AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8911/2016/01-02 Anexa 2 8912/2016/01-02 8913/2016/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PROGRAF 0,5 mg capsule PROGRAF 1 mg capsule PROGRAF 5 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Prograf 0,5 mg capsule Fiecare capsulă conţine tacrolimus 0,5 mg (sub formă de monohidrat). Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat: 62,85 mg. Cerneala utilizată pentru inscripționarea capsulelor conține urme de lecitină de soia (0,48% din compoziția totală din cerneala pentru inscripționare). Prograf 1 mg capsule Fiecare capsulă conţine tacrolimus 1 mg (sub formă de monohidrat). Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat: 61,35 mg. Cerneala utilizată pentru inscripționarea capsulelor conține urme de lecitină de soia (0,48% din compoziția totală din cerneala pentru inscripționare). Prograf 5 mg capsule Fiecare capsulă conţine tacrolimus 5 mg (sub formă de monohidrat). Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat: 123,60 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Prograf 0,5 mg capsule Capsule tari Capsule gelatinoase tari, de culoare galben deschis opac având imprimate cu cerneală roşie „0,5 mg” şi „607”, conţinând pulbere de culoare albă. Prograf 1 mg capsule Capsule tari Capsule gelatinoase tari, de culoare albă opacă, având imprimate cu cerneală roşie „1 mg” şi „617”, conținând pulbere de culoare albă. Prograf 5 mg capsule Capsule tari Capsule gelatinoase tari, de culoare roșu cenușiu opac, având imprimate cu cerneală albă „5 mg” şi „657”, conţinând pulbere de culoare albă. 4. DATE CLINICE 1 4.1 Indicaţii terapeutice Profilaxia rejetului la pacienţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Tratamentul reacţiei de rejet la pacienţii cu alogrefă rezistentă la alte regimuri imunosupresoare. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Prograf necesită monitorizarea atentă de către personalul medical calificat şi echipat corespunzător. Medicamentul ar trebui prescris şi modificarea terapiei imunosupresoare ar trebui făcută numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi managementul pacienţilor cu transplant. Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creşterea incidenţei reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expunerii sistemice la tacrolimus. Consideraţii generale Dozele iniţiale recomandate mai jos reprezintă doar indicaţii generale. Doza de Prograf trebuie adaptată individual, în funcţie de evaluările clinice privind rejetul şi tolerabilitatea fiecărui pacient, susţinute în fiecare caz prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice (vezi mai jos concentraţiile minime recomandate în sângele integral). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor. Prograf poate fi administrat oral sau intravenos. În general, tratamentul poate fi început pe cale orală; dacă este necesar, conţinutul capsulei poate fi administrat după realizarea unei suspensii în apă, prin sondă nazo- gastrică. În mod obişnuit, Prograf este administrat împreună cu alte imunosupresoare în perioada de început a tratamentului, post-operator. Doza de Prograf poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales. Doze Doze recomandate – Transplant hepatic Profilaxia rejetului de organ - adulţi Terapia orală cu Prograf trebuie iniţiată cu doza recomandată de 0,10 - 0,20 mg/kg şi zi, administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 12 ore de la intervenţia chirurgicală. Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,01- 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore. Profilaxia rejetului de organ - copii Doza iniţială orală este de 0,30 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore. Ajustarea dozei post-transplant - adulţi şi copii De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu Prograf în monoterapie. Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate fi necesară ajustarea dozei în continuare. 2 Tratamentul rejetului - adulţi şi copii Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de exemplu, reacţii adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesară reducerea dozei de Prograf. Pentru conversia la Prograf, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată pentru imunosupresie primară. Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi”. Doze recomandate - Transplant renal Profilaxia rejetului de organ - adulţi Doza iniţială recomandată de Prograf este de 0,2 - 0,3 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 24 ore de la intervenţia chirurgicală. Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniţia terapie intravenoasă, cu doza de 0,05 - 0,10 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore. Profilaxia rejetului de organ - copii Doza iniţială orală este de 0,30 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,075 - 0,100 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore. Ajustarea dozei post-transplant - adulţi şi copii De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu o schemă terapeutică duală care include Prograf. Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate fi necesară ajustarea dozei în continuare. Tratamentul rejetului - adulţi şi copii Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesară reducerea dozei de Prograf. Pentru conversia la Prograf, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată pentru imunosupresie primară. Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi”. Doze recomandate - Transplant de cord Profilaxia rejetului - adulţi Prograf poate fi administrat simultan cu tratamentul de inducere a anticorpilor (permiţând întârzierea iniţierii tratamentului cu Prograf) sau, la pacienţii stabilizaţi clinic, fără inducere de anticorpi. La pacienţii care au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea tratamentului cu Prograf cu doza de 0,075 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă în 5 zile de la intervenţia chirurgicală, imediat ce starea clinică a pacientului este stabilă. Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniţia terapie intravenoasă, cu doza de 0,01 - 0,02 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore. A fost publicată o strategie alternativă în care tacrolimus a fost administrat oral la 12 ore post-transplant. Această strategie este rezervată pacienţilor fără disfuncţii de organ (de exemplu, disfuncţie renală). În acest caz, doza iniţială de tacrolimus administrată oral este de 2 - 4 mg/zi în asociere cu micofenolat mofetil şi corticosteroizi sau cu sirolimus şi corticosteroizi. Profilaxia rejetului de organ - copii Prograf a fost utilizat cu sau fără tratament de inducere a anticorpilor, la copii cu transplant de cord. La pacienţii care nu au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea terapiei intravenoase, cu doza de 0,03 - 0,05 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore, pentru obţinerea unui 3 nivel al concentraţiei de tacrolimus în sângele integral de 15 - 25 ng/ml. Se va trece la administrarea orală imediat ce starea clinică a pacientului o va permite. Administrarea primei doze orale trebuie să înceapă la 8 - 12 ore de la întreruperea administrării intravenoase şi va fi de 0,30 mg/kg şi zi. După tratamentul de inducere a anticorpilor, în cazul iniţierii terapiei orale cu Prograf se recomandă o doză de 0,10 - 0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Ajustarea dozei post-transplant - adulţi şi copii De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate fi necesară ajustarea dozei în continuare. Tratamentul rejetului - adulţi şi copii Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono-/policlonali pe perioade scurte. La pacienţii adulţi, la care s-a realizat conversia la tratamentul oral cu Prograf, se recomandă o doză orală iniţială de 0,15 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). La pacienţii copii, cu conversie la tratament oral cu Prograf, se recomandă o doză iniţială de 0,20 - 0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi”. Doze recomandate - Tratamentul rejetului în alte tipuri de transplant (alogrefă) Dozele recomandate în transplantul pulmonar, pancreatic şi intestinal au la bază rezultatele câtorva studii clinice prospective. Prograf a fost administrat oral în doză iniţială de 0,10 - 0,15 mg/kg şi zi la pacienţii cu transplant pulmonar, în doză iniţială de 0,2 mg/kg şi zi la pacienţii cu transplant pancreatic şi de 0,3 mg/kg şi zi la pacienţii cu transplant intestinal. Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică Poate fi necesară reducerea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă pentru a menţine concentraţiile plasmatice minime în intervalul recomandat. Pacienţi cu insuficienţă renală Deoarece farmacocinetica tacrolimus nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, datorită potenţialului nefrotoxic se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (incluzând determinarea concentraţiei plasmatice de creatinină, calcularea clearance-ului creatininei şi monitorizarea debitului urinar). Copii și adolescenți În general, pacienţii copii necesită doze de 1½ - 2 ori mai mari decât dozele adulţilor pentru a obţine concentraţii plasmatice similare. Pacienţi vârstnici Nu există dovezi care să sugereze că este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Trecerea de la tratamentul cu ciclosporină Se recomandă precauţie la trecerea de la o schemă terapeutică cu ciclosporină la una cu Prograf (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Tratamentul cu Prograf trebuie iniţiat după evaluarea stării clinice a pacientului şi a concentraţiilor plasmatice de ciclosporină. Tratamentul trebuie amânat în cazul unor concentraţii plasmatice crescute de ciclosporină. În practică, tratamentul cu Prograf trebuie iniţiat după 12 - 24 ore de la întreruperea ciclosporinei. Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei trebuie continuată după conversie, deoarece clearance-ul ciclosporinei poate fi afectat. Recomandări privind concentraţiile minime ţintă în sângele integral Dozele trebuie administrate în principal pe baza evaluărilor clinice ale fiecărui pacient privind rejetul şi tolerabilitatea. 4 Sunt disponibile câteva metode de determinare a concentraţiilor de tacrolimus din sângele integral, incluzând determinarea enzimatică semiautomată cu microparticule (MEIA). Comparaţiile dintre concentraţiile publicate în literatură şi cele observate la pacient trebuie evaluate cu atenţie şi numai după cunoaşterea metodei de analiză implicate. În practica clinică, concentraţiile de tacrolimus din sângele integral pot fi măsurate cu ajutorul metodelor imunologice. În timpul perioadei post-transplant trebuie realizată monitorizarea concentraţiilor plasmatice minime. În cazul administrării orale, determinările trebuie făcute la aproximativ 12 ore după administrare, chiar înainte de administrarea următoarei doze. Frecvenţa monitorizării concentraţiei plasmatice trebuie adaptată necesităţilor clinice. Deoarece clearance-ul Prograf este scăzut, ajustarea dozelor poate necesita câteva zile înainte ca modificările concentraţiei