AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.10997/2018/01-15 Anexa 2 10998/2018/01-15 10999/2018/01-15 11000/2018/01-15 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Prestance 5 mg/5 mg comprimate Prestance 5 mg/10 mg comprimate Prestance 10 mg/5 mg comprimate Prestance 10 mg/10 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat conţine perindopril arginină 5 mg echivalent la perindopril 3,395 mg şi besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent la amlodipină 5 mg Un comprimat conţine perindopril arginină 5 mg echivalent la perindopril 3,395 mg şi besilat de amlodipină 13,870 mg echivalent la amlodipină 10 mg Un comprimat conţine perindopril arginină 10 mg echivalent la perindopril 6,790 mg şi besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent la amlodipină 5 mg Un comprimat conţine perindopril arginină 10 mg echivalent la perindopril 6,790 mg şi besilat de amlodipină 13,870 mg echivalent la amlodipină 10 mg Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat. Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ pe cealaltă faţă. Comprimat. Comprimate de formă alungită, de culoare albă, cu lungime de 8,5 mm și lățime de 4,5 mm, gravate cu 5/5 pe una dintre feţe şi Comprimate de formă pătrată, de culoare albă, cu lungime de 8 mm și lățime de 8 mm, gravate cu 5/10 pe una dintre feţe şi Comprimate de formă triunghiulară, de culoare albă, cu dimensiuni 9,5 mm x 8,8 mm x 8,8 mm, gravate cu 10/5 pe una dintre feţe şi pe cealaltă faţă. Comprimate de formă rotundă, de culoare albă, cu diametru de 8,5 mm, gravate cu 10/10 pe una dintre feţe şi pe cealaltă faţă. pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prestance este indicat ca terapie de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială şi/sau boala coronariană stabilă, la pacienţi a căror afecţiune este deja controlată cu perindopril şi amlodipină, administrate separat, în doze similare. 4.2 Doze şi mod de administrare 1 Doze Administrare orală. Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă. Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca terapie de iniţiere. Dacă este necesară o schimbare a dozei, doza de Prestance poate fi modificată sau trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase. Grupe speciale de pacienți Insuficienţă renală şi vârstnici (vezi pct. 4.4 şi 5.2) Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului. Prestance poate fi administrat la pacienţi cu clearance al creatininei Clcr  60ml/min şi nu se recomandă pacienţilor cu Clcr < 60 ml/min. La aceşti pacienţi se recomandă stabilirea treptată a dozei individuale pentru fiecare componentă în parte. Amlodipina utilizată în doze similare la pacienţi vârstnici sau mai tineri este la fel de bine tolerată. La vârstnici sunt recomandate dozele normale, dar orice creştere a dozei trebuie realizată cu atenţie. Modificările concentraţiei plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul afectării renale. Amlodipina nu este dializabilă. Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2) Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată; prin urmare, stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la partea inferioară a intervalului de dozare (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pentru a stabili doza optimă de iniţiere şi de întreţinere pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie efectuată o titrare individuală a componentelor combinaţiei amlodipină şi perindopril. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în insuficienţa hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent. Copii şi adolescenţi Prestance nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului şi amlodipinei, în combinaţie, nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi. 4.3 Contraindicaţii Cu privire la perindopril: - Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare alt inhibitor al ECA, - Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA, - Angioedem ereditar sau idiopatic, - Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6), - Administrarea concomitentă a Prestance cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1), - Administrarea concomitentă cu combinaţia în doză fixă sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4. și 4.5), - Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5), - Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4). Cu privire la amlodipină: - Hipotensiune arterială severă, - Hipersensibilitate la substanța activă sau la orice alte dihidropiridine, - Şoc, inclusiv şoc cardiogen, - Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare), - Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut. 2 Cu privire la Prestance: Toate contraindicaţiile legate de fiecare componentă în parte, aşa cum au fost prezentate mai sus, trebuie luate în considerare, de asemenea, la combinaţia în doză fixă de Prestance. - Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, prezentate mai jos, trebuie luate în considerare, de asemenea, la combinaţia în doză fixă de Prestance. Cu privire la perindopril Atenţionări speciale Hipersensibilitate/Angioedem: Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Prestance trebuie imediat întrerupt şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor. În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea liberă a căilor aeriene. Pacientul trebuie monitorizat medical atent, până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a simptomelor. Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3). Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus TC abdominal sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi simptomele au dispărut odată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale (vezi pct. 4.8). Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinaţia în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Administrarea concomitentă a altor inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril) și inhibitori ai ECA poate crește de asemenea riscul de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.5). Prin urmare, este necesară evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc înainte de inițierea tratamentului cu inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril) la pacienții tratați cu perindopril. Administrarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot avea un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamare a căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). 3 Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL): Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării: Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar acestea au reapărut după o readministrare inadecvată. Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie: Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum ar fi dureri în gât, febră). Hipertensiune renovasculară Există un risc crescut de hipotensiune arterială si insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor. Pierderea funcției renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA): Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică. Aldosteronism primar În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată. Sarcina: Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Precauţii pentru utilizare 4 Hipotensiune arterială: Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie atent monitorizate în timpul tratamentului cu Prestance. Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară, la care scăderea excesivă a infarct miocardic sau accident cerebrovascular. tensiunii arteriale poate produce Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate, de obicei, fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică. Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică: Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică. Insuficienţă renală: În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), se recomandă stabilirea treptată a dozei individuale a fiecărei componente (vezi pct. 4.2). Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale pentru pacienţii cu insuficienţă renală. (vezi pct. 4.8). La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară preexistentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă. Insuficienţă hepatică: Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor enzimelor hepatice trebuie să întrerupă inhibitorii ECA şi să fie monitorizați corespunzător (vezi pct. 4.8). Rasa: Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la cei din celelalte rase. Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră. Tusea: Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei. Chirurgie/Anestezie: 5 La pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, Prestance poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este cauzată de acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică. Hiperkaliemie: Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Pacienţii cu risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienţii cu insuficienţă renală, degradare a funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), cu diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pe cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care iau alte medicamente asociate cu creşteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină, Co-trimoxazol, cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5). Pacienţi cu diabet zaharat: La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5). Cu privire la amlodipină: Precauţii pentru utilizare Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite. Insuficienţă cardiacă: Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. În cadrul unui studiu de lungă durată controlat cu placebo, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele III şi IV NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul care a primit placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul viitoarelor evenimente cardiovasculare şi al mortalităţii. Insuficienţă hepatică: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Ca urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de dozare şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă. Vârstnici: La vârstnici se recomandă creşterea dozelor cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Insuficienţă renală: La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi utilizată în dozele uzuale. Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă. Cu privire la Prestance 6 Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, aşa cum au fost prezentate mai sus, trebuie luate în considerare şi în cazul combinaţiei în doză fixă de Prestance. Precauţii pentru utilizare Excipienţi: Din cauza prezenţei lactozei, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Interacţiuni: Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Prestance cu litiu, medicamente care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu sau dantrolen (vezi pct. 4.5). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Cu privire la perindopril Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care produc hiperkaliemie Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și combinații cu doză fixă cu sulfametoxazol (Co-trimoxazol). Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3) Aliskiren: La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Tratamente extracorporale: Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive. Combinația în doză fixă sacubitril/valsartan: Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece inhibarea concomitentă a neprilizinei și ECA poate crește riscul de apariție a angioedemului. Tratamentul cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației în doză fixă sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4 ). Asocieri care nu sunt recomandate (vezi pct. 4.4) Aliskiren: 7 La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină: În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale. Estramustină: Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul. Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): Pacienții care utilizează concomitent co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot avea un risc crescut de kiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, triamteren, amilorid…), săruri de potasiu: Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a kaliemiei). Administrarea concomitentă a perindoprilului cu medicamentele mai sus-menţionate nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă, cu toate acestea, administrarea concomitentă este recomandată, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului. A se vedea mai jos informaţiile privind utilizarea spironolactonei în insuficienţa cardiacă. Litiu: Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate (neurotoxicitate severă) au fost raportate în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de perindopril şi litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4). Asocieri care necesită prudenţă deosebită Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale): Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală. Diuretice care nu economisesc potasiu: Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv. În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv. În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu administrat concomitent. 8 În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA. Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă): Eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA: În tratamentul insuficienţei cardiace clasa II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi, lunar. Racecadotril: Se cunoaște faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoacă angioedem. Acest risc poate fi crescut atunci când sunt administrați concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat împotriva diareei acute). Inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4). Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic  3 g/zi: Când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective), poate apărea o scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător, iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic. Asocieri care necesită oarecare prudență Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină): Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Aur: Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Cu privire la amlodipină Asocieri care nu sunt recomandate: Dantrolen (perfuzie): La animale, fibrilaţia ventriculară letală şi colapsul cardiovascular s-au observat în asociere cu hiperkaliemia după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea asocierii blocantelor canalelor de calciu precum amlodipina la pacienţi susceptibili la hipertermie malignă, precum şi în managementul hipertermiei maligne. Asocieri care necesită prudenţă deosebită: 9 Inductorii CYP3A4: Nu există date disponibile în ceea ce priveşte efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Utilizarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, Hypericum perforatum) poate duce la o concentraţie plasmatică mai scăzută a amlodipinei. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în combinaţie cu inductorii CYP3A4. Inhibitorii CYP3A4: Asocierea amlodipinei cu inhibitorii puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate duce la o creştere importantă a expunerii amlodipinei. Manifestarea clinică a acestor variaţii FC poate fi mai pronunţată la vârstnici. Poate fi necesară monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții care sunt tratați cu claritromicină în asociere cu amlodipină. Se recomandă o atentă monitorizare a pacienților atunci când amlodipina este asociată cu claritromicină. Asocieri care trebuie luate în considerare: Efectele amlodipinei de scădere a tensiunii arteriale sunt aditive efectelor de reducere a tensiunii arteriale ale altor produse medicamentoase cu proprietăţi antihipertensive. Tacrolimus: Există un risc de creștere a concentrației plasmatice a tacrolimus atunci când este administrat în asociere cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrației plasmatice a tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este necesar. Ciclosporină: Nu s-au efectuat studii privind interacțiunea ciclosporinei cu amlodipina la voluntari sănătoși sau la alte categorii de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrației minime a ciclosporinei (în medie 0%-40%). Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrației ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, iar scăderea dozei de ciclosporină trebuie realizată la nevoie. Simvastatină: Administrarea concomitentă a unor doze repetate de 10 mg amlodipină cu 80 mg simvastatină a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în monoterapie. La pacienţii trataţi cu amlodipină se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg pe zi. Alte asocieri: În studiile clinice privind interacţiunile, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei, warfarinei. Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece biodisponibilitatea poate creşte la unii pacienţi, având ca rezultat creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale. Cu privire la Prestance Asocieri care necesită prudenţă deosebită: Baclofen: Efect antihipertensiv crescut. Monitorizarea tensiunii arteriale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv. Asocieri care trebuie luate în considerare: 10 - Medicamente antihipertensive (cum sunt beta-blocantele) şi vasodilatatoare: Asocierea acestor medicamente poate mări efectul hipotensiv al perindoprilului şi amlodipinei. Asocierea cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate scădea şi mai mult tensiunea arterială şi, prin urmare, trebuie abordată cu prudenţă. - Corticosteroizi, tetracosactidă: scăderea efectului antihipertensiv (retenţie de sare şi apă din cauza corticosteroizilor). - Alfa-blocante tamsulosin, (prazosin, alfuzosin, doxazosin, antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică. terazosin): creşterea efectului - Amifostină: poate mări efectul antihipertensiv al amlodipinei. - Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice: efect antihipertensiv crescut şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Din cauza efectelor componentelor individuale ale acestei combinaţii medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării, Prestance nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Prestance este contraindicat în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină. Prestance nu este recomandat pe perioada alăptării. În consecinţă, trebuie luată decizia întreruperii alăptării sau a întreruperii tratamentului cu Prestance, luându-se în considerare cât de importantă este această terapie pentru mamă. Sarcina: Cu privire la perindopril Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu inhibitor al ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitor al ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4). Cu privire la amlodipină Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită. În studiile la animale, toxicitatea asupra reproducerii a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai atunci când nu există o alternativă mai sigură şi atunci când boala însăşi prezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt. Alăptarea: Cu privire la perindopril Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă perindoprilul şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului. 11 Cu privire la amlodipină Nu este cunoscut dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină trebuie luată având în vedere importanţa alăptării pentru copil şi importanţa tratamentului cu amlodipină pentru mamă. Fertilitatea: Cu privire la perindopril Nu s-a observat niciun efect asupra performanței reproductive sau a fertilității. Cu privire la amlodipină La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu la şobolan s-au observat efecte adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele Prestance asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se ţină seama că, ocazional, pot apărea ameţeli sau oboseală. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a perindoprilului şi amlodipinei sunt: edeme, somnolență, ameţeli, cefalee (mai ales la începutul tratamentului), disgeuzie, parestezii, afectare a vederii (inclusiv diplopie), tinitus, vertij, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială (şi efecte determinate de hipotensiunea arterială), dispnee, tuse, dureri abdominale, greață, vărsături, dispepsie, modificări ale tranzitului intestinal, diaree, constipație, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, exantem, umflare a articulațiilor (umflare a gleznelor), spasme musculare, fatigabilitate, astenie. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul studiilor clinice și/sau în urma utilizării după punerea pe piață, pentru perindopril sau amlodipină, administrate separat, şi clasificate conform convenţiei MedDRA în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi a următoarelor frecvenţe: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecții și infestări Tulburări hematologice şi limfatice Reacţii adverse Frecvenţă Amlodipină Perindopril Rinită Eozinofilie Mai puțin frecvente - Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi pct. 4.4) Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Anemie hemolitică specific enzimatică Foarte rare - Foarte rare - Foarte rare Mai puțin frecvente* Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare 12 Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace la pacienţi cu deficit congenital de G- 6-PDH (vezi pct. 4.4) Hipersensibilitate Foarte rare Mai puţin frecvente Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.5) reversibilă Hiperkaliemie, la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) Hiponatriemie - - - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - - Foarte rare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puțin frecvente - Frecvente Frecvente - Mai puţin frecvente Mai puțin frecvente* Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Foarte rare Frecvente - - Frecvente Mai puțin frecvente* Foarte rare - - - Foarte rare Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente - Frecvente - - Foarte rare - Frecvente - Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Foarte rare Foarte rare (inclusiv Hiperglicemie Insomnie Tulburări de dispoziţie anxietate) Depresie Tulburări de somn Somnolenţă (mai ales la începutul tratamentului) Ameţeli tratamentului) (mai Cefalee tratamentului) Disgeuzie Tremor Hipoestezie Parestezie Sincopă începutul începutul (mai ales ales la la Stare confuzională Hipertonie Neuropatie periferică Accident vascular cerebral, posibil secundar arteriale hipotensiunii excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Tulburări extrapiramidale extrapiramidal) Tulburări de vedere Diplopie Tinitus (sindrom Vertij Palpitaţii Tahicardie Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) 13 (inclusiv Aritmii tahicardie ventriculară şi atrială) bradicardie, fibrilaţie Mai puțin frecvente Foarte rare Tulburări vasculare Hiperemie facială tranzitorie