AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9192/2016/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pentoxifilină SR Zentiva 600 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine pentoxifilină 600 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat cu eliberare prelungită Comprimate biconvexe, ovale, de culoare albă până la aproape albă, având pe una din feţe o linie mediană. Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prelungirea distanţei de mers la pacienţii cu arteriopatie cronică obliterantă a membrelor inferioare, stadiul IIb Fontaine (claudicaţie intermitentă), atunci când nu pot fi aplicate sau nu sunt indicate alte măsuri terapeutice, de exemplu: antrenamentul la mers, lărgirea lumenului arterial şi/sau proceduri de revascularizare. Tulburări funcţionale de cauză circulatorie la nivelul urechii interne (afectarea auzului, pierderea bruscă a auzului etc). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Boală arterială periferică cronică ocluzivă în stadiul IIb Fontaine (claudicaţie intermitentă) Dacă nu se recomandă altfel, trebuie administrate zilnic 1200 mg pentoxifilină cu eliberare prelungită (1 comprimat Pentoxifilină SR Zentiva 600 mg de 2 ori pe zi), după mese. Tulburări funcţionale de cauză circulatorie la nivelul urechii interne (afectarea auzului, pierderea bruscă a auzului etc). Dacă nu se recomandă altfel, trebuie administrate zilnic 1200 mg pentoxifilină cu eliberare prelungită, repartizată în 2 prize (1 comprimat Pentoxifilină SR Zentiva 600 mg de 2 ori pe zi), după mese. La pacienţii cu tulburări circulatorii severe, asocierea cu administrarea parenterală (perfuzie i.v.) de pentoxifilină 100 mg sau 300 mg, fiole, poate grăbi instalarea efectului. Doza zilnică totală (parenterală şi orală) nu trebuie să depăşească 1200 mg pentoxifilină. 1 Se poate efectua numai tratament oral sau asociat, oral şi parenteral (perfuzie i.v.) sau numai parenteral, în funcţie de severitatea tabloului clinic. Pentru pacienţii cu tensiune arterială mică sau oscilantă pot fi necesare instrucţiuni speciale privind dozele. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu există cerinţe speciale de dozare. Insuficienţă renală În caz de insuficienţă renală cu clearance al creatininei <30 ml/min trebuie administrate doze reduse cu aproximativ 30-50% din dozele standard, în funcţie de toleranţa individuală. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, este necesară ajustarea dozei, care trebuie stabilită de către medic, în funcţie de toleranţa pacientului şi de severitatea bolii. Copii și adolescenți Pentoxifilină SR Zentiva 600 mg comprimate filmate nu este potrivit pentru utilizare la copii și adolescenţi. Din cauza lipsei experienţei privind administrarea pentoxifilinei la copii şi adolescenţi, utilizarea medicamentului nu este recomandată la această grupă de vârstă. Mod de administrare Comprimatele se înghit întregi, la aceeaşi oră zilnic, preferabil în timpul mesei sau imediat după masă, cu o cantitate suficientă de lichid. Durata tratamentului trebuie stabilită de către medic, în funcţie de starea clinică a pacientului. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la pentoxifilină, la alte metilxantine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Infarct miocardic acut și aritmii cardiace severe. Hemoragii intracerebrale, hemoragii retiniene extinse sau alte hemoragii cu importanţă clinică (risc de agravare a sângerărilor). Ulcer gastric şi/sau duodenal. Diateză hemoragică. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare La apariţia primelor semne de reacţie anafilactică/anafilactoidă, administrarea Pentoxifilină SR Zentiva trebuie întreruptă imediat şi trebuie informat medicul. Este necesară atenţie sporită la pacienţii cu hipotensiune arterială, boală coronariană severă, aritmii cardiace sau după un infarct miocardic sau post-operator. Pentoxifilina trebuie utilizată cu precauţie deoarece este posibilă apariţia unui efect hipotensiv tranzitor și, în cazuri izolate, acesta poate duce la scăderea perfuziei în arterele coronare. Este necesară atenţie sporită la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min poate fi necesară scăderea dozei zilnice de pentoxifilină la unul sau două comprimate pentru a evita efectul de acumulare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică poate fi necesară scăderea dozelor. Excreţia pentoxifilinei poate fi întârziată la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau insuficienţă hepatică severă. În aceste cazuri, este necesară ajustarea dozei şi monitorizarea adecvată (vezi pct. 4.2). Este necesară atenţie sporită la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2). Ţinând cont de potenţialele reacţii adverse, sunt necesare precauţii la pacienţii cu boli cerebrovasculare. 