plasmatice să fie evidente. Concentraţia plasmatică minimă trebuie monitorizată de 2 ori pe săptămână în perioada precoce post-transplant şi apoi periodic în timpul tratamentului de întreţinere. De asemenea, se recomandă monitorizarea concentraţiilor minime după ajustarea dozelor, modificarea regimului imunosupresor sau după administrarea concomitentă a medicamentelor care pot modifica concentraţia tacrolimusului în sângele integral (vezi pct. 4.5). Studiile clinice sugerează că majoritatea pacienţilor pot fi trataţi cu succes atunci când concentraţia plasmatică minimă a tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. În momentul interpretării concentraţiilor în sângele integral este necesar să se ia considerare starea clinică a pacientului. În practica clinică, concentraţiile plasmatice minime au fost, în general, în intervalul 5 - 20 ng/ml la pacienţii cu transplant hepatic şi 10 - 20 ng/ml la pacienţii cu transplant renal şi de cord, în perioada precoce post- transplant. Ulterior, în timpul tratamentului de întreţinere, trebuie atinse concentraţii de 5 - 15 ng/ml la pacienţii cu transplant hepatic, renal sau de cord. Mod de administrare Se recomandă ca doza orală zilnică să fie administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Capsulele trebuie administrate imediat după scoaterea din blister. Pacienții trebuie sfătuiți să nu înghită plicul cu desicant. Capsulele trebuie înghițite cu lichid (preferabil cu apă). În general, capsulele trebuie administrate pe stomacul gol sau cu cel puțin 1 oră înainte de masă sau cu 2-3 ore după masă, pentru a obține o absorbție maximă (vezi pct. 5.2). Durata administrării Pentru supresia rejetului grefei, imunosupresia trebuie continuată, de aceea, nu poate fi stabilită o durată limită a terapiei orale. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la tacrolimus sau alte macrolide. Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Au fost observate cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariţia altor reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât şi a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Tratamentul trebuie continuat cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificările formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub supravegherea atentă a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În timpul perioadei iniţiale post-transplant, pentru supravegherea de rutină trebuie monitorizaţi în mod regulat următorii parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi oftalmologic, glicemia a jeun, electroliţii (în special potasiu), testele funcţionale hepatice şi renale, parametrii hematologici, testele de coagulare şi determinarea proteinelor plasmatice. Dacă se observă modificări importante clinic ale acestor parametri, trebuie luată în considerare ajustarea regimului imunosupresor. Substanțe cu potențial de interacțiune 5 Inhibitorii sau inductorii CYP3A4 pot fi administrați concomitent cu tacrolimus doar după consultarea unui medic specialist în transplant, din cauza potențialului de interacțiuni medicamentoase, care pot avea ca rezultat reacții adverse grave, inclusiv rejet sau toxicitate (vezi pct. 4.5). Inhibitori CYP3A4 Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 poate crește concentrațiile sanguine de tacrolimus, ceea ce poate avea ca rezultat reacții adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate, neurotoxicitate și prelungirea intervalului QT. Se recomandă evitarea administrării de inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt ritonavir, cobicistat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină, claritromicină sau josamicină) concomitent cu tacrolimus. Dacă acest lucru nu poate fi evitat este necesară monitorizarea frecventă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, începând cu primele zile de administrare concomitentă, sub supravegherea unui medic specialist în transplant pentru ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus, dacă este cazul, în vederea menţinerii unei expuneri sistemice similare. Funcția renală, ECG inclusiv intervalul QT și starea clinică a pacientului trebuie de asemenea monitorizate îndeaproape. Ajustarea dozelor trebuie realizată în funcție de situația fiecărui pacient în parte. Poate fi necesară reducerea imediată a dozei la momentul inițierii tratamentului (vezi pct. 4.5). În mod similar, întreruperea administrării inhibitorilor CYP3A4 poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului, având ca rezultat concentrații sanguine de tacrolimus subterapeutice. De aceea, se recomandă ca pacientul să fie atent monitorizat și supravegheat de un medic specialist în transplant. Inductori ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă cu inductori ai CYP3A4 poate scădea concentrațiile sanguine de tacrolimus, ceea ce poate crește riscul rejetului de alogrefă. Se recomandă evitarea administrării de inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicină, fenitoină, carbamazepină) concomitent cu tacrolimus. Dacă acest lucru nu poate fi evitat , este necesară monitorizarea frecventă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, începând cu primele zile de administrare concomitentă, sub supravegherea unui medic specialist în transplant, pentru ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus, dacă este cazul, în vederea menținerii unei expuneri sistemice similare la tacrolimus. Funcția grefei trebuie, de asemenea, monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.5). În mod similar, întreruperea