AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4560/2012/01-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rocuronium Kabi 10 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine bromură de rocuroniu 10 mg. Fiecare flacon a 5 ml conţine bromură de rocuroniu 50 mg. Fiecare flacon a 10 ml conţine bromură de rocuroniu 100 mg. Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare flacon a 5 ml conține sodiu 0,72 mmol (sau 16,7 mg). Fiecare flacon a 10 ml conține sodiu 1,44 mmol (sau 33,4 mg). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă/perfuzabilă Soluţie limpede, incoloră până la galben-maroniu pal pH-ul soluţiei: 2,8 până la 3,2 Osmolalitate: 270-330 mOsmol/kg 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Rocuronium Kabi este indicat la adulţi şi la copii şi adolescenţi (de la nou-născuţi la termen până la adolescenţi (de la 0 la < 18 ani)) ca adjuvant în anestezia generală, pentru a facilita intubaţia traheală în timpul secvenţei de inducţie a anesteziei de rutină şi pentru a asigura relaxarea musculaturii scheletice, în timpul intervenţiei chirurgicale. La adulţi, Rocuronium Kabi este indicat, de asemenea, pentru a facilita intubaţia traheală în timpul inducţiei cu secvenţă rapidă şi ca adjuvant în terapia intensivă (ATI) (de exemplu, pentru a facilita intubaţia traheală), în tratament de scurtă durată. 4.2 Doze şi mod de administrare Bromura de rocuroniu trebuie administrată doar de către personal medical cu experiență, familiarizat cu utilizarea medicamentelor blocante neuromusculare. Trebuie să fie disponibile, pentru utilizare imediată, aparatură și personal medical adecvate pentru intubația endotraheală și ventilația artificială. Similar altor medicamente blocante neuromusculare, doza de bromură de rocuroniu trebuie individualizată pentru fiecare pacient. Pentru stabilirea dozei, trebuie să se ţină cont de metoda de anestezie şi durata prevăzută pentru intervenţia chirurgicală, metoda de sedare şi durata prevăzută pentru 1 ventilaţia mecanică, posibila interacţiune cu alte medicamente administrate concomitent, precum şi starea pacientului. Este recomandată utilizarea unei tehnici de monitorizare neuromusculară adecvate, pentru evaluarea blocului neuromuscular şi a trezirii din anestezie. Anestezicele inhalatorii potenţează efectele blocante neuromusculare ale bromurii de rocuroniu. Această potenţare devine relevantă clinic în timpul anesteziei, atunci când anestezicele volatile ating o anumită concentraţie tisulară. Consecutiv, este necesară ajustarea dozelor prin administrarea unor doze de întreţinere mai mici, la intervale de timp mai mari sau utilizând viteze de perfuzare mai mici pentru bromura de rocuroniu, în timpul procedurilor de lungă durată (peste o oră), efectuate sub anestezie inhalatorie (vezi pct. 4.5). La pacienţii adulţi, următoarele recomandări pentru dozare pot servi ca şi ghid general pentru intubaţia traheală şi relaxarea musculară în intervenţii chirurgicale de scurtă şi lungă durată, precum şi pentru utilizarea în terapia intensivă. Intervenţii chirurgicale Intubaţie traheală: Doza standard pentru intubaţie traheală în timpul unei anestezii de rutină este de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg corp, aceasta asigurând condiţii corespunzătoare de intubaţie în aproximativ 60 de secunde, la majoritatea pacienţilor. Pentru a facilita condiţiile de intubaţie traheală în timpul inducerii anesteziei în secvenţă rapidă, se recomandă o doză de 1,0 mg bromură de rocuroniu/kg corp, care asigură, de asemenea, condiţii corespunzătoare de intubaţie în aproximativ 60 de secunde, la majoritatea pacienţilor. Dacă se utilizează o doză de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg corp pentru inducerea anesteziei în secvenţă rapidă, se recomandă intubarea pacientului după 90 de secunde de la administrarea bromurii de rocuroniu. Doze mari În cazul în care există motive pentru alegerea unor doze mai mari la anumiți pacienți individuali, nu există nicio indicație provenită din studiile clinice care să arate că utilizarea unor doze inițiale de până la 2 mg bromură de rocuroniu/kg este asociată cu creșterea frecvenței sau a severității efectelor cardiovasculare. Utilizarea acestor doze mărite de bromură de rocuroniu duce la scăderea timpului de instalare și la creșterea duratei de acțiune (vezi pct. 5.1). Doză de întreţinere: Doza de întreţinere recomandată este de 0,15 mg bromură de rocuroniu/kg corp. În cazul anesteziei inhalatorii de lungă durată, doza trebuie redusă la 0,075-0,1 mg bromură de rocuroniu/kg corp. Este preferabil ca dozele de întreţinere să se administreze atunci când amplitudinea răspunsului muscular la stimularea unică a revenit la 25% din amplitudinea răspunsului la stimularea unică de control sau când sunt prezente 2-3 răspunsuri pentru o serie de patru stimulări (SPS). Perfuzie continuă: Dacă bromura de rocuroniu este administrată în perfuzie continuă, se recomandă administrarea unei doze de încărcare de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg corp şi, când blocul neuromuscular începe să se reducă, să se înceapă administrarea în perfuzie. Viteza de perfuzare trebuie ajustată astfel încât să se menţină o amplitudine a răspunsului muscular la stimularea unică de 10% din răspunsul la stimularea unică de control sau să se menţină 1-2 răspunsuri pentru o serie de patru stimulări. La pacienţii adulţi aflaţi sub anestezie intravenoasă, viteza de perfuzare necesară pentru menţinerea blocului neuromuscular la acest nivel variază între 0,3-0,6 mg/kg şi oră. Sub anestezie inhalatorie, viteza de perfuzare variază între 0,3-0,4 mg/kg şi oră. Deoarece viteza de perfuzare variază în funcţie de pacient şi de metoda de anestezie utilizată, este necesară monitorizarea continuă a blocului neuromuscular. Doze utilizate la femei gravide: La paciente supuse intervenţiei prin cezariană, se recomandă utilizarea doar a dozei de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg corp, deoarece doza de 1,0 mg/kg nu a fost investigată la acest grup de paciente. 