2 Dacă apare hemoragie retiniană în timpul tratamentului cu pentoxifilină, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat. La pacienţii cu lupus eritematos sistemic (LES) sau boală mixtă a ţesutului conjunctiv, pentoxifilina trebuie administrată numai după evaluarea atentă a raportului risc-beneficiu. Din cauza riscului hemoragic, în timpul administrării concomitente de pentoxifilină şi anticoagulante orale, este necesară monitorizarea timpului de protrombină (INR). Este necesară atenţie sporită la pacienţii trataţi concomitent cu pentoxifilină şi medicamente antivitaminice K sau antiagregante plachetare (vezi şi pct. 4.5). Din cauza riscului de anemie aplastică, în timpul tratamentului cu pentoxifilină, tabloul sanguin trebuie monitorizat periodic. Este necesară atenţie sporită la pacienţii trataţi concomitent cu pentoxifilină şi medicamente antidiabetice (vezi şi pct. 4.5). Este necesară o monitorizare atentă la pacienţii trataţi concomitent cu pentoxifilină şi ciprofloxacină (vezi pct. 4.5). Este necesară atenţie sporită la pacienţii trataţi concomitent cu pentoxifilină şi teofilină (vezi pct. 4.5). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente care scad tensiunea arterială (antihipertensive) Pentoxifilina poate să crească efectul medicamentelor antihipertensive (de exemplu vasodilatatoare, simpatolitice, ganglioplegice) şi al altor medicamente cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale, cu risc de hipotensiune marcată. Anticoagulante Pentoxifilina poate să crească efectul anticoagulantelor. Pacienţii cu o tendinţă crescută la sângerare, din cauza administrării concomitente de medicamente anticoagulante, orice eveniment hemoragic poate fi exacerbat. Suplimentar, după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de creştere a activităţii anticoagulante la pacienţii trataţi concomitent cu pentoxifilină şi antivitaminice K, Prin urmare, la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea atentă a efectului anticoagulant (de exemplu, controlul frecvent al INR), în special atunci când este iniţiat tratamentul cu pentoxifilină sau când se modifică doza. Medicamente antiagregante plachetare Potenţial efect aditiv cu medicamentele inhibitoare ale agregării plachetare: din cauza riscului crescut de sângerare, administrarea concomitentă de inhibitori ai agregării plachetare (cum sunt clopidogrel, eptifibatidă, tirofiban, epoprostenol, iloprost, abciximab, anagrelidă, AINS altele decât inhibitorii selectivi ai COX-2, acetilsalicilaţi [AAS/LAS], ticlopidină, dipiridamol) cu pentoxifilină trebuie efectuată cu precauţie. Pentoxifilina nu trebuie administrată concomitent cu ketorolac deoarece crește riscul de sângerare și/sau prelungește timpul de protroombină Antidiabetice orale, insulină După doze mari de pentoxifilină administrată injectabil, a apărut, în cazuri rare, potenţarea efectului hipoglicemiant al insulinei și medicamentelor hipoglicemiante orale. Cu toate acestea, nu s-a observat niciun efect asupra eliberării insulinei în urma administrării de pentoxifilină pe cale orală. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care urmează tratament pentru diabet zaharat. Teofilină Administrarea concomitentă de pentoxifilină și teofilină poate să crească concentraţiile plasmatice ale teofilinei la unii pacienţi. De aceea poate să apară o creștere a frecvenţei și o intensificare a reacţiilor adverse ale teofilinei 3 Cimetidină Administrarea concomitenţă cu cimetidina poate creşte concentraţiile plasmatice ale pentoxifilinei şi ale metabolitului său activ lisofilina. Ciprofloxacină Administrarea concomitentă cu ciprofloxacină poate să crească concentraţiile serice de pentoxifilină la unii pacienţi. Prin urmare, poate exista o creştere şi o intensificare a reacţiilor adverse asociate cu co- administrarea. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea pentoxifilinei în cursul sarcinii dar în cursul studiilor la animale nu s-a identificat niciun efect nedorit. Pentoxifilina nu trebuie administrată în cursul sarcinii. Alăptarea Pentoxifilina se excretă în laptele matern în cantităţi minime. Deoarece nu există suficientă experienţă, posibilele riscuri și beneficii trebuie evaluate înainte de administrarea de pentoxifilină la mamele care alăptează 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu se cunosc efectele pentoxifilinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă astfel: Foarte frecvente: ≥ 1/10 Frecvente: ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100 Rare: ≥1/10000 şi <1/1000 Foarte rare: <1/10000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvenţă necunoscută: trombocitopenie, leucopenie/neutropenie. Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice, reacţii anafilactoide angioedem. La primele semne ale unei reacţii de hipersensibilitate trebuie întreruptă imediat administrarea medicamentului şi instituit tratament specific. Tulburări psihice Cu frecvenţă necunoscută: agitaţie, tulburări ale somnului. Tulburări ale sistemului nervos Cu frecvenţă necunoscută: ameţeli, cefalee, meningită aseptică*. Tulburări oculare Foarte rare: hemoragii retiniene şi dezlipiri de retină, tulburări vizuale, conjunctivite. Dacă hemoragia retiniană apare în timpul tratamentului cu pentoxifilină, administrarea medicamentului trebuie întreruptă. Tulburări cardiace Cu frecvenţă necunoscută: aritmie, tahicardie, angină pectorală; 4 Tulburări vasculare Cu frecvenţă necunoscută: hemoragie**, hipotensiune. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Cu frecvenţă necunoscută: bronhospasm. Tulburări gastrointestinale Cu frecvenţă necunoscută: tulburări gastrointestinale, disconfort epigastric, distensie abdominală, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, hipersalivaţie. Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută: colestază. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Cu frecvenţă necunoscută: prurit, eritem, urticarie, înroșirea feţei, erupţie cutanată tranzitorie. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare: edeme periferice. Investigaţii diagnostice Cu frecvenţă necunoscută: creșterea concentraţiei serice a transaminazelor Descrierea reacţiilor adverse selectate *Raportările de meningită aseptică au fost predominant la pacienţii cu tulburări subiacente ale ţesutului conjunctiv. **Câteva cazuri foarte rare de sângerare ( de exemplu la nivelul pielii, mucoaselor) au fost raportate la pacienţii trataţi cu pentoxifilină cu sau fără asocierea cu medicamente anticoagulante sau inhibitori ai agregării plachetare. Aceste cazuri grave sunt predominant concentrate în zona gastro-intestinală, genito- urinară, cu localizări multiple și în zona rănilor chirurgicale și sunt asociate cu factori de risc pentru sângerare. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală între tratamentul cu pentoxifilină și sângerare. Trombocitopenia a apărut în cazuri izolate. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptomatologie Primele manifestări apărute în caz de supradozaj acut pot fi ameţeli, greaţă, hipotensiune arterială, tahicardie. Suplimentar, pot apărea febră, agitaţie, înroşirea feţei, pierderea constienţei, areflexie, convulsii tonico- clonice şi semne de hemoragii gastro-intestinale - vărsături „în zaţ de cafea”, aritmii cardiace. Abordare terapeutică În cazul în care nu a trecut foarte mult timp de la administrarea unei doze excesive, se poate efectua lavaj gastric sau poate fi redusă absorbţia substanţei, prin administrarea de cărbune activat. Tratamentul supradozajului trebuie să fie simptomatic cu atenţie deosebită pentru suportul sistemului cardiovascular. . Pentru a se evita eventualele complicaţii, se recomandă transferul pacientului în secţia de terapie intensivă. Măsuri terapeutice imediate în caz de reacţii de hipersensibilitate severe (şoc) La primele semne (de exemplu, reacţii cutanate cum ar fi, urticarie, bufeuri, nelinişte, cefalee, pusee de transpiraţie, greaţă), se instituie abord venos. Pe lângă măsurile de urgenţă uzuale, de exemplu, plasarea 5 pacientului în poziţie supină cu membrele inferioare ridicate, menţinerea căilor respiratorii libere şi administrarea de oxigen, este indicată şi administrarea imediată de medicamente cum sunt: substituenţi de volum, intravenos, adrenalină i.v., corticosteroizi (de exemplu, 250-1000 mg metilprednisolon i.v.) şi antagonişti ai receptorilor histaminici. În funcţie de severitatea simptomelor, poate fi necesară efectuarea ventilaţiei mecanice şi în cazul stopului cardiac, resuscitarea cardio-respiratorie, în acord cu recomandările uzuale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: sistem