administrării inductorilor CYP3A4 poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului, având ca rezultat concentrații sanguine de tacrolimus supraterapeutice. De aceea, se recomandă ca pacientul să fie atent monitorizat și supravegheat de un medic specialist în transplant. Glicoproteina P Trebuie manifestată precauție la administrarea concomitentă a tacrolimusului cu medicamente care inhibă glicoproteina P, întrucât poate apărea o creștere a concentrațiilor sanguine ale tacrolimusului. Concentrațiile sanguine ale tacrolimusului și starea clinică a pacientului trebuie atent monitorizate. Poate fi necesară o ajustare a dozei de tacrolimus (vezi pct. 4.5). Preparate din plante Preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Prograf datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot duce fie la o scădere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi un efect clinic redus al tacrolimusului, fie la o creștere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi risc de toxicitate a tacrolimusului (vezi pct. 4.5). Alte interacțiuni Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus şi ciclosporină şi se recomandă prudenţă în administrarea tacrolimus la pacienţi trataţi anterior cu ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu sau utilizarea diureticelor care economisesc potasiu (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi neurotoxice poate crește riscul de apariție a acestor efecte (vezi pct. 4.5). 6 Vaccinare Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare, fiind posibil ca vaccinarea să fie mai puțin eficientă în timpul tratamentului cu tacrolimus. Trebuie evitată administrarea vaccinurilor vii atenuate. Nefrotoxicititatea Tacrolimus poate duce la insuficiență a funcției renale la pacienții post-transplant. Insuficiența renală acută fără intervenție activă poate evolua spre insuficiență renală cronică. Pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați îndeaproape, deoarece poate fi necesară reducerea dozei de tacrolimus. Riscul de nefrotoxicitate poate crește atunci când tacrolimus este administrat concomitent cu medicamente asociate cu nefrotoxicitate (vezi pct. 4.5). Se recomandă evitarea administrării de tacrolimus concomitent cu medicamente cunoscute a avea efect nefrotoxic. Atunci când administrarea concomitentă nu poate fi evitată, concentrația sanguină minimă de tacrolimus și funcția renală trebuie monitorizate îndeaproape și, dacă apare nefrotoxicitate, trebuie avută în vedere reducerea dozelor. Tulburări gastro-intestinale Perforarea gastro-intestinală a fost raportată la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Având în vedere că perforarea gastro-intestinală este un eveniment medical important, care poate determina o situaţie care să pună viaţa în pericol sau gravă, trebuie avut în vedere tratamentul corespunzător imediat după apariţia unor simptome sau semne suspecte Întrucât concentraţiile sanguine de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade. Afecţiuni cardiace Rareori, au fost observate hipertrofie ventriculară sau hipertrofie septală raportate drept cardiomiopatie. În majoritatea cazurilor, acestea au fost reversibile şi au apărut, în special, la copiii cu concentraţii plasmatice minime de tacrolimus mult mai mari decât valorile maxime recomandate. Alţi factori care pot creşte riscul acestor evenimente includ afecţiuni cardiace preexistente, utilizarea corticosteroizilor, hipertensiunea arterială, disfuncţia hepatică sau renală, infecţiile, supraîncărcarea lichidiană şi edemele. De aceea, la pacienţii cu risc crescut, în special la copii mici şi la cei care primesc imunosupresie în doză mare, se recomandă monitorizarea prin ecocardiografie sau ECG pre- şi post-transplant (de exemplu, în primele 3 luni la început şi apoi la 9-12 luni). Dacă apar modificări, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Prograf sau trecerea la o terapie imunosupresoare alternativă. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT și poate cauza torsada vârfurilor. Trebuie acordată prudenţă la pacienţii suspectaţi sau diagnosticaţi cu sindrom QT prelungit congenital sau dobândit, precum și în cazul pacienților cu tratament concomitent cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT, induc modificări ale electroliților sau cresc expunerea la tacrolimus (vezi pct. 4.5). Afecțiuni limfoproliferative și malignități La pacienţii trataţi cu Prograf s-a raportat apariţia unor afecţiuni limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (EBV) (vezi pct. 4.8). Pacienţii la care s-a trecut la terapia cu Prograf nu trebuie să utilizeze tratament antilimfocitar concomitent. S-au raportat cazuri la copii foarte mici ( 2 ani), seronegativi EBV- ACV, care au prezentat un risc crescut de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi, serologia EBV-ACV trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului cu Prograf. În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă. Reacţia EBV-PCR poate să rămână pozitivă luni de zile, dar acest parametru în sine nu indică o afecţiune limfoproliferativă sau limfom. Similar altor agenți imunosupresori, datorită riscului de dezvoltare a afecțiunilor maligne cutanate, se recomandă limitarea expunerii la lumină naturală și radiații UV prin îmbrăcăminte adecvată și utilizarea cremelor cu indice fotoprotector înalt. La fel ca în cazul altor agenți imunosupresori puternici, riscul dezvoltării unor neoplazii secundare este necunoscut (vezi pct. 4.8). Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) 7 La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariţia SEPR, cum ar fi cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu, RMN). Dacă este diagnosticat SEPR, se recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale și al convulsiilor şi oprirea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea măsurilor adecvate. Tulburări oculare Tulburările oculare, progresând uneori până la pierderea vederii, au fost raportate la pacienții tratați cu tacrolimus. În unele cazuri a fost raportată rezolvarea problemelor atunci când s-a trecut pe imunosupresie alternativă. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze modificările în acuitatea vizuală, vederea culorilor, vedere încețoșată sau defect de câmp vizual, iar în astfel de cazuri, evaluarea promptă este recomandată cu trimiterea la un oftalmolog, după caz. Infecții, inclusiv infecții oportuniste Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Prograf, prezintă un risc crescut de apariție a infecțiilor, inclusiv infecții oportuniste (bacteriene, fungice, virale și protozoarice) de exemplu infecție cu CMV, nefropatie asociată cu virusul BK şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC. Pacienții au, de asemenea, un risc crescut de infecții cu hepatite virale (de exemplu, reactivarea hepatitei B și C și infecție de novo, precum și hepatită E, care poate deveni cronică). Aceste infecții sunt frecvent determinate de o imunosupresie majoră totală și pot duce la afecțiuni grave sau letale inclusiv rejetul de grefă pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcției hepatice sau a funcţiei renale sau simptome neurologice. Prevenția și abordarea terapeutică trebuie să corespundă ghidurilor clinice adecvate. Microangiopatie trombotică (MAT) (inclusiv sindrom hemolitic uremic (SHU) și purpură trombotică trombocitopenică (PTT)) La pacienții care prezintă anemie hemolitică, trombocitopenie, fatigabilitate, manifestări neurologice fluctuante, insuficiență renală și febră, trebuie luat în considerare diagnosticul de MAT, inclusiv purpură trombotică trombocitopenică (PTT) și sindrom hemolitic uremic (SHU), care determină uneori insuficiență renală sau evoluție letală. Dacă se stabilește diagnosticul de MAT, este necesar un tratament prompt, iar întreruperea tratamentului cu tacrolimus trebuie luată în considerare, la aprecierea medicului curant. Administrarea concomitentă de tacrolimus cu un inhibitor țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu sirolimus, everolimus) poate crește riscul de microangiopatie trombotică (inclusiv sindrom hemolitic uremic și purpură trombotică trombocitopenică). Aplazia eritrocitară pură La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură. Toţi aceşti pacienţi prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitară pură, cum ar fi infecţie cu parvo-virusul B19, afecţiuni asociate sau medicaţie concomitentă asociată cu aplazie eritrocitară pură. Excipienți Deoarece Prograf conţine lactoză, acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză. Cerneala utilizată pentru inscripționarea capsulelor de Prograf 0,5 mg și 1 mg conține urme de lecitină de soia. La pacienții cu hipersensibilitate la arahide sau soia, riscul și severitatea reacțiilor alergice trebuie evaluat în funcție de beneficiul utilizării Prograf. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni metabolice Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat în proporţie mare de către izoenzima CYP3A4 la nivel hepatic. De asemenea, există dovezi asupra metabolizării gastrointestinale prin CYP3A4 în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a medicamentelor sau a produselor din plante cunoscute ca inhibitoare sau 8 inductoare ale CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimusului, ducând la creşterea sau scăderea concentraţiei plasmatice a acestuia. În mod similar, întreruperea administrării acestor medicamente sau preparate din plante poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului, și, prin urmare, concentrațiile sanguine de tacrolimus. Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creșteri ale concentrațiilor sanguine de tacrolimus observate în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 sunt în principal rezultatul creșterii biodisponibilității orale a tacrolimusului, pe baza inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puțin pronunțate. Dacă se administrează concomitent substanţe care pot influenţa metabolizarea prin CYP3A, se recomandă cu insistență monitorizarea atentă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, sub supravegherea unui medic specialist în transplant, precum și monitorizarea funcției grefei și a intervalului QT prelungit (prin ECG), a funcţiei renale şi altor reacții adverse, inclusiv neurotoxicitate, cu ajustarea corespunzătoare sau întreruperea administrării dozei de tacrolimus, dacă este cazul, pentru menținerea unei expuneri similare la tacrolimus (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În mod similar, pacienții trebuie atent monitorizați atunci când tacrolimus este utilizat concomitent cu mai multe substanțe care pot influența CYP3A4, având în vedere faptul că efectele expunerii la tacrolimus pot fi amplificate sau scăzute. Medicamentele care influențează tacrolimus sunt prezentate în tabelul de mai jos. Exemplele de interacțiuni cu alte medicamente nu sunt complete sau exhaustive. Prin urmare, este necesară studierea atentă a etichetei fiecărui medicament administrat concomitent cu tacrolimus, pentru informații