AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11586/2019/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zulin 30 mg comprimate orodispersabile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat orodispersabil conţine mirtazapină 30 mg. Excipient cu efect cunoscut: aspartam 6 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat orodispersabil. Comprimate orodispersabile rotunde, de culoare albă până la aproape albă, imprimate cu “37” pe una din feţe, iar pe cealaltă faţă cu “A” şi o margine circulară. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul episoadelor de depresie majoră la adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi Doza zilnică eficace este, de obicei, cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza de iniţiere este de 15 sau 30 mg. Mirtazapina începe să-şi exercite efectele, în general, după 1-2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu o doză adecvată trebuie să inducă un răspuns pozitiv în 2-4 săptămâni. În cazul unui răspuns insuficient, doza poate fi crescută până la nivelul dozei maxime. Dacă nu se obţine un răspuns după alte 2-4 săptămâni, tratamentul trebuie întrerupt. Vârstnici Doza recomandată este aceeaşi ca pentru adulţi. La pacienţii vârstnici, creşterea dozei trebuie efectuată sub atenta supraveghere, pentru obţinerea unui răspuns adecvat şi în condiţii de siguranţă. Copii şi adolescenţi Zulin nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală Clearance-ul mirtazapinei poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei < 40 ml/min). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie Zulin la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie Zulin la această categorie de pacienţi, în special cu insuficienţă hepatică severă, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Mirtazapina are un timp de înjumătăţire prin eliminare de 20-40 ore şi, de aceea, Zulin este indicat pentru administrare o dată pe zi. Este de preferat să fie administrat într-o singură doză seara la culcare. De asemenea, mirtazapina poate fi administrată în două prize pe parcursul zilei (o dată dimineaţa şi o dată seara, doza mai mare trebuind administrată seara). Comprimatele trebuie administrate oral. Comprimatul se dezintegrează rapid şi poate fi înghiţit fără apă. Este de preferat ca tratamentul să fie continuat până când pacientului îi dispar complet simptomele, timp de 4-6 luni. Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului cu mirtazapină pentru evitarea simptomelor de întrerupere (vezi pct. 4.4). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Copii şi adolescenţi Zulin nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Comportamente asociate cu suicidul (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant agresiune, comportament opoziţional şi furie) au fost mai frecvent observate în studiile clinice la copii şi adolescenţi trataţi cu antidepresive comparativ cu cei trataţi cu placebo. Dacă, pe baza necesităţii clinice, este luată totuşi decizia de tratament, pacientul trebuie să fie atent monitorizat pentru apariţia simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung pentru copii şi adolescenţi, în ceea ce priveşte creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală. Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării. Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani. Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome. Având în vedere riscul de suicid, în special la iniţierea tratamentului, trebuie să-i fie încredinţate pacientului numai un număr limitat de comprimate orodispersabile de Zulin Deprimarea funcţiei măduvei osoase Deprimarea măduvei osoase, apărând de obicei sub formă de granulocitopenie sau agranulocitoză, a fost raportată în timpul tratamentului cu Zulin. Agranulocitoza reversibilă a fost raportată ca o apariţie rară în studiile clinice cu mirtazapina În perioada de după punerea pe piaţă a mirtazapina au fost raportate cazuri foarte rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, uneori letale. Aproape toate cazurile letale au fost la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani. Medicul trebuie să fie atent la apariţia de simptome ca febra, dureri în gât, stomatită sau alte semne de infecţie; când apar asemenea simptome, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie efectuată hemoleucograma. Icter Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare icterul. Situaţii care necesită supraveghere Este necesară o stabilire atentă a dozei, precum şi o monitorizare periodică la pacienţii cu: - epilepsie sau sindrom organic cerebral: deşi experienţa clinică indică rare crize epileptice în timpul tratamentului cu mirtazapină, similar altor antidepresive, tratamentul cu mirtazapină trebuie iniţiat cu precauţie la pacienţi cu antecedente de crize convulsive. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient la care apar convulsii, sau dacă frecvenţa convulsiilor creşte. - insuficienţă hepatică: după o doză orală unică de 15 mg mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a fost scăzut cu aproximativ 35% la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu aproximativ 55%. - insuficienţă renală: după o doză orală unică de 15 mg mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a scăzut cu aproximativ 30% şi 50% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 40 ml/min), respectiv severă (clearance-ul creatininei < 10 ml/min), comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu aproximativ 55% şi respectiv 115%. Nu au fost observate diferenţe semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei < 80 ml/min) comparativ cu grupul de control. - boli cardiace, de exemplu tulburări de conducere, angină pectorală şi infarct miocardic recent, care necesită precauţii uzuale în cazul utilizării concomitente a altor medicamente; - tensiune arterială scăzută; - diabet zaharat: la pacienţii cu diabet zaharat, antidepresivele pot afecta controlul glicemiei. Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau a antidiabeticelor orale şi se recomandă o monitorizare atentă. Similar altor antidepresive, trebuie avute în vedere următoarele: - Agravarea simptomelor psihotice poate apărea când antidepresivele sunt administrate la pacienţii cu schizofrenie sau alte tulburări psihotice; pot fi intensificate ideile paranoide. - Când este tratată faza depresivă a tulburării bipolare, aceasta poate trece în faza maniacală. Pacienţii cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizaţi. Mirtazapina trebuie întreruptă la orice pacient care intră în faza maniacală. - Cu toate că mirtazapina nu produce dependenţă, experienţa de după punerea pe piaţă arată că întreruperea bruscă a tratamentului după o administrare timp îndelungat poate produce uneori simptome de întrerupere. Majoritatea acestor reacţii sunt uşoare şi autolimitate. Printre simptomele diverse ale sindromului de întrerupere, au fost raportate cel mai frecvent ameţeli, agitaţie, anxietate, cefalee şi greaţă. Cu toate că au fost raportate ca simptome de întrerupere, trebuie considerată şi posibilitatea că simptomele pot fi legate de boala de bază a pacientului. Aşa cum se recomandă şi la pct. 4.2, tratamentul cu mirtazapină va fi întrerupt gradat. - Este necesară prudenţă la pacienţii cu tulburări de micţiune, ca în cazul hipertrofiei de prostată şi la pacienţii cu glaucom acut cu unghi închis şi presiune intraoculară crescută (deşi există şanse mici datorită acţiunii anticolinergice slabe a Zulin). Sindrom serotoninergic Interacţiunea cu substanţele active serotoninergice: sindromul serotoninergic poate apărea când inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte substanţe active serotoninergice (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate a sistemului nervos vegetativ cu posibile variaţii rapide ale parametrilor vitali, modificări ale statusului mental care includ confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă progresând către delir şi comă. Din experienţa după punerea pe piaţă se pare că sindromul serotoninergic apare foarte rar la pacienţii trataţi cu mirtazapină în monoterapie (vezi punctul. 4.8). Pacienţi vârstnici Pacienţii vârstnici sunt adesea mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale antidepresivelor. În timpul cercetării clinice cu mirtazapină efectele nedorite nu au fost raportate mai frecvent la pacienţii vârstnici decât la celelalte grupe de vârstă. Aspartam Zulin conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru pacienţii cu fenilcetonurie. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacodinamice - Mirtazapina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) sau timp de două săptămâni după întreruperea terapiei cu IMAO. Similar, trebuie aşteptat aproximativ două săptămâni pentru tratamentul cu IMAO la pacienţii trataţi cu mirtazapină. În plus, ca în cazul ISRS, administrarea concomitentă cu alte medicamente serotoninergice (L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, ISRS, venlafaxin, litiu şi preparate cu sunătoare – Hypericum perforatum poate duce la apariţia efectelor asociate serotoninei (sindrom serotoninergic; vezi pct. 4.4). Se recomandă precauţie şi monitorizare clinică atentă atunci când aceste medicamente sunt asociate cu mirtazapina. - Mirtazapina poate creşte proprietăţile sedative ale benzodiazepinelor şi ale altor sedative (în special majoritatea antipsihoticelor, antagoniştii histaminergici H 1 , opiacee). Se recomandă precauţie când sunt prescrise astfel de medicamente împreună cu mirtazapina. - Mirtazapina poate creşte efectul alcoolului de deprimare a SNC. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite băuturile alcoolice în timpul tratamentului cu mirtazapină. - Mirtazapina în doze de 30 mg o dată pe zi determină creşteri mici dar semnificative statistic ale raportului normalizat internaţional (INR) la subiecţii trataţi cu warfarină. Deoarece la doze mai mari de mirtazapină nu poate fi exclus un efect mai pronunţat, este recomandată monitorizarea INR-ului în cazul utilizării concomitente a warfarinei cu mirtazapină. Interacţiuni farmacocinetice - Carbamazepina şi fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance-ul mirtazapinei de aproape două ori, ceea ce conduce la o scădere cu 60% şi respectiv 45% a concentraţiilor medii plasmatice ale mirtazapinei. Când este adăugată la terapia cu mirtazapină, carbamazepina sau alt inductor al metabolizării hepatice (cum este rifampicina), poate fi necesară creşterea dozei de mirtazapină. Dacă este întrerupt tratamentul cu astfel de medicamente, poate fi necesară reducerea dozei de mirtazapină. - Administrarea concomitentă a ketoconazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creşte concentraţia plasmatică maximă şi ASC ale mirtazapinei cu aproximativ 40%, respectiv 50%. Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4, inhibitori de protează, antifungice azolice, eritromicină sau nefazodonă. -Nu sunt aşteptate interacţiuni farmacocinetice semnificative între mirtazapină şi alte substanţe active psihotrope, deoarece majoritatea substanţelor active psihotrope sunt metabolizate de multiple izoenzime ale citocromului P450 (CYP) şi o cale metabolică o va compensa pe alta în cazul inhibării uneia sau mai multor izoenzime CYP. Mirtazapina nu induce sau inhibă semnificativ izoenzimele CYP. -Studiile de interacţiune nu au arătat niciun efect farmacocinetic relevant în cazul administrării concomitente a mirtazapinei cu paroxetină, amitriptilină, risperidonă sau litiu. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. 4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Date epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) în sarcină, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut. Deşi nu există studii care să fi investigat asocierea între hipertensiunea arterială pulmonară persistentă la nou-născut şi tratamentul cu mirtazapină, acest risc potenţial nu poate fi exclus, luându-se în considerare mecanismul de acţiune înrudit (creşterea concentraţiei de serotonină). Datele limitate ale utilizării mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut pentru malformaţii congenitale. Studiile la animale nu au arătat niciun efect teratogen cu relevanţă clinică, totuşi s-a observat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu trebuie prescris decât cu prudenţă la gravidă. Dacă se utilizează Zulin până, sau cu scurt timp înaintea naşterii, se recomandă monitorizarea postnatală a nou-născutului pentru a detecta efectele posibile ale întreruperii. Alăptarea Studiile la animale şi datele limitate disponibile la om au arătat că mirtazapina se excretă în laptele matern în cantităţi foarte mici. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe terapia cu Zulin trebuie să fie luată ţinând cont de beneficiile alăptării la sân pentru copil şi de beneficiile terapiei cu Zulin pentru femeie. Fertilitatea Studiile non-clinice de toxicitate asupra reproducerii la animale nu au indicat niciun efect asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Zulin are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Zulin poate afecta concentrarea şi atenţia (în special în faza iniţială a tratamentului). Pacienţii trebuie să evite activităţile potenţial periculoase, care necesită atenţie şi o bună concentrare, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. 4.8 Reacţii adverse Pacienţii cu depresie prezintă un număr de simptome care sunt asociate bolii de fond. De aceea, uneori este dificil să se diferenţieze simptomele care se datorează afecţiunii de bază de cele care sunt determinate de tratamentul cu mirtazapină. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, care apar la mai mult de 5% din pacienţii trataţi cu Zulin în studii clinice randomizate controlate cu placebo (vezi mai jos) sunt somnolenţă, sedare, xerostomie, creşterea greutăţii corporale, creşterea apetitului alimentar, ameţeli şi astenie. Toate studiile clinice randomizate controlate cu placebo la pacienţi (incluzând şi alte indicaţii decât tulburarea depresivă majoră), au fost evaluate pentru reacţiile adverse ale Zulin. S-a efectuat o meta- analiză a 20 de studii, cu o durată planificată a tratamentului de până la 12 săptămâni, cu 1501 de pacienţi (134 de persoane-ani) cărora li s-au administrat doze de mirtazapină de până la 60 mg şi la 850 de pacienţi (79 persoane-ani) cărora li s-a administrat placebo. Fazele de prelungire ale acestor studii au fost excluse pentru a menţine comparaţia cu placebo. Tabelul 1 arată incidenţa pe categorii a reacţiilor adverse care au apărut în studiile clinice mai frecvent semnificativ statistic în timpul tratamentului cu mirtazapină comparativ cu placebo, şi la care s-au adăugat reacţiile adverse raportate spontan. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan sunt bazate pe rata de raportare a respectivelor evenimente în studiile clinice. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan fără corespondent în studiile clinice randomizate controlat cu placebo la pacienţi au fost clasificate ca „frecvenţă necunoscută”. Tabel 1. Reacţii adverse ale Zulin Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Cu frecvenţă necunoscută Investigaţii diagnostice 1 Greutate crescută Tulburări hematologice şi limfatice Deprimarea funcţiei măduvei osoase hematogene (granulocitopenie, agranulocitoză, anemie aplastică, trombocitopenie) Eozinofilie Tulburări ale sistemului nervos Somnolenţă 1,4 Sedare 1,4 Cefalee 2 Letargie 1 Ameţeli Tremor Parestezie 2 Picioare neliniştite Sincopă Mioclonie Convulsii Sindrom serotoninergic Parestezie orală Tulburări gastro- intestinale Xerostomie Greaţă 3 Diaree 2 Vărsături 2 Hipoestezie orală Pancreatită Edem la nivelul gurii Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Exantem 2 Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie Mialgie Dorsalgie 1 Tulburări metabolice şi de nutriţie Creşterea apetitului alimentar 1 Hiponatremie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială ortostatică Hipotensiune arterială 2 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edem periferic 1 Astenie Tulburări hepatobiliare Creşterea activităţii transaminazelor serice Tulburări psihice Vise anormale Confuzie Anxietate 2,5 Insomnie 3,5 Coşmaruri 2 Manie Agitaţie 2 Halucinaţii Nelinişte psihomototie, Ideaţie suicidară 6 Comportament suicidar 6 (inclusive acatizie, hiperchinezie) Tulburări endocrine Secreţie inadecvată de hormon antidiuretic 1 în studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu mirtazaină, faţă de placebo. 2 în studiile clinice aceste evenimente au apărut mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de mirtazapină, totuşi fără a avea semnificaţie statistică. 3 în studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de mirtazapină. 4 N.B. reducerea dozei în general nu conduce la reducerea somnolenţei/sedării dar poate compromite eficacitatea antidepresivă. 5 în timpul tratamentului cu antidepresive în general, pot să apară sau să se agraveze anxietatea şi insomnia (care pot fi simptome ale depresiei). A fost raportată apariţia sau agravarea anxietăţii şi insomniei în timpul tratamentului cu mirtazapină. 6 au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul terapiei cu mirtazapină sau imediat după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). În investigaţiile diagnostice din studiile clinice a fost observată o creştere temporară a transaminazelor şi gama-glutamiltransferazelor (totuşi evenimentele adverse asociate nu au fost raportate statistic semnificativ mai frecvent pentru Zulin decât pentru placebo). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesoniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 – RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: + 4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj Experienţa acumulată până în prezent referitoare la supradozajul cu mirtazapină administrată în monoterapie indică faptul că simptomele sunt, de obicei, uşoare. A fost raportată deprimarea sistemului nervos central, cu dezorientare şi sedare prelungită, asociată cu tahicardie şi hiper- sau hipotensiune arterială uşoară. Cu toate acestea, există posibilitatea unor evoluţii mai grave (inclusiv deces) la doze mult mai mari decât doza terapeutică, în special în cazurile de supradozaj polimedicamentos. Cazurile de supradozaj trebuie să beneficieze de tratamente adecvate simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie, de asemenea, să se ia în considerare utilizarea cărbunelui activat şi a lavajului gastric. Copii şi adolescenţi În cazul unei supradoze la copii şi adolescenţi trebuie luate măsuri corespunzătoare aşa cum sunt descrise pentru adulţi. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06AX11. Mecanism de acţiune/efecte farmacodinamice Mirtazapina este un antagonist-α 2 presinaptic activ central, care favorizează neurotransmisia centrală noradrenergică şi serotoninergică. Creşterea neurotransmisiei serotoninergice este mediată specific prin receptorii 5-HT 1 , deoarece mirtazapina blochează atât receptorii 5-HT 2 cât şi receptorii 5-HT 3 . Se presupune că ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresivă, enantiomerul S(+) prin blocarea receptorilor α 2 şi 5-HT 2 şi enantiomerul R(-) prin blocarea receptorilor 5-HT 3 . Eficacitate şi siguranţă clinică Activitatea antagonistă a mirtazapinei faţă de receptorii histaminici H 1 este asociată cu proprietăţile sedative. Se poate considera că practic nu are activitate anticolinergică la doze terapeutice. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală de mirtazapină, substanţa activă este rapid şi bine absorbită (biodisponibilitatea ≈ 50 %) atingând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ două ore. Ingestia de alimente nu are efect asupra farmacocineticii mirtazapinei. Distribuţie Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%. Metabolizare Căile principale de biotransformare sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro de la microzomii hepatici umani indică faptul că enzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale citocromului P450 sunt implicate în formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4 este considerată a fi responsabilă pentru formarea metaboliţilor N-dimetil şi N-oxid. Metabolitul dimetil este activ farmacologic şi pare a avea acelaşi profil farmacocinetic cu compusul de bază. Eliminare Mirtazapina este metabolizată în proporţie mare şi eliminată pe cale urinară şi prin fecale în câteva zile. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 20-40 de ore; timpi de înjumătăţire plasmatică mai mari de până la 65 de ore au fost înregistraţi ocazional, iar timpi de înjumătăţire plasmatică mai mici au fost observaţi la bărbaţii tineri. Timpul de înjumătăţire plasmatică este suficient pentru a justifica administrarea dozei o dată pe zi. Starea de echilibru este atinsă în 3-4 zile, după care nu mai există acumulare. Liniaritate/Non-liniaritate Mirtazapina prezintă o farmacocinetică liniară în limita dozelor recomandate. Populaţii speciale Clearance-ul mirtazapinei poate scădea ca rezultat al insuficienţei renale sau hepatice. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea sau genotoxicitatea. Nu au fost observate efecte teratogene la şobolani şi iepuri, în cadrul studiilor privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. La expuneri sistemice de două ori mai mari comparativ cu expunerea maximă la om, s-a constatat o creştere a numărului pierderilor embrionilor post-nidare, o scădere a greutăţii corporale la naştere şi o reducere a duratei de supravieţuire a puilor pe timpul primelor trei zile de alăptare, la şobolan. Mirtazapina nu a fost genotoxică într-o serie de teste de evidenţiere a mutaţiilor genetice sau a defectelor cromozomiale şi ale ADN-ului. Tumorile glandei tiroide constatate în cadrul unui studiu de carcinogenitate la şobolan şi neoplasmele hepatice constatate în cadrul unui studiu de carcinogenitate la şoarece, sunt considerate ca fiind răspunsuri, non-genotoxice, cu specificitate de specie, asociate cu tratamentul pe termen lung cu doze mari de inductori ai enzimelor hepatice. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Intragranular Crospovidonă (tip B) Manitol (E 421) Celuloză microcristalină (Avicel PH 101) Extragranular: Crospovidonă (tip B) Celuloză microcristalină (Avicel PH 112) Aspartam (E 951) Aromă de căpşuni și guarana (maltodextrină, propilenglicol, aromă artificială, acid acetic ) Aromă de mentă (aromă artificială, amidon de porumb modificat) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 1 blister din PA-AL-PVC/Al-poliester-hârtie a câte 6 comprimate orodispersabile. Cutie cu 5 blistere din PA-AL-PVC/Al- poliester-hârtie a câte 6 comprimate orodispersabile. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Antibiotice SA Str. Valea Lupului, nr. 1, 707410, Iaşi România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11586/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2019