2 Reversia blocului neuromuscular indus de medicamente blocante neuromusculare poate fi inhibată sau nesatisfăcătoare la paciente care au primit săruri de magneziu pentru toxemia gravidică, deoarece sărurile de magneziu potenţează blocul neuromuscular. Prin urmare, la aceste paciente, doza de rocuroniu trebuie redusă şi ajustată în funcţie de răspunsul muscular la stimularea unică. Pentru informații suplimentare, vezi, de asemenea, pct 4.6. Copii şi adolescenţi: La nou-născuţi (0-27 zile), sugari (28 zile până la 2 luni), copii mici (3 luni până la 23 luni), copii (2- 11 ani) şi adolescenţi (12 până la 17 ani), doza recomandată pentru intubaţie în timpul anesteziei de rutină şi doza de întreţinere sunt similare cu cele recomandate la adulţi. Totuşi, durata de acţiune a unei doze unice pentru intubare va fi mai lungă la nou-născuţi şi sugari decât la copii (vezi pct. 5.1). În pediatrie, vitezele de perfuzare pentru perfuzia continuă sunt aceleaşi ca la adulţi, cu excepţia copiilor (2-11 ani). Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 11 ani, pot fi necesare viteze de perfuzare mai mari. Prin urmare, la copii (2-11 ani) se recomandă aceleaşi viteze de perfuzare iniţiale ca pentru adulţi şi acestea trebuie ajustate astfel încât, în timpul procedurii, să se menţină amplitudinea răspunsului muscular la stimulare unică la 10% din cea a stimulării unice de control sau să se menţină 1-2 răspunsuri la o serie de patru stimulări. Experienţa cu bromură de rocuroniu în inducţia cu secvenţă rapidă la copii şi adolescenţi este limitată. Prin urmare, bromura de rocuroniu nu este recomandată pentru a facilita condiţiile de intubaţie traheală în timpul inducerii anesteziei în secvenţă rapidă, la copii şi adolescenţi. Doze utilizate la vârstnici şi la pacienţi cu afecţiuni hepatice şi/sau ale căilor biliare şi/sau cu insuficienţă renală: Doza standard pentru intubaţie la vârstnici şi la pacienţi cu afecţiuni hepatice şi/sau ale căilor biliare şi/sau cu insuficienţă renală în timpul anesteziei de rutină este de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg corp. Pentru inducerea anesteziei în secvenţă rapidă la pacienţi la care se aşteaptă o acţiune prelungită, trebuie avută în vedere o doză de 0,6 mg/kg corp, deşi condiţiile corespunzătoare pentru intubaţia traheală nu pot fi obţinute la 90 de secunde după administrarea bromurii de rocuroniu. Independent de tehnica de anestezie utilizată, doza de întreţinere recomandată pentru aceşti pacienţi este de 0,075-0,1 mg bromură de rocuroniu/kg corp şi viteza de perfuzare este de 0,3-0,4 mg/kg şi oră (vezi Perfuzie continuă) (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Doze utilizate la pacienţi supraponderali şi obezi: În cazul utilizării la pacienţi supraponderali sau obezi (definiţi ca pacienţi cu o greutate corporală cu 30% sau mai mult peste greutatea ideală), dozele trebuie reduse având în vedere greutatea corporală ideală. Proceduri de terapie intensivă Intubaţie traheală Pentru intubaţie traheală, se utilizează dozele descrise anterior pentru intervenţiile chirurgicale. Mod de administrare Bromura de rocuroniu se administrează intravenos (i.v.), fie injectată în bolus, fie în perfuzie continuă (pentru informaţii suplimentare, vezi, de asemenea, pct. 6.6). Acest medicament este pentru o singură administrare. 4.3 Contraindicaţii Bromura de rocuroniu este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la bromura de rocuroniu sau la ionul bromură sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Întrucât bromura de rocuroniu determină paralizia musculaturii respiratorii, se va asigura ventilaţia asistată la pacienţii trataţi cu acest medicament, până la restabilirea respiraţiei spontane eficiente. 