referitoare la calea de metabolizare și modalitățile de interacțiune, potențialele riscuri și măsurile specifice care trebuie luate în cazul administrării concomitente. Medicamente care au efect asupra tacrolimus Medicament/Clasa sau denumirea substanței Grepfrut sau suc de grepfrut Efectul interacțiunii medicamentoase Poate crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și poate crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT) [vezi pct. 4.4]. Poate crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral. În plus, pot apărea și efecte nefrotoxice sinergice/aditive. Pot crește efectele nefrotoxice sau neurotoxice ale tacrolimusului Recomandări privind administrarea concomitentă Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grepfrut Utilizarea simultană a ciclosporinei și tacrolimusului trebuie evitată [vezi pct. 4.4]. Se recomandă evitarea administrării concomitente de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. În cazul în care administrarea concomitemtă nu poate fi evitată, se monitorizează funcția renală și alte reacții adverse și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar. Ciclosporină Medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice: aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicină, sulfametoxazol + trimetoprim, AINS, ganciclovir, aciclovir, amfotericină B, ibuprofen, cidofovir, foscarnet 9 Medicament/Clasa sau denumirea substanței Inhibitori puternici ai CYP3A4: agenți antifungici (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol), antibiotice macrolide (de exemplu, telitromicină, troleandomicină, claritromicină, josamicină), inhibitori de protează HIV (de exemplu, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibitori de protează HVC (de exemplu, telaprevir, boceprevir și combinația de ombitasvir și paritaprevir cu ritonavir, atunci când este utilizată cu și fără dasabuvir), nefazodonă, potențatorul farmacocinetic cobicistat și inhibitorii tirozin kinazei idelalisib, ceritinib. S-au observat, de asemenea, interacțiuni puternice cu antibioticul macrolid eritromicină Efectul interacțiunii medicamentoase Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, nefrotoxicitate, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT), ceea ce implică necesitatea unei monitorizări atente [vezi pct. 4.4]. O creștere rapidă și bruscă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, poate apărea chiar și la 1-3 zile de la administrarea concomitentă, în pofida faptului că doza de tacrolimus a fost prompt redusă. Expunerea globală la tacrolimus poate crește de > 5 ori. Când sunt administrate concomitent combinații cu ritonavir expunerea la tacrolimus poate crește > 50 ori. Aproape toți pacienții pot necesita o reducere a dozei de tacrolimus și poate fi necesară de asemenea întreruperea temporară a administrării de tacrolimus. Efectul asupra concentrațiilor sanguine de tacrolimus poate persista mai multe zile după încetarea administrării concomitente. Recomandări privind administrarea concomitentă Se recomandă evitarea administrării concomitente. Dacă administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, nu poate fi evitată, se va lua în considerare omiterea dozei de tacrolimus în ziua în care este inițiată administrarea unui inhibitor puternic al CYP3A4. Se reia administrarea de tacrolimus a doua zi, la o doză redusă, pe baza concentrațiilor sanguine de tacrolimus. Modificările dozei și/sau frecvenței de administrare trebuie realizate individual, pentru fiecare pacient în parte și ajustate după caz, în funcție de concentrațiile sanguine minime de tacrolimus, care trebuie evaluate la începutul tratamentului (începând cu primele zile de administrare concomitentă), monitorizate pe parcursul acestuia și re-evaluate la și după terminarea utilizării de inhibitor CYP3A4. După terminarea administrării, doza și frecvența administrării adecvate de tacrolimus trebuie să fie ghidate de concentrațiile sanguine de tacrolimus. Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse. 10 Medicament/Clasa sau denumirea substanței Inhibitori moderați sau slabi ai CYP3A4: agenți antifungici (de exemplu, fluconazol, isavuconazol, clotrimazol, miconazol), antibiotice macrolide (de exemplu, azitromicină), blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil), amiodaronă, danazol, etinilestradiol, lansoprazol, omeprazol, medicamentele antivirale pentru VHC elbasvir/grazoprevir și glecaprevir/pibrentasvir, medicamentul antiviral pentru CMV letermovir și inhibitorii tirozin kinazei nilotinib, crizotinib, imatinib, precum și preparatele din plante (chinezești) care conțin extracte de Schisandra sphenanthera In vitro s-a demonstrat că următoarele substanțe sunt potențiali inhibitori ai metabolizării tacrolimusului: bromocriptină, cortizon, dapsonă, ergotamină, gestoden, lidocaină, mefenitoină, midazolam, nilvadipină, noretisteronă, chinidină, tamoxifen Efectul interacțiunii medicamentoase Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT) [vezi pct. 4.4]. Poate apărea o creștere rapidă a concentrației sanguine de tacrolimus. Recomandări privind administrarea concomitentă Se monitorizează frecvent concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral, începând din primele zile de administrare concomitentă. Dacă este necesar, se reduce doza de tacrolimus [vezi pct. 4.2]. Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse. Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT) [vezi pct. 4.4]. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se reduce doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse. 11 Medicament/Clasa sau denumirea substanței Inductori puternici ai CYP3A4: rifampicină, fenitoină, carbamazepină, apalutamidă, enzalutamidă, mitotan sau sunătoare (Hypericum perforatum) Efectul interacțiunii medicamentoase Pot scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet [vezi pct. 4.4]. Efectul maxim asupra concentrațiilor sanguine de tacrolimus poate apărea în decurs de 1-2 săptămâni de la începutul administrării concomitente. Efectul poate persista 1-2 săptămâni după terminarea tratamentului. Inductori moderați ai CYP3A4: metamizol, fenobarbital, izoniazidă, rifabutină, efavirenz, etravirină, nevirapină; inductori slabi ai CYP3A4: flucloxacilină Pot scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet [vezi pct. 4.4]. Caspofungină Canabidiol (inhibitor de gp-P) Medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută față de proteinele plasmatice, de exemplu: AINS, anticoagulante orale sau antidiabetice orale Poate scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet. Mecanismul de interacțiune nu a fost confirmat. Au existat raportări ale creșterii concentrațiilor sanguine ale tacrolimusului în timpul utilizării concomitente a tacrolimusului cu canabidiol. Acest lucru poate fi determinat de inhibarea glicoproteinei P la nivel intestinal, ducând la biodisponibilitatea crescută a tacrolimusului. Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacțiuni cu alte substanțe active cunoscute a avea o afinitate crescută față de proteinele plasmatice. 12 Recomandări privind administrarea concomitentă Se recomandă evitarea administrării concomitente. Daca acest lucru nu poate fi evitat, pacienții ar putea necesita o creștere a dozei de tacrolimus. Modificările dozei de tacrolimus trebuie efectuate individual, pentru fiecare pacient în parte și ajustate după cum este necesar, pe baza concentrațiilor sanguine minime de tacrolimus, care trebuie evaluate la începutul tratamentului, monitorizate frecvent pe parcursul acestuia (începând cu primele zile) și re- evaluate la și după terminarea administrării de inductor al CYP3A4. După terminarea administrării inductorului CYP3A4 doza de tacrolimus trebuie ajustată treptat. Se monitorizează îndeaproape funcția grefei. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se crește doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Se monitorizează îndeaproape funcția grefei. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se crește doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Se monitorizează îndeaproape funcția grefei. Tacrolimusul și canabidiolul trebuie administrate concomitent cu precauție, monitorizând cu atenție reacțiile adverse. Se vor monitoriza concentrațiile sanguine minime ale tacrolimusului și se va ajusta doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2 și 4.4]. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Medicament/Clasa sau denumirea substanței Agenți prokinetici: metoclopramidă, cimetidină și hidroxid de magneziu-aluminiu Efectul interacțiunii medicamentoase Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT). Dozele de întreținere de corticosteroizi Pot scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet [vezi pct. 4.4]. Doze mari de prednisolon sau metilprednisolon Terapie cu medicamente cu acțiune antivirală directă (DAA) Pot afecta concentrațiile sanguine de tacrolimus (creștere sau scădere) atunci când sunt administrate în tratamentul rejetului acut. Poate influența farmacocinetica tacrolimusului din cauza modificărilor funcției hepatice care au loc în timpul terapiei DAA, asociate clearance-ului virusului hepatitic. Poate apărea o scădere a concentrației sanguine de tacrolimus. Cu toate acestea, potențialul de inhibare a CYP3A4 al unor medicamente DAA poate contracara acest efect sau duce la creșterea concentrațiilor sanguine de tacrolimus. Recomandări privind administrarea concomitentă Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Se monitorizează îndeaproape funcția grefei. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar, pentru a asigura eficacitate și siguranță continue. Administrarea concomitentă de tacrolimus cu un inhibitor țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu sirolimus, everolimus) poate crește riscul de microangiopatie trombotică (inclusiv sindrom hemolitic uremic și purpură trombotică trombocitopenică) (vezi pct. 4.4). Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, trebuie evitat aportul crescut de potasiu sau administrarea de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4). Se impune prudență atunci când tacrolimus se administrează concomitent cu alte medicamente care cresc valoarea potasemiei, cum sunt trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprim este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, similar cu amilorid. Se recomandă monitorizarea atentă a valorii potasemiei. Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel utilizarea concomitentă de tacrolimus cu produse medicamentoase despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4 poate afecta metabolizarea acestor medicamente. 