cardiovascular, vasodilatatoare periferice; derivaţi purinici, codul ATC: C04AD03 Pentoxifilina ameliorează proprietăţile reologice ale sângelui, scăzând vâscozitatea sângelui. Are în plus proprietăţi farmacologice, care sunt explicate prin următoarele: - creşte deformabilitatea eritrocitelor, prin inhibarea fosfodiesterazei, cu creşterea consecutivă a cantităţii de AMP ciclic intracelular şi ATP şi inhibând agregarea eritrocitelor. inhibă agregarea plachetară. diminuă creşterea concentraţiei plasmatice a fibrinogenului. proprietăţile leucocitelor cu importanţă hemoreologică au fost modificate în studiile la animale. S-a demonstrat ca pentoxifilina crește deformabilitatea leucocitelor și inhibă aderarea și activarea neutrofilelor. - - - Nu sunt disponibile studii referitoare la efectul pentoxifilinei asupra mortalităţii şi morbidităţii de cauză cardio-cerebrovasculară. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Eliberarea pentoxifilinei din comprimatele cu eliberare prelungită Pentoxifilina SR 600 Zentiva se realizează în decurs de 10-12 ore, astfel încât rezultă concentraţii sanguine constante. Pentoxifilina eliberată este absorbită rapid şi aproape complet. Pentoxifilina suferă fenomenul de prim pasaj hepatic, astfel încât biodisponibilitatea sistemică este de numai 20-30%. Metabolizare Pentoxifilina este metabolizată aproape în întregime în ficat. Principalul metabolit activ 1-(5-hidroxietil)-3,7- dimetilxantina (metabolit I) se găseşte în plasmă în concentraţii de două ori mai mari (2:1) decât substanţa activă, cu care se află în echilibru biochimic. Pentoxifilina şi metabolitul I sunt, în consecinţă, considerate o unitatea activă. Pentoxifilina se elimină bifazic; timpul de înjumătăţire plasmatică iniţial al substanţei active este 0,4-0,8 ore, iar cel al metaboliţilor 1,0-1,6 ore. Timpul de înjumăţăţire după absorbţia pentoxifilinei este de 4-6 ore.. Eliminare Eliminarea se face în principal pe cale renală, sub formă de metaboliţi polari hidrosolubili, neconjugaţi; doar 4% se elimină în fecale. Sub formă nemetabolizată se excretă doar urme de pentoxifilină. 60% dintr-o singură doză de pentoxifilină se elimină prin rinichi în decursul a 24 de ore. În caz de insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică severă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare se prelungeşte şi biodisponibilitatea absolută creşte (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate după administrarea de doză unică Doze de 80 mg/kg administrate oral, produc la om, simptomele descrise la pct. 4.9. 6 Toxicitate după administrarea de doze repetate Studiile de toxicitate cu doze repetate, efectuate cu pentoxifilină oral, în doze zilnice de până la 1000 mg/kg de două ori pe zi, la şobolan şi până la 100 mg pentoxifilină/kg de două ori pe zi, la câine, timp de un an, nu au evidenţiat efecte toxice ale substanţei active asupra organelor. La câini, care au primit timp de un an doze zilnice de 320 mg pentoxifilină/kg sau peste, s-au raportat, în cazuri izolate, tulburări de coordonare, insuficienţă circulatorie, hemoragii, edem pulmonar şi celule gigante la nivelul testiculelor. Potenţial mutagen şi carcinogen Testele de mutagenitate efectuate cu pentoxifilină nu au evidenţiat efecte mutagene. Rezultatele studiilor pe termen lung privind potenţialul carcinogen la şoarece şi şobolan, au fost negative. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au fost efectuate la şoarece, şobolan, iepure şi câine. Nu s-au demonstrat efecte teratogene, embriotoxice sau efecte asupra fertilităţii. O viteză crescută a absorbţiei a fost observată la doze foarte mari. Pentoxifilina şi metaboliţii săi trec în laptele matern. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Hipromeloză 2208/15000 Povidonă 30 Talc Stearat de magneziu Film - Album Sepifilm 752: Hipromeloză Celuloză microcristalină Stearat de polioxil 40 Dioxid de titan (E 171) Simeticonă emulsie SE 4 Macrogol 6000 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită. Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită. Cutie cu 10 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 7 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ZENTIVA a.s. Einsteinova 24, 85101 Bratislava, Republica Slovacă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9192/2016/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Octombrie 2008 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2017 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 8