AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12885/2019/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PREDNISONĂ-RICHTER 5 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine prednisonă 5 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 106,33 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate neacoperite, rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 7 mm, având gravat pe una din feţe simbolul „ ”. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - - - - - - - - - - - colagenoze: pusee evolutive ale afecţiunilor sistemice - în special lupus eritematos sistemic, vasculite, polimiozite, sarcoidoză viscerală; afecţiuni dermatologice: lupus eritematos, pemfigus şi pemfigoid bulos, forme severe de psoriazis eritrodermic sau pustular, rezistent la alte tratamente, forme severe de urticarie acută; afecţiuni digestive: forme grave de rectocolită hemoragică şi boală Crohn, hepatită cronică activă autoimună, hepatită alcoolică acută severă; afecţiuni endocrine: tiroidită (nesupurativă), cazuri selecţionate de hipercalcemie; afecţiuni hematologice: purpură trombocitopenică autoimună severă, anemie hemolitică autoimună, eritroblastopenie, hemopatii maligne limfoide - leucemie limfocitară acută sau cronică, limfoame Hodgkiniene sau non- Hodgkiniene (în asocieri polichimioterapice); afecţiuni neoplazice: ameliorarea simptomatologiei determinate de neoplazie, a unor reacţii adverse la citostatice (greaţă, vărsături), ameliorarea calităţii vieţii bolnavului şi în cadrul unor asocieri polichimioterapice; afecţiuni renale: sindrom nefrotic cu leziuni glomerulare minime, sindrom nefrotic cu hialinoză segmentară şi focală primitive, nefropatie lupică stadiile III-IV, sarcoidoză granulomatoasă intrarenală, vasculite cu afectare renală, glomerulonefrite extracapilare primitive; afecţiuni neurologice: edem cerebral asociat neoplasmelor cerebrale, poliradiculonevrită cronică idiopatică inflamatorie, spasme infantile (sindrom West), sindrom Lennox-Gastaut, scleroză multiplă în puseu, miastenia gravis, meningită tuberculoasă (asociat chimioterapiei specifice, ca tratament adjuvant); afecţiuni oftalmologice: uveită anterioară şi posterioară severă, exoftalmie edematoasă, nevrită optică confirmată (în continuarea unui glucocorticoid intravenos); afecţiuni ORL: polipi nazali, cazuri selecţionate de otită seroasă şi de sinuzită acută sau cronică, rinite alergice sezoniere (cure scurte), laringită acută severă la copii; afecţiuni respiratorii: astm bronşic corticodependent - forme rezistente la tratamentul uzual, inclusiv la glucocorticoizi inhalatori, crize severe de astm bronşic (cure scurte), stare de rău 1 asmatic (în continuarea unui glucocorticoid intravenos); bronhopneumopatie cronică obstructivă (pentru evaluarea reversibilităţii sindromului obstructiv), sarcoidoză evolutivă, fibroză pulmonară interstiţială difuză; afecţiuni reumatice: forme severe de poliartrită reumatoidă, pusee acute ale artrozei, reumatism poliarticular acut, nevralgie cervico-brahială severă, rebelă la tratamentul uzual; transplant de organe şi măduvă osoasă: profilaxia şi tratamentul rejetului de grefă, profilaxia şi tratamentul reacţiei grefă contra gazdă. - - 4.2 Doze şi mod de administrare La adult, tratamentul acut se începe cu doze mari, 30-80 mg prednison pe zi, respectiv 6-16 comprimate PREDNISONĂ-RICHTER şi 1-3 mg prednisonă/kg şi zi la copii, în administrare orală, fracţionat. Dacă tratamentul durează mai mult de 10 zile, doza se scade, în funcţie de răspunsul terapeutic, până la întreruperea tratamentului. La nevoie, în afecţiunile severe cu evoluţie prelungită, tratamentul se continuă cu doza minimă eficace - doza de întreţinere recomandată este de 10 mg prednison pe zi (5-15 mg), administrate într-o singură priză zilnică, dimineaţa, la trezire, încercând eventual