3 Similar tuturor medicamentelor blocante neuromusculare, este importantă anticiparea dificultăţilor de intubaţie, mai ales când aceste medicamente sunt utilizate în cadrul unei tehnici de inducere a anesteziei cu secvenţă rapidă. În cazul dificultăţilor apărute la intubare, care determină o necesitate clinică de reversie imediată a blocajului neuromuscular indus de rocuroniu, trebuie luată în considerare utilizarea sugammadex. Similar altor medicamente blocante neuromusculare, s-a raportat fenomenul de bloc neuromuscular rezidual pentru rocuroniu. Pentru a preveni complicaţiile determinate de blocul neuromuscular rezidual, se recomandă extubarea pacientului numai după o suficientă remitere a blocului neuromuscular. Pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani sau peste) pot prezenta un risc crescut de bloc neuromuscular rezidual. Trebuie luaţi în considerare şi alţi factori care pot determina curarizare reziduală după extubaţie, în faza post-operatorie (cum sunt, interacţiunile medicamentoase sau starea pacientului). Dacă nu este utilizat ca o componentă a practicii clinice standardizate, trebuie avută în vedere utilizarea unui medicament pentru trezire (cum ar fi sugammadex sau inhibitori ai acetilcolinesterazei), în special în cazurile în care probabilitatea de apariţie a fenomenului de curarizare reziduală este mai mare. Înainte de a părăsi sala de operaţie după anestezie, medicul trebuie să se asigure că pacientul respiră spontan, profund şi regulat. Au fost raportate rate crescute de sensibilitate încrucișată între medicamentele blocante neuromusculare. De aceea, atunci când este posibil, înaintea administrării Rocuronium Kabi trebuie exclusă hipersensibilitatea la alte medicamente blocante neuromusculare. La pacienții sensibili, Rocuronium Kabi trebuie utilizat doar atunci când este absolut necesar. Pacienții care au suferit o reacție de hipersensibilitate în timpul anesteziei generale, trebuie testați ulterior pentru hipersensibilitate la alte blocante neuromusculare. Doze mai mari de 0,9 mg bromură de rocuroniu/kg corp pot determina creşterea frecvenţei cardiace; acest efect poate contracara bradicardia determinată de alte medicamente anestezice sau prin stimulare vagală. În general, s-a observat paralizie şi/sau slăbiciune musculară prelungită, după utilizarea de lungă durată a medicamentelor blocante neuromusculare în unităţile de terapie intensivă. Pentru a preveni o posibilă prelungire a blocului neuromuscular şi/sau supradozajul, se recomandă cu insistenţă monitorizarea transmisiei neuromusculare pe întreaga perioadă de utilizare a medicamentelor blocante neuromusculare. În plus, pacientului trebuie să i se administreze medicamente analgezice şi sedative adecvate. Mai mult, medicamentele blocante neuromusculare trebuie dozate în funcţie de efectul individual al pacientului. Administrarea trebuie efectuată de medici cu experienţă, familiarizaţi cu efectele acestor medicamente şi cu tehnicile corespunzătoare de monitorizare neuromusculară sau sub îndrumarea unor astfel de medici. Deoarece bromura de rocuroniu este întotdeauna utilizată împreună cu alte medicamente şi ţinând cont de riscul de hipertermie malignă din timpul anesteziei, chiar în absenţa unor factori declanşatori cunoscuţi, medicii trebuie să fie conștienți de simptomele precoce, diagnosticul de confirmare şi tratamentul hipertermiei maligne, înainte de începerea anesteziei. Studiile la animale au arătat că bromura de rocuroniu nu este un factor declanşator al hipertermiei maligne. Au fost observate cazuri rare de hipertermie malignă asociată utilizării de bromură de rocuroniu în timpul monitorizării de după punerea pe piață; cu toate acestea, asocierea cauzală nu a fost demonstrată. S-a raportat în mod regulat miopatie după administrarea pe termen lung în terapia intensivă a altor blocante neuromusculare antidepolarizante, în asociere cu tratamentul cu corticosteroizi. Prin urmare, în cazul pacienţilor cărora li se administrează atât medicamente blocante neuromusculare, cât şi corticosteroizi, perioada de administrare a medicamentului blocant neuromuscular trebuie redusă cât se poate de mult. Rocuroniu trebuie administrat numai după revenirea completă din blocul neuromuscular determinat de suxametoniu. 4 Următoarele afecţiuni pot influenţa farmacocinetica şi/sau farmacodinamia bromurii de rocuroniu: Afecţiuni hepatice şi/sau ale căilor biliare şi insuficienţă renală Bromura de rocuroniu se excretă în urină şi bilă. De aceea, trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice şi/sau biliare semnificative clinic şi/sau insuficienţă renală. La aceste grupe de pacienţi, s-a observat prelungirea efectului la doze de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg corp. Timp de persistenţă în circulaţie prelungit Afecţiunile asociate cu un timp de persistenţă în circulaţie prelungit, cum sunt afecţiunile cardiovasculare, vârsta înaintată şi stările edematoase, care determină un volum de distribuţie crescut, pot contribui la întârzierea instalării acţiunii medicamentului. Durata de acţiune poate fi, de asemenea, prelungită, ca urmare a reducerii clearance-ului plasmatic. Afecţiuni neuromusculare Similar altor medicamente blocante neuromusculare, bromura de rocuroniu trebuie utilizată cu precauţie deosebită la pacienţii care au boală neuromusculară sau după poliomielită, deoarece răspunsul la medicamentele blocante neuromusculare poate fi considerabil alterat în aceste cazuri. Mărimea şi tipul acestei alterări poate varia foarte mult. La pacienţii cu miastenia gravis sau cu sindrom miastenic (Eaton-Lambert), doze mici de bromură de rocuroniu pot avea efecte marcate şi doza de bromură de rocuroniu trebuie ajustată în funcţie de răspuns. Hipotermie În cursul intervenţiilor chirurgicale efectuate în condiţii de hipotermie, efectul blocant neuromuscular al bromurii de rocuroniu este crescut şi acţiunea este prelungită. Obezitate Similar altor medicamente blocante neuromusculare, administrarea bromurii de rocuroniu la pacienţi obezi poate determina o acţiune prelungită