AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12357/2019/01-02-03-04 Anexa 2 12358/2019/01-02-03-04-05 12359/2019/01-02-03-04 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Enalapril Arena 5 mg comprimate Enalapril Arena 10 mg comprimate Enalapril Arena 20 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Enalapril Arena 5 mg comprimate Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 5 mg. Excipient: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 67,865 mg. Enalapril Arena 10 mg comprimate Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 10 mg. Excipient: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 135,73 mg. Enalapril Arena 20 mg comprimate Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 20 mg. Excipient: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 271,46 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Enalapril Arena 5 mg comprimate Comprimate rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 6 mm, inscripţionate pe o faţă cu litera ”E”şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă. Enalapril Arena 10 mg comprimate Comprimate rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 7 mm, inscripţionate cu o linie mediană pe una din feţe. Enalapril Arena 20 mg comprimate Comprimate rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 9 mm, inscripţionate pe o faţă cu litera ”E”şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - tratamentul hipertensiunii arteriale; - tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice; - prevenţia insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică (fracţia de ejecţie ≤35%). Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1. 1 4.2 Doze şi mod de administrare Absorbţia enalaprilului nu este afectată de alimente. Doza trebuie individualizată în funcţie de statusul pacientului (vezi pct. 4.4) şi răspunsul tensional. Hipertensiune arterială Doza iniţială recomandată este 5 mg până la maxim 20 mg maleat de enalapril, în funcţie de stadiul hipertensiunii arteriale şi de statusul pacientului. Enalapril Arena se administrează o dată pe zi. În hipertensiunea arterială uşoară, doza iniţială recomandată este 5 până la 10 mg o dată pe zi. Pacienţii cu un sistem renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (de exemplu hipertensiune renovasculară, depleţie volemică şi/sau sodică, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta o scădere semnificativă a tensiunii arteriale după administrarea primei doze la aceşti pacienţi se recomandă o doză iniţială de 5 mg sau mai mică şi iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă. Tratamentul anterior cu doze mari de diuretic poate determina depleţie volemică şi risc pentru hipotensiune arterială atunci când se începe tratamentul cu enalapril la aceşti pacienţi se recomandă o doză iniţială de 5 mg sau mai mică. Dacă este posibil, tratamentul cu diuretic trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu Enalapril Arena. Trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia. Doza uzuală de întreţinere este 20 mg pe zi. Doza maximă de întreţinere este 40 mg pe zi. Insuficienţă cardiacă/disfuncţia asimptomatică ventriculară stângă În tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice, Enalapril Arena este utilizat concomitent cu diuretice şi atunci când este necesar, cu digitalice şi beta-blocante. Doza iniţială recomandată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică este 2,5 mg o dată pe zi şi trebuie administrată sub supraveghere medicală strictă pentru a observa efectul iniţial asupra tensiunii arteriale. În absenţa sau după tratamentul hipotensiunii arteriale simptomatice care urmează primei doze de Enalapril Arena în insuficienţa cardiacă, doza trebuie crescută treptat până la doza de întreţinere de 20 mg maleat de enalapril, administrată o dată pe zi sau în două prize în funcţie de tolerabilitatea individuală. Această creştere treptată a dozelor se realizează în decurs de 2-4 săptămâni. Doza maximă este 40 mg administrată zilnic în două doze divizate. Creşterea treptată a dozelor de enalapril la pacienţi cu insuficienţă cardiacă/disfuncţie a ventriculului stâng asimptomatică. Săptămâna 1 Doza (mg pe zi) Zilele 1-3 - 2,5 mg pe zi* într-o singură doză Zilele 4-7 - 5 mg pe zi divizat în 2 doze divizate 10 mg pe zi în doză unică sau în 2 doze divizate 20 mg pe zi în doză unică sau în 2 prize 2 3 şi 4 *Este nevoie de precauţii speciale la pacienţii cu insuficienţă renală sau care utilizează diuretice (vezi pct. 4.4). Tensiunea arterială şi funcţia renală trebuie monitorizate înainte şi după începerea tratamentului cu Enalapril Arena (vezi pct. 4.4), deoarece au fost raportate hipotensiunea arterială şi, ulterior, mai rar insuficienţă renală. La pacienţii cărora li se administrează diuretice, doza trebuie scăzută dacă este posibil, înaintea începerii tratamentului cu Enalapril Arena. Apariţia hipotensiunii arteriale după doza iniţială de Enalapril Arena nu implică faptul că hipotensiunea arterială va reapare în timpul tratamentului de lungă durată cu Enalapril Arena şi nu necesită întreruperea administrării medicamentului. Concentraţia plasmatică a potasiului trebuie, de asemenea, monitorizată (vezi pct. 4.5). 