Hipotensiune efecte arterială determinate de hipotensiunea arterială) (şi Frecvente Mai puţin frecvente - Frecvente Vasculită Foarte rare Mai puțin frecvente* Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Dispnee Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Foarte rare Foarte rare Foarte rare - Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare - Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente - Mai puțin frecvente - - Foarte rare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Tuse Bronhospasm Pneumonie eozinofilică Hiperplazie gingivală Dureri abdominale Greață Vărsături Dispepsie Modificări de tranzit intestinal Uscăciune a gurii Diaree Constipație Pancreatită Gastrită Hepatită, icter colestatic Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) Creştere a enzimelor hepatice (cel mai adesea reprezentată de colestază) Edem Quincke Angioedem al feţei, extremităţilor, limbii, glotei buzelor, mucoaselor, şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4) Foarte rare Eritem polimorf Mai puţin frecvente Alopecie Mai puţin frecvente Purpură Mai puţin frecvente Decolorare cutanată Mai puţin frecvente Mai puțin frecvente Hiperhidroză Prurit Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, exantem Mai puţin frecvente Urticarie (vezi pct. 4.4) Reacții de fotosensibilitate Frecvente Frecvente Foarte rare - - Foarte rare Foarte rare - - - - Mai puţin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare - Mai puțin frecvente* Mau puțin frecvente* Rare - - Pemfigus Agravare a psoriazisului Sindrom Stevens-Johnson Dermatită exfoliativă - - Foarte rare Foarte rare Umflare a articulațiilor (umflare a gleznelor) Frecvente - 14 Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie Mialgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice de micţiune, Spasme musculare Dorsalgii Tulburări polakiurie Insuficienţă renală Insuficienţă renală acută Disfuncție erectilă Ginecomastie Edem Edem periferic Fatigabilitate Durere toracică Astenie Durere Stare generală de rău Pirexie în greutate, Creştere greutate Creștere a uremiei Creștere a creatininemiei Creştere a bilirubinemiei Mai puţin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Frecvente - - nicturie, - - Mai puţin frecvente Foarte rare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente - Foarte frecvente - Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente - scădere în Mai puțin frecvente - - - - - - Mai puțin frecvente* - Mai puțin frecvente* Frecvente - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Rare Rare Foarte rare Creștere a enzimelor hepatice Scădere a valorilor hemoglobinei și a hematocritului Căderi Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate * Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane Mai puțin frecvente* - Pentru alți inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de SIADH. SIADH poate fi considerată o complicație foarte rară dar posibilă, asociată cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 15 4.9 Supradozaj Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Prestance la om. În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată. Simptome: datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită, cu evoluţie până la şoc şi deces. Tratament: hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită măsuri de susţinere activă cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, poziţionarea pacientului în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate şi monitorizarea volumului circulator şi a diurezei. Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu. Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntari sănătoşi, utilizarea cărbunelui până la 2 ore după administrarea de amlodipină 10 mg a arătat reducerea ratei de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, dializarea nu este probabil utilă. În cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la om sunt limitate. Simptomele de supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie de clorură de sodiu. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi cu membrele inferioare ridicate. Atunci când este posibil, poate fi, de asemenea, luată în considerare administrarea unei perfuzii cu angiotensină II şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, valorile serice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate continuu. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocanţi ai canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04. Perindopril: Mecanism de acțiune Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei care transformă angiotensina I în angiotensină II (Enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, determinând şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea sistemului activităţii prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse ale acestora (de exemplu, tuse). sistemului kalicreină-kinină circulant (şi astfel activarea local şi Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA. Eficacitate și siguranță clinică 16 Hipertensiunea arterială Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; se observă o scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism. Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace. De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei neschimbată. Efectul antihipertensiv este maxim după 4-6 ore de la o doză unică şi este susţinut pe o perioadă de cel puţin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87-100% din efectul maxim. Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără apariţia tahifilaxiei. Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. Perindopril reduce hipertrofia ventriculară stângă. S-a demonstrat că, la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie:lumen din arterele mici. Boală coronariană stabilă: Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo- controlat pe o durată de 4 ani. Doisprezece mii douăsute optsprezece (12218) pacienţi cu vârstă peste 18 ani, au fost randomizaţi cu 8 mg perindopril terţ-butilamină (echivalentul a 10 mg perindopril arginină) (n=6110) sau cu placebo (n=6108). Populaţia inclusă în studiu prezintă dovezi de boală coronariană fără niciun semn clinic de insuficienţă cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat medicaţia de studiu alături de terapia convenţională, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante. Principalul criteriu de evaluare a eficacităţii a fost un criteriu compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu 8 mg perindopril terţ-butilamină (echivalentul a 10 mg perindopril arginină) o dată pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă a obiectivului final cu 1,9% (reducerea riscului relativ cu 20%, IÎ 95% [9,4; 28,6] - p<0,001). La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare, s-a observat o reducere absolută de 2,2% corespunzător la RRR de 22,4% (IÎ 95% [12,0; 31,6]–p<0,001) a criteriului de evaluare final comparativ cu placebo. Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA): Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuat de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile 17 lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Amlodipină: Mecanism de acțiune Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente sau antagonist al ionului de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul mușchiului neted cardiac şi vascular. Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra mușchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni: - Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen. - Mecanismul de acţiune al amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare atât în zonele normale cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal sau angină vasospastică). Eficacitate și siguranță clinică La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei. La pacienţi cu angină, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină. Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută. Boală coronariană (BC): Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţi cu boală coronariană (BC) a fost evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 1997 pacienţi, numit „Compararea Amlodipinei cu Enalaprilul în Limitarea Apariţiei Trombozelor” (Comparisson of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis - CAMELOT). Dintre aceşti pacienţi, 663 au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 au fost trataţi cu 18 enalapril 10-20 mg, iar 655 pacienţi au primit placebo, adăugate la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină pectorală şi proceduri de revascularizare la pacienţii cu BC. Tabelul 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%) Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Amlodipină comparativ cu placebo Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p adverse Criteriul final principal de evaluare Evenimente cardiovasculare Componente individualizate Revascularizare coronariană Spitalizare pentru angina pectorală IM nonletal Accident cerebral sau AIT Deces de cardiovasculară Spitalizare pentru ICC Stop cardiac resuscitat Boală vasculară periferică nou diagnosticată vascular cauză 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) ,003 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) ,03 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) ,002 14 (2,1) 6 (0,9) 19 (2,9) 12 (1,8) 11 (1,6) 8 (1,2) 0,73 (0,37-1,46) 0,50 (0,19-1,32) 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 3 (0,5) 0 5 (0,8) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3) 4 (0,6) 1 (0,1) 8 (1,2) 0,59 (0,14-2,47) NA 2,6 (0,50-13,4) ,37 ,15 ,27 ,46 ,04 ,24 Abrevieri: ICC – insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ – interval de încredere; IM – infarct miocardic; AIT – accident vascular ischemic tranzitor. Insuficienţă cardiacă: Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele II-IV NYHA, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea stării clinice evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi simptomatologia clinică. Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă clasele III-IV NYHA şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Într-un studiu de lungă durată, de urmărire a rezultatelor, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat cu amlodipină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele III şi IV NYHA, fără simptome clinice sau semne obiective sugestive sau boală ischemică subiacentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că amlodipina nu influenţează mortalitatea totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, amlodipina a fost asociată cu creşterea raportărilor de edem pulmonar. Studiu privind tratamentul profilactic al infarctului miocardic (ALLHAT): Un studiu de morbiditate-mortalitate, randomizat, dublu-orb, numit “Tratamentul antihipertensiv şi hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic” (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat cu scopul de a compara terapii cu 19 medicamente noi: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalului de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie, şi terapia cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5- 25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată. Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi, cu vârsta de peste 55 de ani au fost randomizaţi şi urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au avut cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariană, incluzând: antecedente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral cu > 6 luni înaintea înrolării sau antecedente de altă boală cardiovasculară aterosclerotică, documentate (51,5%), diabet zaharat tip II (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie de ventricul stâng diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), fumat (21,9%). Criteriul de evaluare principal a fost compus din boală coronariană letală sau infarct miocardic non- letal. Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal între tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul pe bază de clortalidonă: RR 0,98 (IÎ 95% (0,90 – 1,07) p=0,65). Dintre criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu de evaluare cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare la grupul cu amlodipină, comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2 %, comparativ cu 7,7 %, RR 1,38, (IÎ 95% [1,25 – 1,52] p<0,001). Cu toate acestea, nu a existat o diferenţă semnificativă a mortalităţii de orice cauză între terapia pe bază de amlodipină şi cea pe bază de clortalidonă, RR 0,96 (IÎ 95% [0,89 – 1,02] p = 0,20). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului şi amlodipinei din Prestance nu sunt semnificativ diferite de proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului, respectiv amlodipinei din formulările comprimatelor individuale. Perindopril: Absorbție După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1 oră. Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în curentul sanguin ca metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore. Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea, astfel, perindoprilul arginină trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă. S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică. Distribuție Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie. Eliminare Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile. Vârstnici, insuficiență cardiacă, insuficiență renală Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală. Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a creatininei şi potasiului. Insuficiență hepatică 20 Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min. Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Amlodipină: Absorbție, distribuție, legare de proteinele plasmatice După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de ingestia de alimente. Metabolizare/eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi, 10% din molecula părinte şi 60% dintre metaboliţi fiind excretaţi în urină. Vârstnici Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut având ca rezultat creşteri ale ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost cele anticipate pentru grupa de vârstă studiată. Insuficiență hepatică Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au clearence-ul amlodipinei scăzut, ceea ce rezultă într-un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi într-o creştere a ASC cu aproximativ 40-60%. 5.3 Date preclinice de siguranţă Perindopril: În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă. În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan. Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci. Amlodipină: Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Studiile privind reproducerea la şobolani şi şoareci au arătat întârziere a naşterii, prelungire a travaliului şi supravieţuire redusă a puilor la doze de aproximativ 50 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om în funcţie de raportul mg/kg. Afectarea fertilităţii Nu s-a observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii timp de 64 zile şi femelele timp de 14 zile înaintea împerecherii) în doze până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza 21 maximă de 10 mg recomandată la om pe baza raportului mg/m2 ). În alt studiu efectuat la șobolani, în care masculii au fost tratați cu amlodipină besilat timp de 30 zile, în doză comparabilă cu doza la om bazată pe raportul mg/kg, s-a observat o scădere a hormonului foliculo-stimulant plasmatic și a testosteronului, precum și scăderi ale densității spermei și ale numărului de spermatide mature și celule Sertoli. Carcinogenitate, mutagenitate Șobolanii și șoarecii tratați cu amlodipină timp de doi ani, la concentrații calculate să asigure niveluri ale dozei zilnice de 0,5, 1,25 și 2,5 mg/kg/zi, nu au prezentat dovezi de carcinogenitate. Doza cea mai mare (pentru șoareci, similară, și pentru șobolani de două ori* doza clinică de 10 mg recomandată pe baza raportului mg/m2 ) a fost apropiată de doza maximă tolerată pentru șoareci, dar nu pentru pentru șobolani. Studiile de mutagenitate nu au arătat nici un efect datorat medicamentului la nivelul genelor sau cromozomilor. *Pentru o greutate a pacientului de 50 kg 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra în ambalajul original. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 sau 50 comprimate în flacon din PP, alb, opac, cu capac din PEJD conţinând deshidratant şi flow reducer din PEJD. Cutie cu 1 flacon a 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 sau 50 comprimate. Cutie cu 2 flacoane a câte 28, 30 sau 50 comprimate. Cutie cu 3 flacoane a câte 28 sau 30 comprimate. Cutie cu 4 flacoane a câte 30 comprimate. Cutie cu 10 flacoane a câte 50 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 22 Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex, Franţa 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Prestance 5 mg/5 mg comprimate: 10997/2018/01-15 Prestance 5 mg/10 mg comprimate: 10998/2018/01-15 Prestance 10 mg/5 mg comprimate: 10999/2018/01-15 Prestance 10 mg/10 mg comprimate: 11000/2018/01-15 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Mai 2008 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Septembrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2018 23