şi o întârziere a trezirii spontane din anestezie, dacă dozele administrate sunt calculate în funcţie de greutatea corporală reală. Arsuri Este cunoscut faptul că pacienţii cu arsuri dezvoltă rezistenţă la medicamentele blocante neuromusculare antidepolarizante. Se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de răspuns. Afecţiuni care pot potenţa efectele bromurii de rocuroniu Hipokaliemie (de exemplu, după vărsături severe, diaree sau tratament cu diuretice), hipermagneziemie, hipocalcemie (după transfuzii masive), hipoproteinemie, deshidratare, acidoză, hipercapnie şi caşexie. Prin urmare, dezechilibrele electrolitice severe, modificarea pH-ului sanguin sau deshidratarea trebuie corectate, când este posibil. Excipienți cu acțiune/efect cunoscut: Acest medicament conține 3,3 mg sodiu pe ml, echivalent cu 0,17% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune S-a observat că următoarele medicamente influenţează mărimea şi/sau durata efectului medicamentelor blocante neuromusculare antidepolarizante: Efectele altor medicamente asupra bromurii de rocuroniu Efect crescut: 5 - - ▪ ▪ Efect redus: ▪ ▪ ▪ Efect variabil: ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ Anestezicele halogenate volatile potenţează blocul neuromuscular indus de bromura de rocuroniu. Efectul devine vizibil numai la dozele de întreţinere (vezi pct. 4.2). Reversia blocului neuromuscular cu inhibitori ai acetilcolinesterazei poate fi, de asemenea, inhibată. După intubarea cu suxametoniu (vezi pct. 4.4). Doze mari de: tiopental, metohexital, ketamină, fentanil, gama-hidroxibutirat, etomidat şi propofol. Alte medicamente blocante neuromusculare antidepolarizante. Administrarea anterioară a suxametoniului (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă, de lungă durată, a corticosteroizilor şi a bromurii de rocuroniu în unităţile de terapie intensivă poate determina o prelungire a blocului neuromuscular sau miopatie (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Alte medicamente: - antibiotice: aminoglicozide, lincosamide (de exemplu, lincomicină şi clindamicină), antibiotice polipeptidice, antibiotice acilaminopeniciline, tetracicline, doze mari de metronidazol. diuretice, tiamină, medicamente inhibitoare ale MAO, chinidină şi izomerul său - chinină, protamină, blocante adrenergice. săruri de magneziu, medicamente blocante ale canalelor de calciu, săruri de litiu, anestezice locale (lidocaină administrată intravenos, bupivacaină administrată epidural) şi administrarea acută a fenitoinei sau a medicamentelor β-blocante. S-a raportat recurarizare după administrarea post-operatorie a: antibioticelor aminoglicozidice, lincosamidice, polipeptidice şi a acilaminopenicilinelor, chinidinei, chininei şi sărurilor de magneziu (vezi pct. 4.4). Neostigmină, edrofoniu, piridostigmină, derivaţi ai aminopiridinei. Administrare anterioară cronică de corticosteroizi, fenitoină sau carbamazepină. Noradrenalină, azatioprină (numai efect tranzitoriu şi limitat), teofilină, clorură de calciu, clorură de potasiu. Inhibitori ai proteazei (gabexate, ulinastatin). Administrarea altor medicamente blocante neuromusculare antidepolarizante în asociere cu bromura de rocuroniu poate determina atenuarea sau potenţarea blocului neuromuscular, în funcţie de ordinea administrării acestora şi de medicamentul blocant neuromuscular utilizat. Administrarea suxametoniului după administrarea bromurii de rocuroniu poate potenţa sau diminua efectul blocant neuromuscular al bromurii de rocuroniu. Efectul determinat de bromura de rocuroniu asupra altor medicamente Asocierea bromurii de rocuroniu cu lidocaina poate determina o instalare mai rapidă a efectului lidocainei. Copii şi adolescenţi Nu au fost efectuate studii, oficiale, de interacţiune. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările şi precauţiile speciale pentru utilizare valabile în cazul acestora (vezi pct. 4.4) trebuie luate în considerare şi la copii şi adolescenţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date clinice cu privire la expunerea la bromură de rocuroniu în timpul sarcinii. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Sunt necesare măsuri de precauţie atunci când se prescrie bromura de rocuroniu la femeile gravide. Operaţia cezariană 6 În cazul pacientelor supuse operaţiei prin cezariană, bromura de rocuroniu poate fi utilizată ca şi componentă a unei tehnici de inducţie cu secvenţă rapidă, atât timp cât nu se anticipează dificultăţi privind intubarea şi se administrează o doză suficientă de anestezic sau urmează intubării facilitate de suxametoniu. S-a dovedit faptul că administrarea unor doze de bromură de rocuroniu de 0,6 mg/kg în cazul pacientelor supuse operaţiei prin cezariană este sigură. Bromura de rocuroniu nu influenţează scorul Apgar, tonusul muscular fetal sau adaptarea cardiorespiratorie. Probele de sânge recoltate din cordonul ombilical au arătat că traversarea barierei feto-placentare de către bromura de rocuroniu este limitată, iar aceasta nu conduce la apariţia unor efecte adverse evidente clinic la nou-născut. Nota 1: doze de 1,0 mg/kg au fost investigate în timpul inducţiei anesteziei în secvenţă rapidă, dar nu la paciente supuse operaţiei prin cezariană. Prin urmare, la această grupă de pacienţi se recomandă