2 Gradul insuficienţei renale (ml/min) Uşoară Moderată Severă Pacienţi dializaţi ** (vezi pct.4.4 - Pacienţii dializaţi) Clearance al creatininei (mg pe zi) <80 - >30 ml/min) <30 - >10 ml/min) <10 ml/min) Doza iniţială 5-10 mg 2,5-5 mg 2,5 mg în zilele de dializă** Enalaprilul este dializabil. Dozele administrate în zilele fără dializă trebuie ajustate în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Dozajul în insuficienţa renală În general, intervalele între prizele de Enalapril Arena trebuie crescute şi/sau dozele scăzute. Utilizare la vârstnici Doza trebuie să fie în conformitate cu funcţia renală a pacientului vârstnic (vezi pct. 4.4). Utilizarea la copii şi adolescenţi Există experienţă clinică limitată privind utilizarea enalapril la copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2). La pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele, doza trebuie individualizată în funcţie de starea pacientului şi de răspunsul tensiunii arteriale. Doza iniţială recomandată este 2,5 mg la pacienţii cu greutate de 20-50 kg şi 5 mg la pacienţii cu greutate > 50 kg. Enalapril Arena este administrat o dată pe zi. Doza trebuie ajustată individual în funcţie de nevoile pacientului până la un maxim de 20 mg pe zi la pacienţii cu greutate de 20-50 kg şi 40 mg la pacienţii cu greutate > 50 kg. (vezi pct 4.4). Enalaprilul nu se recomandă nou-născuţilor, copiilor şi adolescenţilor cu rată de filtrare glomerulară <30 ml/min/1,73 m2, deoarece nu sunt disponibile date. Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1. 4.3 Contraindicaţii - administrarea concomitentă a Enalapril Arena cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). - hipersensibilitate la enalapril, la oricare dintre excipienţi sau la alţi inhibitori ai ECA; - antecedente de edem angioneurotic după tratament cu inhibitori ai ECA; - angioedem ereditar sau idiopatic; - trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. 3 Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Hipotensiune arterială simptomatică Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată rar la pacienţii hipertensivi fără complicaţii. La pacienţii hipertensivi cărora li se administrează enalapril, hipotensiunea arterială este de aşteptat dacă există depleţie volemică, de exemplu prin tratament cu diuretice, dietă hiposodată, dializă, diaree, vărsături (vezi pct. 4.5). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu sau fără asocierea insuficienţei renale. Acest lucru este posibil să apară mai ales la pacienţii cu clase severe de insuficienţă cardiacă trataţi cu doze mari de diuretice, hiponatremie sau disfuncţii renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală, iar pacienţii trebuie monitorizaţi strict, chiar dacă doza de Enalapril Arena şi/sau diuretice este ajustată. Aceeaşi regulă trebuie aplicată la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau boli cerebrovasculare ischemice la care o scădere bruscă a tensiunii arteriale poate să determine infarct miocardic sau accidente vasculare cerebrale. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. O hipotensiune arterială tranzitorie nu contraindică administrarea dozelor următoare, care pot fi administrate în mod obişnuit, odată ce tensiunea arterială a crescut după expansiune volemică. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă cu valori normale sau scăzute ale tensiunii arteriale, administrarea de enalapril poate determina scăderea ulterioară a tensiunii arteriale. Acest efect este de aşteptat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică pot fi necesare scăderea dozei şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretice şi/sau enalapril. Stenoza aortică sau mitrală/cardiomiopatia obstructivă hipertrofică Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu obstrucţia tractului de ejecţie a ventriculului stâng şi evitaţi în caz de şoc cardiogenic şi obstrucţie hemodinamică semnificativă. Insuficienţă renală În caz de insuficienţă renală (clearance al creatininei <80 ml/min) doza iniţială de enalapril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul pacientului la creatinină (vezi pct. 4.2) şi apoi în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi se efectuează monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei. Insuficienţa renală a fost raportată în relaţie cu enalaprilul şi apare, în special, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză de arteră renală. Insuficienţa renală în relaţie cu enalaprilul, de obicei reversibilă, a fost de asemenea, raportată. La unii pacienţi fără afecţiuni aparente preexistente de boală renală se observă creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei când enalaprilul se administrează concomitent cu diuretice. Se impune reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea diureticului. Această situaţie poate indica problema existenţei unei stenoze a arterei renale (vezi mai jos ”Hipertensiune renovasculară”). Hipertensiune renovasculară Există un risc crescut pentru hipotensiune şi insuficienţă renală atunci când pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu inhibitori ai ECA. Pierderea funcţiei renale poate avea loc cu modificări minore ale creatininei serice. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă cu doze mici, creşterea treptată a dozelor cu prudenţă şi monitorizarea funcţiei renale. Transplant renal 4 Nu există experienţă privind administrarea Enalapril Arena la pacienţii cu transplant renal recent. Prin urmare tratamentul cu enalapril nu se recomandă. Insuficienţă hepatică Rar, inhibitorii ai ECA se asociază cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi uneori moarte. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii la care se administrează inhibitori ai ECA care prezintă icter sau creşterea marcată a enzimelor hepatice trebuie să se întrerupă tratamentul cu inhibitori ai ECA şi să li se administreze tratament medical adecvat. Neutropenie/agranulocitoză Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc neutropenia apare rar. Enalaprilul trebuie utilizat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu boală vasculară de colagen, tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o combinaţie a factorilor agravanţi mai ales dacă există afecţiune renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă enalapril este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a leucogramei pentru a semnala orice semn de infecţie. Hipersensibilitate/edem angioneurotic Edemul angioneurotic al feţei, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost rar raportat la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA. Acesta poate apărea în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri enalaprilul trebuie întrerupt imediat şi este nevoie de monitorizare atentă pentru a observa dacă simptomele sunt remise complet înainte de externarea pacientului. Chiar în cazul în care edemul s-a limitat numai la limbă, fără deprimare respiratorie, pacienţii pot necesita supravegherea prelungită pe lângă tratamentul cu antihistaminice şi glucocorticoizi. Au fost raportate cazuri foarte rare letale datorate angioedemului asociat cu edem laringian sau al limbii. În cazurile în care apare edemul limbii, glotei sau laringelui cu risc de obstrucţie a căii aeriene este imperativ să se înceapă tratamentul adecvat care include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml) şi menţinerea permeabilităţii căilor aeriene. Pacienţii de rasă neagră care utilizează inhibitorii ai ECA au o incidenţă mai mare a angioedemului comparativ cu cei de rasă albă. Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic fără legătură cu administrarea de inhibitori ai ECA prezintă un risc crescut de apariţie a edemului angioneurotic la administrarea inhibitorilor ECA (vezi pct. 4.3). Este, de asemenea, necesară precauţie la pacienţii cu boli autoimune (lupus eritematos sistemic, sclerodermie), cu risc crescut de apariţie a neutropeniei şi agranulocitozei. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării la hymenoptere Rar, reacţii anafilactoide cu potenţial letal au fost raportate la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare la hymenoptere utilizând veninul acestora. Aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ECA înainte de fiecare desensibilizare. Reacţii anafilactice în timpul aferezei LDL Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei LDL cu dextran sulfat au prezentat reacţii anafilactice care pot pune viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înainte de fiecare afereză. Pacienţii hemodializaţi 5 Reacţii anafilactoide au fost observate şi la pacienţii dializaţi la care se folosesc membrane cu flux mare (de exemplu AN 69) trataţi concomitent cu inhibitori ECA. La aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană sau a altei clase de antihipertensive. Pacienţi diabetici La pacienţii cu diabet zaharat cărora li se administrează antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie monitorizată cu atenţie în timpul primei luni de tratament cu inhibitori ai ECA (vezi pct.4.5). Tuse Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie avută în vedere ca diagnostic diferenţial al tusei. Intervenţii chirurgicale/anestezie La pacienţii care urmează să fie supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei utilizând medicamente hipotensoare, enalaprilul inhibă sinteza de angiotensină II, secundar eliberării compensatorii de renină. Dacă hipotensiunea arterială apare şi se consideră a fi datorată acestui mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică. Hiperkaliemia La unii pacienţi cu hipertensiune arterială, cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril au fost observate creşteri ale kaliemiei. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, agravarea funcţiei renale, diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, triameteren, amilorid) şi suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau la pacienţii care utilizează alte medicamente care cresc kaliemia (de exemplu heparina). Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă se consideră adecvată utilizarea concomitentă a medicamentelor menţionate mai sus se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei. Litiu Asocierea litiului cu enalaprilul nu este recomandată (vezi pct 4.5). Utilizarea la copii şi adolescenţi Există experienţă limitată referitor la eficacitatea şi siguranţa administrării la copii hipertensivi cu vârsta peste 6 ani, dar nu există experienţă pentru alte indicaţii. Există date farmacologice limitate la copii cu vârsta peste 2 luni (vezi, de asemenea, pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Enalapril Arena nu se recomandă la copii pentru alte indicaţii exceptând hipertensiunea arterială. Enalapril Arena nu se recomandă la nou-născuţi, copii şi adolescenţi cu rata de filtrare glomerulară <30 ml/min/1,73 m2, deoarece nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.2). Diferenţe etnice Similar altor inhibitori de conversie ai angiotensinei, enalaprilul pare să scadă tensiunea arterială mai puţin la rasa neagră posibil datorită unei prevalenţe mai mari a statusului cu valori mici ale reninei la această populaţie. Sarcina Tratamentul cu inhibitorii ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit în sarcină. Atunci când este diagnosticată sarcina tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, se începe un tratament alternativ (vezi pct 4.3 şi 4.6). 6 Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Alte antihipertensive Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensor al enalaprilului. Utilizarea concomitentă a nitroglicerinei sau a altor nitraţi sau de alte vasodilatatoare poate scădea şi mai mult tensiunea arterială. Diuretice care economisesc potasiu, suplimente care conţin potasiu Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu determinată de diuretice. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu şi substituenţi de sare care conţin potasiu pot determina creşteri marcate ale kaliemiei. Dacă este indicată administrarea concomitentă datorită hipokaliemiei demonstrate acestea trebuie utilizate cu prudenţă şi trebuie realizată monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.4). Diuretice (tiazidice sau diuretice de ansă) Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi risc de hipotensiune arterială atunci când se iniţiază tratamentul cu enalapril (vezi pct. 4.4). Efectele hipotensoare pot fi scăzute prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau prin creşterea aportului de sare sau prin iniţierea tratamentului cu o doză mică de enalapril. Litiu plasmatic A fost raportată creşterea reversibilă a concentraţiei serice de litiu şi toxicităţii în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice poate creşte şi mai mult litemia şi riscul de toxicitate al litiului la inhibitori ai ECA. Utilizarea litiului cu enalapril nu se recomandă, dar dacă asocierea este necesară şi trebuie efectuate monitorizări atente ale concentraţiilor serice de litiu (vezi pct.4.4). Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice/narcotice Administrarea concomitentă a unui anumit medicament anestezic, antidepresiv triciclic şi antipsihotic cu inhibitori ai ECA poate determina o scădere mai accentuată a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Antiinflamatoarele nesteroidiene administrate pe termen lung pot scădea efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. AINS (inclusiv inhibitorii de COX-2) şi inhibitori ai ECA determină un efect aditiv asupra creşterii kaliemiei şi pot determina deteriorarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rar poate să apară insuficienţă renală acută, mai ales la pacienţii cu funcţie renală afectată cum sunt cei vârstnici sau cu depleţie de volum, inclusiv cei trataţi cu diuretice. Simpatomimetice Simpatomimeticele pot scădea efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Antidiabetice Studiile epidemiologice au arătat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină şi antidiabetice orale) poate determina un efect crescut de 7 scădere a glicemiei cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare să apară mai ales în primele săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct.4.4 şi 4.8). Alcool etilic Alcoolul creşte efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA. Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta-blocante Enalaprilul poate fi administrat în condiţii de siguranţă concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice şi beta-blocante,. Sărurile de aur Reacţiile nitritoide (simptomele includ eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţi cu tratament injectabil cu săruri de aur (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina: Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea enalapril în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Enalapril Arena de către mamele care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Dacă urmează să fie conduse vehicule sau folosite utilaje, trebuie luat în considerare faptul că poate să apară ocazional ameţeală sau oboseală. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse au fost raportate în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000); 8 cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente: anemie (inclusiv aplastică şi hemolitică) Rare: neutropenie, scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză, deprimare a măduvei osoase, pancitopenie, limfadenopatie, boală autoimună Tulburări endocrine: sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4) Tulburări psihice şi ale sistemului nervos Frecvente: cefalee, depresie Mai puţin frecvente: confuzie, somnolenţă, insomnie, nervozitate, parestezii, vertij Rare: tulburări ale somnului, vise anormale Tulburări oculare Foarte frecvente: vedere înceţoşată Tulburări cardiace Foarte frecvente: ameţeli Frecvente: dureri precordiale, tulburări de ritm, angină pectorală, tahicardie Mai puţin frecvente: infarct miocardic sau accident vascular cerebral*, posibil secundar hipotensiunii arteriale semnificative la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) * incidenţa a fost comparabilă la pacienţii cu placebo şi în grupurile din studiile clinice cu comparator activ Tulburări vasculare Frecvente: hipotensiune arterială (inclusiv hipotensiune arterială ortostatică), sincopă Rare: fenomen Raynaud Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente: tuse Frecvente: dispnee Mai puţin frecvente: rinoree, durere faringiană, disfonie, bronhospasm/astm bronşic Rare: infiltrate pulmonare, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: greaţă Frecvente: diaree, durere abdominală, tulburări ale gustului Mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, constipaţie, anorexie, iritaţie gastrică, uscăciunea gurii, ulcer peptic Rare: stomatită/afte, glosită Foarte rare: angioedem al intestinului Tulburări hepato-biliare Rare: insuficienţă hepatică, hepatită – fie hepatocelulară fie colestatică, hepatită inclusiv necroză, colestază (inclusiv icter) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: hipersensibilitate/edem angioneurotic – edem angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct 4.4). Mai puţin frecvente: diaforeză, prurit, urticarie, alopecie Rare: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, pemfigus, dermatită exfoliativă, eritrodermie, eritem polimorf. 9 A fost raportat un sindrom complex care poate include unele dintre următoarele – febră, serozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, ANA pozitiv, valori crescute ale VSH, eozinofilie, leucocitoză. Pot apare erupţii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate şi manifestări dermatologice. Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente: disfuncţie renală, insuficienţă renală, proteinurie Rare: oligurie Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente: impotenţă Rare: ginecomastie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: astenie Frecvente: fatigabilitate Mai puţin frecvente: crampe musculare, roşeaţă, tinitus, stare generală de rău, febră Investigaţii diagnostice Frecvente: hiperkaliemie, creşterea creatininei serice Mai puţin frecvente: creşterea ureei sanguine, hiponatremie Rare: creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, creşterea bilirubinei serice 4.9 Supradozaj La om, datele referitoare la supradozaj sunt limitate. Cele mai importante manifestări ale supradozajului sunt hipotensiunea arterială semnificativă apărută la 6 ore după administrarea comprimatelor ca concomitent cu inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi stupor. Simptomele asociate cu supradozajul cu inhibitori ai ECA pot include şoc circulator, tulburări ale echilibrului electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. După administrarea a 300 mg, respectiv 440 mg enalapril, concentraţia plasmatică a enalaprilatului a fost de 100 – 200 ori mai mare decât cea atinsă după administrare de doze terapeutice. Tratamentul recomandat al supradozajului este administrarea intravenoasă de soluţii saline izotone. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau catecolamine administrate intravenos. Dacă ingestia este recentă, trebuie luate măsurile pentru eliminarea enalaprilului (de exemplu vărsături, spălături gastrice, administrarea de adsorbanţi şi sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Se indică implantare de pacemaker pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, electroliţii serici şi concentraţia de creatinină trebuie monitorizate permanent. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Produse active pe sistemul renină-angiotensină; inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA02 Maleatul de enalapril, un promedicament este o sare a enalaprilului, derivată din doi aminoacizi, L- alanină şi L-prolină. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil dipeptidază care catalizează transformarea angiotensinei I în angiotensină II, o substanţă care creşte tensiunea arterială. După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat la enalaprilat, care inhibă ECA plasmatică şi tisulară. Inhibarea ECA determină scăderea angiotensinei II în plasmă, rezultând o creştere a activităţii reninei plasmatice (datorită înlăturării feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi o scădere a secreţiei de aldosteron. 10 ECA este identică cu kininaza II. În acest mod, enalaprilul poate, de asemenea, inhiba degradarea bradikininei, o importantă peptidă vasopresoare. Rolul jucat de bradikinină în efectul terapeutic al enalaprilului nu a fost încă stabilit. Cu toate că mecanismul de scădere a tensiunii arteriale a fost asociat mai ales cu supresia efectului sistemului renină-angiotensină-aldosteron, care joacă un rol important în controlul tensiunii arteriale, enalaprilul este un antihipertensiv eficace chiar şi la pacienţii cu valoare serică scăzută a reninei. Administrarea enalaprilului la pacienţii hipertensivi a arătat o scădere a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace. Hipotensiunea arterială ortostatică nu este frecventă. La unii pacienţi, scăderea optimă a tensiunii arteriale poate necesita câteva săptămâni de tratament. Întreruperea bruscă a tratamentului nu a fost asociată cu creşterea bruscă a tensiunii arteriale. Practic, inhibarea activităţii ECA apare, de obicei, după 2-4 ore de la administrarea orală a unei doze de enalapril. Debutul acţiunii antihipertensive se instalează, de obicei, la o oră, obţinându-se o scădere maximă a tensiunii arteriale la 4-6 ore de la administrare. Durata efectului este dependentă de doză. La dozele recomandate efectele antihipertensive şi hemodinamice s-au menţinut cel puţin 24 ore. În studiile hemodinamice la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială, scăderea tensiunii arteriale a fost asociată cu scăderea rezistenţei arteriale periferice cu o creştere a debitului cardiac şi cu modificări minore sau lipsa modificărilor frecvenţei cardiace. Administrarea enalapril a fost asociată cu creşterea fluxului sanguin renal în timp ce rata filtrării glomerulare a rămas nemodificată. Retenţia de apă sau sodiu nu a fost observată. Totuşi, la pacienţi cu rata filtrării glomerulare scăzută anterior tratamentului, retenţia de apă sau sodiu a fost, de obicei, crescută. În studii clinice pe termen scurt efectuate la pacienţi cu diabet zaharat şi fără diabet zaharat, cu afecţiuni renale, au fost observate, după administrarea de enalapril, scăderea albuminuriei, a excreţiei urinare de IgG şi proteinuriei. Dacă enalaprilul este administrat concomitent cu diuretice tiazidice, efectul asupra scăderii tensiunii arteriale este cel puţin aditiv. Enalaprilul poate să scadă sau să prevină hipokaliemia indusă de tiazide. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, trataţi cu digitalice şi diuretice, tratamentul cu enalapril a fost asociat cu scăderea rezistenţei periferice şi a tensiunii arteriale. Debitul cardiac creşte, în timp ce frecvenţa cardiacă (de obicei, crescută la pacienţii cu insuficienţă cardiacă) scade. De asemenea, presiunea capilară pulmonară scade. Toleranţa la efort şi severitatea insuficienţei cardiace, clasificate prin criteriile NYHA, s-au ameliorat. Aceste efecte s-au menţinut în timpul tratamentului cronic. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară sau moderată, enalaprilul încetineşte rata progresiei dilatării cardiace şi insuficienţei, evidenţiată prin scăderea volumului telesistolic şi telediastolic al ventriculului stâng şi îmbunătăţirea fracţiei de ejecţie. Aceste efecte se menţin în timpul tratamentului de lungă durată. Într-un studiu clinic multicentric randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de profilaxie SOLVD) a fost evaluată o populaţie de 4228 de pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică (FEVS<35%) cărora li s-a administrat randomizat fie placebo (n=2117), fie enalapril (n=2111). În grupul de tratament cu placebo, 818 pacienţi (38,6%) au prezentat insuficienţă cardiacă sau au decedat, comparativ cu 630 de pacienţi (29,8%) în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului: 29%; interval de încredere 95%; 21–36%; p<0,001). 518 pacienţi din grupul de tratament cu placebo (24,5%) şi 434 de pacienţi (20,6%) din grupul de tratament cu enalapril au decedat sau au fost spitalizaţi pentru apariţia sau agravarea insuficienţei cardiace (reducerea riscului 20%; interval de încredere 95%; 9–30%; p<0,001). Într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de tratament SOLVD) a fost evaluată o populaţie de 2569 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică determinată de disfuncţia sistolică (fracţia de ejecţie <35%) trataţi convenţional, cărora li s-a administrat randomizat fie placebo (n=1284), fie enalapril (n=1285). În grupul de tratament cu 11 placebo s-au înregistrat 510 decese (39,7%), comparativ cu 452 de decese (35,2%) în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului 16%; interval de încredere 95%; 5–26%; p=0,0036). Au fost 461 de decese de cauză cardiovasculară în grupul de tratament cu placebo, comparativ cu 399 de cazuri în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului 18%; interval de încredere 95%; 6–28%; p<0,002), diferenţa de număr fiind determinată, în principal, de reducerea numărului de decese datorate insuficienţei cardiace progresive (251 de decese în grupul de tratament cu placebo, faţă de 209 decese în grupul de tratament cu enalapril, reducerea riscului 22%; interval de încredere 95%; 6–35%). Un număr mic de pacienţi a decedat sau a fost spitalizat pentru agravarea insuficienţei cardiace (736 de pacienţi în grupul de tratament cu placebo şi 613 pacienţi în grupul de tratament cu enalapril; reducerea riscului 26%; interval de încredere 95%; 18–34%; p<0,0001). Pe întreaga durată a studiului clinic SOLVD, administrarea enalapril la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă a determinat reducerea riscului de producere a infarctului miocardic acut cu 23% (interval de încredere 95%, 11–34%; p<0,001) şi a spitalizării pentru angină pectorală instabilă cu 20% (interval de încredere 95%, 9–29%; p<0,001). Există experienţă limitată referitoare la utilizarea enalapril la copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta peste 6 ani. Într-un studiu clinic efectuat la 110 copii cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu greutatea peste 20 kg şi cu rata filtrării glomerulare >30 ml/min/1,73 m2, la copiii cu greutate sub 50 kg s-au administrat doze de 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg enalapril pe zi, iar la copiii cu greutatea peste 50 kg s-au administrat doze de 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg enalapril pe zi. Administrarea enalaprilului o dată pe zi a scăzut tensiunea arterială în mod dependent de doză. Dependenţa de doză a efectului enalaprilului a fost descrisă la toate subgrupurile (vârstă, stadiu Tanner, sex, rasă). Totuşi, se pare că cele mai mici doze studiate, 0,625 mg şi 1,25 mg, corespunzând unei doze medii de 0,02 mg/kg administrate o dată pe zi, nu au fost eficace din punct de vedere al efectului hipotensiv. Doza maximă studiată a fost 0,58 mg/kg (până la 40 mg) administrată o dată pe zi. Reacţiile adverse raportate la copii şi adolescenţi sunt asemănătoare celor observate la adulţi. Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. 