o schemă de tratament alternativ, o dată la două zile. Trecerea de la administrarea zilnică la cea alternativă se face prin creşterea treptată a dozei din prima zi, pe măsura scăderii până la suprimare a dozei din cea de a doua zi. Întreruperea tratamentului se face prin scăderea treptată a dozei – în mod obişnuit, doza zilnică se scade cu un comprimat la intervale de 1-2 săptămâni. În afecţiuni cronice evolutive se începe cu o doză mică: 5-10 mg zilnic la adult, 0,25-0,5 mg/kg şi zi la copii, care se creşte treptat până la obţinerea efectului terapeutic optim. În continuare, doza se scade treptat până la doza minimă eficace. Durata tratamentului depinde de starea clinică a pacientului. Dacă tratamentul trebuie continuat, se va evalua cu grijă raportul risc/beneficiu terapeutic pentru glucocorticoizi, îndeosebi posibilitatea dezvoltării corticodependenţei. 4.3 Contraindicaţii - - - - hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; psihoze severe; infecţii sistemice netratate; cu aproximativ 8 săptămâni înainte şi 2 săptămâni după vaccinările profilactice cu vaccinuri vii atenuate. Nu există contraindicaţii absolute ale glucocorticoizilor, atunci când administrarea acestora este de importanţă vitală. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Glucocorticoizii sunt medicamente foarte eficace, deosebit de utile terapeutic, dar cu risc mare de reacţii adverse, inclusiv corticodependenţă. Se recomandă administrarea sub control medical, evitând tratamentul pe termen lung, cu doze mari. Glucocorticoizii în doze mari şi administrare prelungită, deprimă funcţia corticosuprarenalei, cu fenomene de hipocorticism endogen şi dependenţă de tratamentul hormonal. Întreruperea bruscă a administrării poate să determine agravarea simptomelor afecţiunii tratate şi fenomene de insuficienţă suprarenală (mai ales în situaţii de stres, de exemplu, intervenţii chirurgicale, traumatisme, infecţii, etc.). Pentru profilaxia insuficienţei corticosuprarenale este necesară indicarea cu discernământ a medicaţiei cu glucocorticoizi şi evitarea tratamentului prelungit, cu doze mari. Dacă este necesar tratamentul de întreţinere, prednisonul trebuie administrat o singură dată pe zi, dimineaţa, eventual se încearcă administrarea alternativă, o dată la două zile. Pentru evitarea fenomenelor de sevraj întreruperea tratamentului cortizonic se face prin scăderea treptată a dozelor. Pacienţii cărora li se administrează glucocorticoizi trebuie atenţionaţi asupra 2 necesităţii creşterii dozei zilnice în situaţie de stres, de exemplu, în caz de intervenţii chirurgicale, traumatisme, infecţii, etc. Ulcerul gastroduodenal activ reprezintă o contraindicaţie relativă a corticoterapiei. Când administrarea prednisonului este indispensabilă, se recomandă asocierea cu inhibitori ai secreţiei gastrice acide şi evitarea tratamentului prelungit. Se recomandă precauţie la administrarea glucocorticoizilor şi supraveghere medicală atentă în antecedente de ulcer gastroduodenal. Datorită efectului antiinflamator şi imunodepresiv, glucocorticoizii favorizează dezvoltarea infecţiilor - infecţiile bacteriene localizate se pot generaliza, tuberculoza poate fi reactivată, micozele locale pot deveni sistemice, virozele (îndeosebi herpesul ocular, zona zoster şi varicela) se pot exacerba, unele parazitoze se agravează. Semnele evolutive ale unei infecţii pot fi mascate. În general, corticoterapia este contraindicată în infecţiile care nu pot fi controlate prin tratament specific. Înaintea instituirii tratamentului cu glucocorticoizi, pentru orice indicaţie, trebuie îndepărtată posibilitatea existenţei unor focare de infecţie viscerale. Bolnavii trebuie investigaţi privitor la eventualitatea infecţiei tuberculoase (care impune chimioterapia specifică). Dacă apare o infecţie în timpul tratamentului cortizonic este obligatorie instituirea tratamentului antiinfecţios specific. În cazul varicelei, tratamentul cortizonic prelungit nu trebuie întrerupt, datorită riscului de insuficienţă suprarenală. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie avertizaţi să evite contactul cu persoane bolnave de rujeolă sau varicelă. La contacţi se recomandă administrarea gamaglobulinelor specifice. Glucocorticoizii pot fi indicaţi în cazuri selecţionate de infecţii (menţinerea homeostaziei în condiţii de criză şi/sau prin efectul antiinflamator). Glucocorticoizii pot fi indicaţi în infecţiile grave însoţite de şoc, formele severe de tuberculoză, encefalitele virale acute. Tratamentul cortizonic se efectuează obligatoriu sub protecţie cu antibiotice/chimioterapice specifice (în măsura în care acestea sunt disponibile). Glucocorticoizii favorizează apariţia osteoporozei. La bolnavii cu poliartrită reumatoidă acest efect, alături de favorizarea fenomenelor degenerative articulare, reprezintă dezavantaje care pot depăşi beneficiul terapeutic. Acest lucru este deosebit de important în cazul existenţei unor factori de risc, de exemplu, predispoziţie familială, vârstă înaintată, postmenopauză, aport insuficient de proteine şi calciu, fumat excesiv, consum excesiv de alcool, activitate fizică redusă. Pentru profilaxia osteoporozei cortizonice se recomandă administrarea concomitentă de calciu, vitamina D, respectiv activitate fizică. În cazul unei osteoporoze preexistente este necesară utilizarea concomitentă a unui tratament adecvat. În formele severe de osteoporoză, steroizii se vor utiliza doar în indicaţii vitale, pe termen scurt şi cu doze cât mai mici. La copii, glucocorticoizii inhibă maturarea osoasă şi pot să întârzie creşterea. Acest efect poate fi minimalizat prin evitarea tratamentului îndelungat cu doze mari. Dacă este necesar un tratament de întreţinere, se recomandă, în măsura posibilului, mărirea intervalului între doze (o dată la două zile). Prednisonul, similar celorlalţi glucocorticoizi, poate să determine excitaţie la nivelul sistemului nervos central, chiar fenomene psihotice. Indicarea la bolnavii cu antecedente psihotice este justificată numai în situaţii de excepţie, ţinând seama de posibilitatea decompensării psihice. În timpul tratamentului îndelungat este indicată monitorizarea periodică (inclusiv examinări oftalmologice la intervale de 3 luni). La pacienţii cu glaucom sau cu ulceraţii sau leziuni corneene, prednisonul trebuie administrat doar dacă este absolut necesar şi, în funcţie de necesităţi, trebuie asociat cu tratament corespunzător. Glucocorticoizii au efect hiperglicemiant. Se recomandă precauţie în cazul administrării la pacienţi cu antecedente familiale de diabet zaharat. Diabetul zaharat este o contraindicaţie relativă. Dacă administrarea glucocorticoizilor este indispensabilă, se recomandă reevaluarea tratamentului antidiabetic pentru menţinerea glicemiei sub control. Deşi prednisonul are efect slab de retenţie hidrosalină, trebuie administrat cu precauţie în toate situaţiile în care retenţia hidrosalină poate avea efecte negative- insuficienţă cardiacă, hipertensiune arterială, epilepsie. În timpul tratamentului este necesară verificarea în mod regulat a tensiunii arteriale 3 la pacienţii cu hipertensiune arterială dificil de controlat. În timpul tratamentului se recomandă evitarea consumului excesiv de sare. Dozele mari şi tratamentul îndelungat cu glucocorticoizi pot să determine hipokalemie, de aceea este necesară utilizarea suplimentelor de potasiu şi monitorizarea nivelurilor de potasiu. Administrarea glucocorticoizilor necesită precauţie în cazul pacienţilor vârstnici, al celor cu colită ulceroasă (risc de perforaţie), anastomoze intestinale recente, diverticulită, insuficienţă renală, insuficienţă hepatică, miastenia gravis. În timpul tratamentului cu