numai doza de 0,6 mg/kg. Nota 2: reversia blocului neuromuscular indus de medicamente blocante neuromusculare poate fi inhibată sau nesatisfăcătoare la pacientele care au primit săruri de magneziu pentru toxemia gravidică, deoarece sărurile de magneziu potenţează blocul neuromuscular. Prin urmare, la aceste paciente, doza de rocuroniu trebuie redusă şi ajustată în funcţie de răspunsul muscular la stimularea unică. Alăptarea Nu se ştie dacă bromura de rocuroniu este excretată în laptele matern uman. Studiile la animale au evidenţiat cantităţi nesemnificative de bromură de rocuroniu în laptele matern. Bromura de rocuroniu trebuie administrată femeilor care alăptează numai atunci când medicul specialist apreciază că beneficiile terapeutice depăşesc riscurile. După administrarea unei doze unice, se recomandă întreruperea alăptării pentru un interval de timp egal cu de cinci ori timpul de înjumătățire plasmatică a rocuroniului, adică pentru aproximativ 6 ore. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Întrucât bromura de rocuroniu este utilizată ca adjuvant în anestezia generală, trebuie luate măsurile de precauţie obişnuite după o anestezie generală, pentru pacienţii din ambulator. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse care apar cel mai frecvent includ durere/reacţie la locul de injectare, modificări ale semnelor vitale şi prelungirea blocului neuromuscular. Reacţiile adverse grave raportate cel mai frecvent în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă sunt “reacţii anafilactice şi anafilactoide” şi simptomele asociate. A se vedea, de asemenea, explicaţiile din tabelul de mai jos. Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente/rare2 (<1/100 şi >1/10 000) Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Termenul preferat1 Foarte rare (<1/10 000) Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate Reacţie anafilactică Reacţie anafilactoidă Şoc anafilactic Şoc anafilactoid Paralizie flască Midriază3 Pupile fixe3 Sindrom Kounis Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tahicardie Hipotensiune arterială Colaps circulator şi şoc Hiperemie facială 7 Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Mai puţin frecvente/rare2 (<1/100 şi >1/10 000) Termenul preferat1 Foarte rare (<1/10 000) Cu frecvenţă necunoscută Apnee Insuficienţă respiratorie Bronhospasm Angioedem Urticarie Erupţie cutanată tranzitorie Erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă Prurit Exantem Hipotonie musculară4 Miopatie steroidă4 Edem facial Complicaţii la nivelul căilor respiratorii provocate de anestezie Lipsa eficacităţii medicamentului Scăderea eficacităţii medicamentului/ răspunsului terapeutic Creşterea eficacităţii medicamentului/ răspunsului terapeutic Durere la locul de injectare Reacţie la locul de injectare Bloc neuromuscular prelungit Revenire întârziată din anestezie 1 Frecvenţele sunt estimări provenite din rapoartele de supraveghere după punerea pe piaţă şi din datele din literatura generală. 2 Datele provenite din supravegherea după punerea pe piaţă nu pot furniza cifre exacte privind incidenţa. Din acest motiv, frecvenţele de raportare au fost împărţite în două categorii şi nu în cinci. 3 În contextul unei posibile creșteri a permeabilității sau compromitere a integrității barierei hematoencefalice (BHE). 4 După utilizarea pe termen lung în unităţile de terapie intensivă. Reacţie anafilactică Deşi foarte rare, au fost raportate reacţii anafilactice severe la medicamentele blocante neuromusculare, inclusiv bromura de rocuroniu. Reacţiile anafilactice/anafilactoide sunt: bronhospasm, modificări cardiovasculare (de exemplu, hipotensiune arterială, tahicardie, colaps circulator - şoc) şi modificări cutanate (de exemplu, angioedem, urticarie). În unele cazuri, aceste reacţii adverse au fost letale. Ţinând cont de posibila severitate a acestor reacţii, trebuie avut întotdeauna în vedere că ele pot să apară şi trebuie luate măsurile de precauţie necesare. Reacţii la locul de injectare În timpul inducerii anesteziei în secvenţă rapidă, s-a raportat durere la nivelul locului de injectare, mai ales când pacientul nu şi-a pierdut complet conştienţa şi, în special, când s-a folosit propofol pentru inducerea anesteziei. În studii clinice, durerea la nivelul locului de injectare a fost observată la 16% 8 din pacienţii supuşi anesteziei cu inducţie în secvenţă rapidă cu propofol şi la mai puţin de 0,5% din pacienţii supuşi anesteziei cu inducţie în secvenţă rapidă cu fentanil sau tiopental. Concentraţii plasmatice crescute ale histaminei Întrucât se cunoaşte că medicamentele blocante neuromusculare pot induce eliberarea histaminei atât la nivel local, la locul de injectare, cât şi sistemic, posibila apariţie a pruritului şi a reacţiilor eritematoase la locul de injectare şi/sau a reacţiilor histaminice generalizate (anafilactoide) (vezi, de asemenea, informaţiile privind reacţiile anafilactice) trebuie avută întotdeauna în vedere când se administrează aceste medicamente. În studii clinice, s-a observat numai o creştere uşoară a concentraţiilor plasmatice ale histaminei, după administrarea rapidă, în bolus, a 0,3-0,9 mg bromură de rocuroniu/kg corp. Bloc neuromuscular prelungit Cea mai frecventă reacţie adversă întâlnită la grupa medicamentelor blocante neuromusculare antidepolarizante constă într-o prelungire a acţiunii farmacologice a medicamentului, dincolo de intervalul de timp necesar. Aceasta poate varia de la hipotonia musculaturii osoase până la paralizia profundă şi prelungită a musculaturii osoase, care determină insuficienţă respiratorie sau apnee. Miopatie Miopatia a fost raportată după utilizarea în unităţile de terapie intensivă a mai multor medicamente blocante neuromusculare în asociere cu corticosteroizi (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi O meta-analiză a 11 studii clinice efectuate la copii şi adolescenţi (n=704) cu bromură de rocuroniu (pâna la 1 mg/kg) a demonstrat faptul că tahicardia a fost identificată ca reacţie adversă la medicament, cu o frecvenţă de 1,4 %. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj şi bloc neuromuscular prelungit, se continuă ventilarea mecanică şi sedarea pacientului. Există două opţiuni pentru reversia blocului neuromuscular: (1) La adulţi, se poate utiliza sugammadex pentru reversia blocului intens şi profund. Doza de sugammadex care trebuie administrată depinde de gradul blocului neuromuscular. (2) Odată ce începe trezirea spontană din anestezie, trebuie administrat un inhibitor de acetilcolinesterază (de exemplu, neostigmină, edrofoniu, piridostigmină) sau sugammadex în doze adecvate. Atunci când nu se reuşeşte îndepărtarea efectelor neuromusculare ale bromurii de rocuroniu prin administrarea unui inhibitor de acetilcolinesterază, trebuie continuată ventilaţia până la reluarea respiraţiei spontane. Administrarea inhibitorilor de acetilcolinesterază în doze repetate poate fi periculoasă. În studii la animale, administrarea a până la o doză cumulativă de 750 x DE90 (135 mg/kg corp) nu a determinat deprimare severă a funcţiei cardiovasculare, susceptibilă să conducă, în final, la colaps cardiac. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 9 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: miorelaxante, miorelaxante periferice, alţi derivaţi cuaternari de amoniu, codul ATC: M03AC09 Mecanism de acțiune Bromura de rocuroniu este un medicament blocant neuromuscular antidepolarizant al cărui efect se instalează rapid şi are o durată de acţiune medie, posedând toate acţiunile farmacologice caracteristice acestei clase terapeutice (curarizante). Aceasta acţionează prin competiţie la nivelul receptorilor colinergici nicotinici din placa motorie. Această acţiune este antagonizată de inhibitori ai acetilcolinesterazei, cum sunt neostigmina, edrofoniu şi piridostigmina. Efecte farmacodinamice DE90 (doza necesară pentru a produce o deprimare cu 90% a răspunsului măsurat prin contracţia policelui, ca urmare a stimulării nervului ulnar) în timpul unei anestezii echilibrate este de aproximativ 0,3 mg/kg corp. La sugari, DE95 este mai mică decât la adulți și copii (0,25, 0,35 și, respectiv, 0,40 mg/kg). Practica curentă La aproape toţi pacienţii, se obţin condiţiile adecvate pentru intubaţie traheală într-un interval de 60 de secunde de la administrarea intravenoasă a unei doze de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg corp (2 x DE90 sub anestezie echilibrată). La 80% din aceşti pacienţi, condiţiile de intubaţie sunt considerate excelente. Într-un interval de 2 minute, se obţine o paralizie musculară generalizată, care este adecvată oricărui tip de intervenţie chirurgicală. Durata acţiunii clinice (timpul necesar pentru revenirea spontană la 25% din amplitudinea răspunsului muscular la stimularea unică de control) la această doză este de 30-40 minute. Durata totală de acţiune (timpul necesar pentru revenirea spontană la 90% din amplitudinea răspunsului muscular la stimularea unică de control) este de 50 de minute. Timpul mediu necesar pentru revenirea spontană a răspunsului muscular la stimulare unică la 25-75% (indice de revenire) este de 14 minute, după administrarea unei doze de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg corp, în bolus intravenos. La doze mai mici, de 0,3-0,45 mg bromură de rocuroniu/kg corp (1-1½ x DE90), efectul se instalează mai lent şi are o durată de acţiune mai scurtă. Administrarea unei doze de 0,45 mg bromură de rocuroniu/kg corp asigură condiţii de intubaţie acceptabile, după 90 de secunde. La doze mari de 2 mg/kg, durata clinică a acțiunii este de 110 minute. Inducția în secvență rapidă În timpul inducerii anesteziei în secvenţă rapidă sub anestezie cu propofol sau fentanil/tiopental, se obţin condiţii corespunzătoare de intubaţie în 60 de secunde, la 93% şi, respectiv 96% din pacienţi, după administrarea unei doze de 1,0 mg bromură de rocuroniu/kg corp. La 70% dintre aceştia, condiţiile de intubaţie sunt considerate excelente. Durata de acţiune clinică pentru această doză se apropie de o oră, moment în care se poate efectua revenirea din blocul neuromuscular, în condiţii de siguranţă. După administrarea unei doze de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg corp, se obţin condiţii corespunzătoare de intubaţie, în 60 de secunde, la 81% şi, respectiv 75% din pacienţii care suportă o tehnică de intubaţie în secvenţă rapidă cu propofol, respectiv cu fentanil/tiopental. Terapie intensivă Utilizarea rocuroniu în unităţile de terapie intensivă a fost investigată în două studii clinice