12 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Aproximativ 60% din doza de enalapril administrată oral se absoarbe de la nivelul tractului gastro— intestinal, iar concentraţia plasmatică maximă a enalaprilului este atinsă după o oră. După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat la nivelul ficatului în proporţie mare la enalaprilat-un inhibitor potent al ECA. Concentraţia plasmatică maximă a enalaprilatului este atinsă după 4 ore după administrarea orală a enalaprilului. Timpul de înjumătăţire prin acumulare al enalaprilatului după administrarea de doze repetate de enalapril pe cale orală este de 11 ore. La subiecţii cu funcţie renală normală concentraţiile constante de enalaprilat sunt atinse după 4 zile de tratament. Absorbţia enalaprilului administrat oral nu este afectată de prezenţa alimentelor în tubul digestiv. Distribuţie Enalaprilatul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 50-60%. Metabolizare Cu excepţia metabolizării la enalaprilat, nu există dovezi ale unei alte căi de metabolizare semnificativă a enalaprilului Eliminare Excreţia enalaprilatului se realizează predominant renal. Principala componentă din urină este enalaprilatul, atingând aproximativ 40% din doză şi enalaprilul netransformat (aproximativ 20%). Insuficienţa renală Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei 40-60 ml/min) ASC la starea de echilibru a enalaprilatului a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală după administrarea a 5 mg o dată pe zi. În insuficienţa renală severă (clearance al creatininei ≤30 ml/min) ASC a crescut de aproximativ 8 ori. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al enalaprilatului după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril se prelungeşte şi timpul până la starea de echilibru este întârziat (vezi pct. 4.2). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodializă. Clearance-ul dializei este de 62 ml/min. Copii şi adolescenţi Un studiu farmacocinetic cu doze repetate a fost efectuat la 40 fete hipertensive şi băieţi cu vârsta între 2 luni şi 16 ani după administrarea orală a 0,07-0,14 mg/kg maleat de enalapril. Nu au existat diferenţe majore în farmacocinetica enalaprilatului la copii comparativ cu datele de la adulţi. Datele au indicat o creştere a ASC cu vârsta. Oricum, o creştere a ASC nu s-a observat când datele au fost raportate la suprafaţa corporală. La starea de echilibru, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin acumulare al enalaprilatului a fost de 14 ore. Alăptarea După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post-partum valoarea medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 μg/l (interval 0,54 până la 5,9 μg/L) la 4-6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/l (interval 1,2 până la 2,3 μg/l); concentraţiile maxime au fost atinse la momente diferite de timp pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, ingestia maximă estimată la un sugar alimentat exclusiv la sân ar putea fi de aproximativ 0,16 % din doza maternă ajustată în funcţie de greutate. La o femeie care a luat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat în lapte o concentraţie maximă de enalapril de 2 μg/l după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 μg/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţia totală de enalapril şi enalaprilat măsurată în lapte pe o perioadă de 24 de ore a fost de 1,44 μg/l şi respectiv de 0,63 μg/l. Concentraţiile de enalaprilat din lapte au fost nedetectabile (<0,2 μg/l) la 4 ore 13 după administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi 10 mg la două mame; concentraţiile de enalapril nu au fost determinate. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele nonclinice nu relevă nici un fel de riscuri speciale pentru om, pe baza studiilor convenţionale de farmacologie generală, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi potenţial carcinogen. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de producere sugerează că enalapril nu are efecte asupra fertilităţii şi performanţelor reproductive la şobolan şi nu este teratogenic. Într-un studiu la care femelele de şobolan au fost dozate înainte de gestaţie şi s-a observat o incidenţă crescută a deceselor puilor de şobolan în timpul lactaţiei. Medicamentele traversează placenta şi se excretă în lapte. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă, sunt fetotoxici (determină lezare şi/sau deces al fătului) atunci când sunt administraţi în trimestrul al doilea şi al treilea. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Polividonă K30 Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Enalapril Arena 5 mg, Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. Enalapril Arena 10 mg, Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu un flacon din PE a 20 comprimate. Enalapril Arena 20 mg, Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor 14 Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Arena Group S.A. Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12357/2019/01-02-03-04 12358/2019/01-02-03-04-05 12359/2019/01-02-03-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei – August 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2019 15