PREDNISONĂ-RICHTER nu pot fi efectuate vaccinări cu vaccinuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Vaccinările cu vaccinuri inactivate sunt, în general, posibile. Totuşi, trebuie luat în considerare că răspunsul imunitar, şi ca urmare succesul vaccinării, poate fi diminuat de către doze mai mari de glucocorticoizi. La utilizarea unor doze mari de prednisolon pentru o perioadă mai lungă de timp (30 mg/zi pentru cel puţin 4 săptămâni), au fost observate tulburări reversibile de spermatogeneză, care au persistat timp de câteva luni după întreruperea tratamentului. Sportivi Acest medicament conține o substanță activă care poate determina pozitivarea testelor antidoping. Deoarece conţine lactoză monohidrat, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente care pot să determine torsada vârfurilor (astemizol, terfenadină, bepridil, eritromicină intravenos, halofantrină, pentamidină, sparfloxacină, sultopridă, vincamină), inclusiv unele antiaritmice din clasele Ia, III (amiodaronă, bretiliu, disopiramidă, chinidină, sotalol) - risc crescut de aritmii severe, în special la persoanele cu interval QT prelungit şi în condiţii de hipopotasemie. Asocierea este contraindicată, iar în cazul antiaritmicelor cu risc se impune precauţie la administrare; hipopotasemia trebuie corectată. Medicamente hipopotasemiante (diuretice, purgative, amfotericină B i.v.): risc crescut de hipopotasemie. Glicozizii digitalici: hipopotasemia determinată de dozele mari de glucocorticoizi, administrate timp îndelungat, creşte riscul aritmiilor determinate de glicozizii digitalici. Insulină, metformină, sulfamide antidiabetice: micşorarea eficacităţii acestora, datorită favorizării hiperglicemiei de către glucocorticoizi; poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau antidiabetice orale. Anticoagulante: eficacitatea anticoagulantelor poate fi crescută sau scăzută. Antihipertensive: eficacitatea acestora poate fi micşorată datorită favorizării retenţiei hidrosaline de către glucocorticoizi. Contraceptive orale: poate creşte concentraţia glucocorticoizilor. Somatropină: eficacitatea acesteia poate fi diminuată. Acid acetilsalicilic, indometacin şi alte antiinflamatoare nesteroidiene/agenţi antireumatici, salicilaţi: glucocorticoizii pot să scadă salicilemia, prin creşterea eliminării salicilatului; la întreruperea tratamentului cu glucocorticoizi salicilemia poate să crească. Creşte riscul ulceraţiilor şi hemoragiilor gastro-intestinale. 4 Atropină şi alte anticolinergice: creştere adiţională a presiunii intraoculare. Carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, primidonă, rifabutină, rifampicină şi alte medicamente inductoare enzimatice: posibilitatea micşorării concentraţiei plasmatice de glucocorticoizi, cu diminuarea eficacităţii. Izoniazidă: posibilitatea scăderii concentraţiei plasmatice a izoniazidei datorită favorizării metabolizării sale. Antiacide conţinând aluminiu, magneziu şi calciu: este posibilă scăderea absorbţiei intestinale a prednisonului; se recomandă un interval de 2 ore între administrarea acestor medicamente. Interferon alfa: efectul interferonului poate fi scăzut. Vaccinuri vii atenuate: risc de boală generalizată cu posibilitate de evoluţie letală, datorită acţiunii imunodepresive a glucocorticoizilor. Se folosesc numai vaccinuri inactivate. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Glucocorticoizii traversează bariera fetoplacentară. Studiile la animale au evidenţiat că utilizarea în timpul sarcinii a unor doze farmacologice de glucocorticoizi poate mări riscul creşterii intrauterine întârziate, al bolilor cardiovasculare şi metabolice la vârsta adultă şi pot avea efect asupra densităţii receptorilor pentru glucocorticoizi, turnover-ului neurotransmiţătorilor şi asupra dezvoltării neurocomportamentale. În studiile la animale prednisonul a determinat fisură palatină (vezi pct. 5.3). Există discuţii asupra faptului că glucocorticoizii, administraţi în timpul primului trimestru de sarcină, ar putea creşte riscul apariţiei fisurii palatine şi la fătul uman. Dozele mari administrate la gravide pot să determine, excepţional, insuficienţă corticosuprarenală la nou-născut. În general, glucocorticoizii trebuie administraţi în timpul sarcinii numai la indicaţia şi sub supravegherea medicului. Alăptarea Glucocorticoizii trec în laptele matern în cantităţi mici (până la 0,23% din doza individuală). La dozele de până la 10 mg/zi, cantitatea ajunsă în laptele matern rămâne sub limita detectabilităţii. Până în prezent nu au fost raportate efecte negative asupra sugarului. Totuşi, glucocorticoizii trebuie utilizaţi doar în cazurile în care beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile. La doze de peste 10 mg/zi creşte raportul dintre concentraţia în lapte şi cea în plasmă (de exemplu, la o doză zilnică de 80 mg prednison 25% din concentraţia plasmatică se regăseşte în lapte), de aceea în aceste situaţii se recomandă întreruperea alăptării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, tulburările de vedere apărute la unii pacienţi pot afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Apar în general în cazul tratamentului prelungit sau când se administrează doze mari. Estimarea frecvenţei: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: 5 - leucocitoză moderată, limfopenie, eozinopenie, policitemie. Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente: - Rare: - reacţii de hipersensibilitate, incluzând anafilaxia. afectarea proceselor imune (favorizarea infecţiilor, mascarea infecţiilor). Tulburări endocrine Frecvente: - - sindrom Cushing iatrogen; fenomene de hipocorticism endogen (prin inhibarea axului hipotalamo-hipofizo- corticosuprarenalian); în cazul tratamentului prelungit cu doze mari se poate produce atrofia corticosuprarenalei cu corticodependenţă definitivă; hirsutism; scăderea toleranţei la glucoză, activarea diabetului latent sau agravarea diabetului manifest; întârzierea creşterii la copii; ciclu menstrual neregulat şi amenoree. - - - - Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: - - - - - - - - creşterea apetitului alimentar; creşterea în greutate; hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie; alcaloză metabolică, în cazul tratamentului prelungit cu doze mari; creşterea excreţiei de potasiu (risc de apariţie a aritmiilor); alcaloză hipopotasemică; retenţie de sodiu; edeme (retenţie de apă). Tulburări psihice Frecvente: - Rare: - insomnie. euforie, stare de excitaţie, tulburări psihotice de tip maniacal, stări confuzionale, stare depresivă. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: - Rare: - cefalee. manifestarea unei epilepsii latente şi o predispoziţie crescută de apariţie de convulsii în cazul epilepsiei manifeste. Tulburări oculare Frecvente: - Rare: - glaucom, cataractă subcapsulară posterioară. agravarea simptomelor ulcerului cornean, favorizarea infecţiilor virale, fungice şi bacteriene. Tulburări cardiace Frecvente: - tendinţă de retenţie hidrosalină, cu posibilitatea unor consecinţe nedorite în caz de insuficienţă cardiacă sau hipertensiune arterială. Tulburări vasculare Mai puţin frecvente: - risc crescut de tromboză şi arterioscleroză, vasculită. 6 Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente: - Rare: - pancreatită acută (semnalată în special la copii). ulcer gastroduodenal, ulceraţii ale intestinului subţire, perforaţii şi hemoragii digestive. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: - purpură, echimoze, vergeturi (striae rubrae), teleangiectazii, atrofia pielii, fragilitate capilară crescută. Mai puţin frecvente: - hipertricoză, acnee, întârzierea cicatrizării, modificări ale pigmentaţiei pielii. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: - - - Rare: - osteonecroză aseptică a capului femural. atrofie musculară precedată de astenie; ruptură de tendon; osteoporoză, fracturi pe os patologic, în special tasări ale corpilor vertebrali. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România: Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj. La un eventual supradozaj poate fi aşteptată o intensificare a reacţiilor adverse, mai ales a celor endocrine, metabolice şi electrolitice (vezi pct. 4.8). Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu prednison. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: corticosteroizi de uz sistemic, glucocorticoizi, codul ATC: H02AB07. Prednisona este un glucocorticoid de semisinteză. Are proprietăţi antiinflamatoare şi imunodepresive. Inhibă chemotaxa, activitatea celulelor imunitare, eliberarea şi efectul mediatoarelor reacţiilor inflamatorii şi imunitare, de exemplu: enzime lizosomale, prostaglandine şi leucotriene. Tratamentul îndelungat cu doze mari determină alterarea răspunsului imunitar şi a funcţiei cortexului suprarenal. Creşte glicemia şi măreşte catabolismul proteic. Are un efect mai puternic decât cortizonul şi hidrocortizonul; doza de 5 mg prednison este echiactivă (ca antiinflamator şi glucoreglator) cu 20 mg hidrocortizon şi 25 mg cortizon (administrate oral). Efectul de retenţie hidrosalină, de tip mineralocorticoid, este slab. Durata de acţiune este ceva mai lungă decât cea a glucocorticoizilor naturali. 7 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Prednisona se absoarbe bine din intestin şi realizează concentraţia plasmatică maximă la 1-3 ore după administrare orală. Alimentaţia favorizează absorbţia, dar nu şi biodisponibilitatea. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 3 ore la adult şi mai mic la copii, iar durata efectului este de 12-16 ore. Se metabolizează în ficat, rezultând forma activă, prednisolonul. Afecţiunile hepatice determină prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică şi pe fondul hipoalbuminemiei creşte proporţia de substanţă nelegată de proteinele plasmatice şi ca urmare, creşte frecvenţa reacţiilor adverse. Este excretat urinar, 20% sub formă de prednisolon, 80% ca metaboliţi conjugaţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitatea subacută şi cronică La şobolani, după administrarea intraperitoneală timp de 7-14 zile a 33 mg prednison/kg şi zi, s-au observat modificări microscopice ale celulelor Langerhans. La iepuri, administrarea a 2-3 mg prednison/kg şi zi, timp de 2-4 săptămâni a determinat leziuni hepatice. La porci de guinea şi câini, după câteva săptămâni de administrare a 0,5-5 respectiv 4 mg prednison/kg şi zi, au fost raportate efecte histotoxice (mionecroze). Genotoxicitatea Nu au fost observate efecte genotoxice în studiile convenţionale de genotoxicitate. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere În studiile de reproducere efectuate la animale, glucocorticoizii, cum este prednisonul, au determinat malformaţii (fisură palatină, malformaţii scheletale). La şobolani, în cazul administrării parenterale, au fost observate anomalii minore ale craniului, mandibulei şi limbii. De asemenea, a fost observată retardarea creşterii intrauterine (vezi şi pct. 4.6). La pacienţii umani trataţi cu doze terapeutice este puţin probabilă apariţia unor efecte similare. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Amidon de porumb Crospovidonă Talc Stearat de magneziu. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 °C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. 8 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter România S.A. Str. Cuza Vodă Nr. 99-105, 540306 Târgu-Mureş, România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12885/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 9