deschise. În total, 95 de pacienţi au fost trataţi cu o doză iniţială de 0,6 mg bromură de rocuroniu/kg corp, urmată de o perfuzie continuă cu 0,2-0,5 mg/kg şi oră în prima oră de administrare, imediat după revenirea amplitudinii răspunsului la stimularea unică la 10% sau la reapariţia a 1-2 răspunsuri pentru o serie de patru stimulări (SPS). Dozele au fost ajustate individual. În orele următoare, dozele au fost reduse sub monitorizarea regulată a stimulării de tip SPS. A fost investigată administrarea pe o perioadă de până la 7 zile. 10 S-a obţinut un bloc neuromuscular adecvat, dar s-a observat o mare variabilitate inter-individuală a vitezelor de perfuzare orare şi o prelungire a revenirii din blocul neuromuscular. Timpul de revenire a raportului seriei de patru stimulări la valoarea de 0,7 nu depinde în mod semnificativ de durata totală a perfuziei cu rocuroniu. După o perfuzare continuă cu durata de 20 de ore sau mai mult, timpul mediu (intervalul) dintre revenirea T2 la seria de patru stimulări şi revenirea raportului seriei de patru stimulări la valoarea de 0,7 variază între 0,8 şi 12,5 ore, la pacienţi fără insuficienţă multiplă de organ şi între 1,2 şi 25,5 ore, la pacienţi cu insuficienţă multiplă de organ. Pacienți vârstnici și pacienți cu afecţiuni hepatice şi/sau ale căilor biliare şi/sau cu insuficienţă renală Durata de acţiune a dozelor de întreţinere de 0,15 mg bromură de rocuroniu/kg corp poate fi puţin crescută sub anestezie cu enfluran şi isofluran, la vârstnici şi la pacienţii cu afecţiuni hepatice sau renale (aproximativ 20 de minute), comparativ cu pacienţii fără tulburări funcţionale la nivelul organelor excretoare, care suportă o anestezie intravenoasă (aproximativ 13 minute) (vezi pct. 4.2). Nu au fost observate efecte cumulative (creşterea progresivă a duratei de acţiune), la administrarea repetată a dozelor de întreţinere recomandate. Copii şi adolescenţi Timpul mediu de apariţie a efectelor la sugari, copii mici şi copii, la o doză de intubare de 0,6 mg/kg este puţin mai scurt decât la adulţi. Comparaţia în cadrul grupelor de vârstă a arătat că timpul mediu de instalare a efectului la nou-născuţi şi adolescenţi (1 minut) este puţin mai lung decât la sugari, copii mici şi copii (0,4, 0,6 şi , respectiv, 0,8 minute). Durata de relaxare şi timpul până la recuperare sunt mai scurte la copii, comparativ cu sugari şi adulţi. O comparaţie în cadrul grupelor de vârstă la copii şi adolescenţi a demonstrat faptul că timpul mediu până la reapariţia T3 a fost prelungit la nou-născuţi şi sugari (56,7 şi, respectiv, 60,7 minute), comparativ cu copii mici, copii şi adolescenţi (45,4, 37,6 şi, respectiv, 42,9 minute). Timpul mediu (AS) până la instalarea efectului şi durata clinică după administrarea unei doze iniţiale de intubare de 0,6 mg rocuroniu/kg* în timpul anesteziei cu sevofluran/oxid de azot şi izofluran/oxid de azot (menţinere) (copii şi adolescenţi) Nou-născuti (0-27 zile) n=10 Sugari (28 zile-2 luni) n=11 Copii mici (3 luni-23 luni) n=28 Copii (2-11 ani) n=34 Adolescenţi (12-17 ani) n=31 Timpul până la blocul maxim ** (min) 0,98 (0,62) 0,44 (0,19) n=10 0,59 (0,27) n=28 0,84 (0,29) n=34 0,98 (0,38) Timpul până la reapariţia T3 ** (min) 56,69 (37,04) n=9 60,71 (16,52) n=11 45,46 (12,94) n=27 37,58 (11,82) 42,90 (15,83) n=30 * Doza de rocuroniu administrată în decurs de 5 secunde. ** Calculat de la sfârşitul administrării dozei de rocuronium de intubare Chirurgie cardiovasculară La pacienţii care suportă o intervenţie chirurgicală la nivelul aparatului cardiovascular, cele mai frecvente modificări cardiovasculare observate în timpul instalării blocului maxim, după administrarea unei doze de 0,6-0,9 mg bromură de rocuroniu/kg corp, sunt creşterea uşoară şi nesemnificativă clinic a frecvenţei cardiace, cu până la 9% din valoarea de control şi creşterea tensiunii arteriale medii, cu până la 16% din valoarea de control. Antagonizarea relaxării musculare Acţiunea rocuroniului poate fi antagonizată fie de către sugammadex, fie de către inhibitori ai acetilcolinesterazei (neostigmină, piridostigmină sau edrofoniu). Sugammadex poate fi administrat pentru reversia de rutină (la 1-2 numărători post-tetanice până la reapariţia T2) sau pentru reversia 11 imediată (la 3 minute după administrarea bromurii de rocuroniu). Inhibitorii acetilcolinesterazei pot fi administraţi la reapariţia T2 sau la primele semne clinice de recuperare. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrarea intravenoasă, în bolus, a unei doze unice de bromură de rocuroniu, concentraţia plasmatică parcurge trei faze exponenţiale. La adulţi sănătoşi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 73 (66-80) minute (IÎ 95%), volumul (aparent) de distribuţie la starea de echilibru este de 203 (193-214) ml/kg şi clearance-ul plasmatic este de 3,7 (3,5-3,9) ml/kg şi min. La vârstnici şi la pacienţi cu insuficienţă renală, clearance-ul plasmatic este uşor scăzut, comparativ cu pacienţii tineri cu funcţie renală normală. La pacienţii cu afecţiuni hepatice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit cu 30 de minute şi clearance-ul plasmatic mediu este redus cu 1 ml/kg şi min. (vezi, de asemenea, pct. 4.2). Când se administrează în perfuzie continuă timp de 20 de ore sau mai mult pentru a facilita ventilaţia mecanică, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi volumul (aparent) mediu de distribuţie la starea de echilibru sunt crescute. Studiile clinice controlate au evidenţiat o mare variabilitate inter-individuală, legată de natura şi extinderea insuficienţei (multiple) de organ şi de caracteristicile individuale ale pacientului. La pacienţii cu insuficienţă multiplă de organ, s-au determinat timpul mediu (±AS) de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 21,5 (±3,3) ore, volumul (aparent) de distribuţie la starea de echilibru de 1,5 (±0,8) l/kg şi clearance-ul plasmatic de 2,1 (±0,8) ml/kg şi min. Bromura de rocuroniu se excretă în urină şi bilă. Excreţia urinară este de aproximativ 40%, în 12-24 ore. După injectarea unei doze de bromură de rocuroniu marcată radioactiv, excreţia substanţei marcate radioactiv este în medie 47% în urină şi 43% în materiile fecale, după 9 zile. Aproximativ 50% din doză se excretă sub formă nemodificată. Nu au fost detectaţi metaboliţi, în plasmă. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica bromurii de rocuroniu la pacienții copii şi adolescenţi (n=146) cu vârste cuprinse între 0 şi 17 ani a fost evaluată utilizând o analiză populaţională a seturilor de date farmacocinetice centralizate din două studii clinice sub anestezie cu sevofluran (de inducţie) şi izofluran/oxid de azot (de menţinere). Toţi parametrii farmacocinetici sunt direct proporţionali cu greutatea corporală, fapt ilustrat printr-un clearance similar (l•oră-1•kg-1). Volumul de distribuţie (l•kg-1) şi timpul de înjumătăţire plasmatică al fazei de eliminare (ore) au scăzut cu vârsta (ani). Parametrii farmacocinetici ai pacienţilor copii şi adolescenţi reprezentativi pentru fiecare grupă de vârstă sunt prezentaţi mai jos: Parametrii FC estimaţi ai bromurii de rocuroniu la pacienţi copii şi adolescenţi reprezentativi, pe grupe de vârstă, în timpul anesteziei cu sevofluran şi oxid de azot (de inducţie) şi izofluran/oxid de azot (de menţinere) Intervalul de vârstă a pacienţilor Parametrii FC Nou-născuţi la termen (0-27 zile) Sugari (28 zile până la 2 luni) Copii mici (3-23 luni) Copii (2-11 ani) Adolescenţi (12-17 ani) Cl (l/kg şi oră) 0,31 (0,07) 0,30 (0,08) 0,33 (0,10) 0,35 (0,09) 0,29 (0,14) Volumul de distribuţie (l/kg) 0,42 (0,06) 0,31 (0,03) 0,23 (0,03) 0,18 (0,02) 0,18 (0,01) T1/2β (ore) 1,1 (0,2) 0,9 (0,3) 0,8 (0,2) 0,7 (0,2) 0,8 (0,3) 5.3 Date preclinice de siguranţă 12 Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi genotoxicitatea. Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea potenţialului carcinogen al bromurii de rocuroniu. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Apă pentru preparate injectabile Clorură de sodiu Acid clorhidric Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Au fost evidenţiate incompatibilităţi fizice la adăugarea bromurii de rocuroniu la soluţii care conţin următoarele substanţe active: amfotericină, amoxicilină, azatioprină, cefazolină, cloxacilină, dexametazonă, diazepam, enoximonă, eritromicină, famotidină, furosemid, succinat sodic de hidrocortizon, insulină, intralipid, metohexital, metilprednisolon, succinat sodic de prednisolon, tiopental, trimetoprim şi vancomicină. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon sigilat: 2 ani Flacon desigilat: Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschiderea flaconului. După diluare: Stabilitatea chimică și fizică în utilizare a medicamentului diluat a fost demonstrată pentru 72 de ore, la temperaturi de până la 30°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi de 2C-8C, exceptând cazurile când diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice validate şi controlate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă incoloră (tip I), cu dop din cauciuc bromobutilic şi capac din aluminiu. Conținutul flacoanelor: 5 ml sau 10 ml. Mărimile de ambalaj: Cutii cu 5 și 10 flacoane a câte 5 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă. Cutii cu 5 și 10 flacoane a câte 10 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 13 Toate soluţiile neutilizate trebuie aruncate. Soluţia trebuie inspectată vizual, înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, care nu conţin impurităţi. Rocuronium Kabi este compatibil cu: clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), glucoză 50 mg/ml (5%), glucoză 50 mg/ml (5%) în clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), soluție Ringer Lactat și apă pentru preparate injectabile. Dacă bromura de rocuroniu este administrată prin aceeaşi linie de perfuzare cu alte medicamente, este important ca linia de perfuzare să fie spălată corespunzător (de exemplu, cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)) între administrarea bromurii de rocuroniu şi administrarea medicamentelor pentru care s-a demonstrat incompatibilitatea cu bromura de rocuroniu sau pentru care compatibilitatea cu bromura de rocuroniu nu a fost stabilită. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ FRESENIUS KABI ROMANIA SRL Strada Henri Coandă, Nr. 2, Oraș Ghimbav, Județ Brașov, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 4560/2012/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: aprilie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2024 14