13 S-a demonstrat că timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei creşte în cazul administrării concomitente cu tacrolimus. În plus, pot să apară efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus şi se impune prudenţă la administrarea tacrolimus la pacienţii care au utilizat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia plasmatică a fenitoinei. Deoarece tacrolimus poate modifica metabolizarea contraceptivelor orale cu creșterea expunerii la tratamentul hormonal, este necesară prudenţă în alegerea metodei contraceptive. Sunt disponibile date insuficiente legate de interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele existente sugerează că farmacocinetica statinelor nu este modificată de administrarea concomitentă de tacrolimus. Studiile la animale au demonstrat că tacrolimus poate să scadă clearance-ul şi totodată să crească timpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi fenazonei. Acid micofenolic. Se recomandă prudență atunci când se trece de la terapia asociată cu ciclosporină, care interferează cu recircularea enterohepatică a acidului micofenolic, la tacrolimus, care nu are acest efect, deoarece acest lucru poate determina modificări ale expunerii la acidul micofenolic. Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al acidului micofenolic au potențialul de a reduce concentrația plasmatică și eficacitatea acidului micofenolic. Monitorizarea terapeutică a medicamentului acid micofenolic poate fi adecvată atunci când se trece de la ciclosporină la tacrolimus sau invers. Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare, iar vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus poate fi mai puţin eficace. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele clinice au demonstrat că medicamentul traversează bariera feto-placentară. Datele limitate de la pacientele gravide cu transplant de organe nu au arătat o creştere a riscului de reacţii adverse în cursul sarcinii şi după, comparativ cu alte medicamente imunosupresoare.Totuşi, au fost raportate cazuri de avort spontan. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Datorită nevoii de tratament, tacrolimus poate fi considerat ca tratament în timpul sarcinii dacă nu există o alternativă mai sigură şi dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale fetale. În cazul expunerii intrauterine se recomandă monitorizarea potenţialelor efecte adverse ale tacrolimus la nou-născut (în special efectele asupra rinichilor). Există risc de prematuritate (< 37 săptămâni), precum şi de hiperpotasemie la nou-născut, dar se normalizează spontan. La şobolani şi iepuri tacrolimus a provocat toxicitate embriofetală la doze considerate toxice pentru femela gestantă (vezi pct. 5.3). Alăptarea Datele preclinice şi de la om au demonstrat că tacrolimus se excretă în laptele matern. Deoarece nu pot fi excluse efectele nocive asupra sugarului, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Prograf. Fertilitatea S-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor de şobolan constând în reducerea numărului de spermatozoizi şi a motilităţii acestora (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Tacrolimus poate cauza tulburări vizuale şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă Prograf se administrează în asociere cu alcool etilic. 4.8 Reacţii adverse Profilul reacţiilor adverse asociate cu imunosupresoarele este adesea dificil de stabilit datorită bolii de fond şi a utilizării concomitente a mai multor medicamente. 14 Multe dintre reacţiile adverse prezentate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei. Administrarea orală pare să fie asociată cu o incidenţă mai mică a reacţiilor adverse, comparativ cu administrarea intravenoasă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei apariţiei: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100, 1/10); mai puţin frecvente (1/1000, 1/100); rare (1/10000, 1/1000); foarte rare (1/10000 incluzând raportări izolate); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). Infecţii şi infestări Ca şi în cazul altor imunosupresoare puternice, pacienţii care utilizează tacrolimus au risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, parazitare). Evoluţia infecţiilor preexistente poate fi agravată. Pot să apară atât infecţii generalizate, cât şi localizate. La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Prograf, au fost raportate atât cazuri de infecție cu CMV, nefropatie asociată infecţiei cu virusul BK, cât şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată infecţiei cu virusul JC. Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Pacienţii care utilizează tratament imunosupresor au un risc crescut de apariţie a afecţiunilor maligne. S-a raportat asocierea tratamentului cu tacrolimus cu tumori benigne şi maligne, cum sunt afecţiunile limfoproliferative asociate cu EBV şi neoplaziile cutanate. Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic Frecvente: anemie, leucopenie, trombocitopenie, leucocitoză, modificări ale eritrocitelor Mai puţin frecvente: coagulopatii, tulburări ale testelor de coagulare şi sângerare, pancitopenie, neutropenie, microangiopatie trombotică Rare: purpură trombocitopenică, hipoprotrombinemie, Cu frecvenţă necunoscută: aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, anemie hemolitică, neutropenie febrilă. Tulburări ale sistemului imunitar La pacienţii care utilizează tacrolimus s-au observat reacţii alergice şi anafilactice (vezi pct. 4.4). Tulburări endocrine Rare: hirsutism Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie Frecvente: hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipopotasemie, hipocalcemie, hiponatremie, hipervolemie, hiperuricemie, scăderea apetitului alimentar, acidoză metabolică, hiperlipidemie, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, alte tulburări electrolitice Mai puţin frecvente: deshidratare, hipoproteinemie, hiperfosfatemie, hipoglicemie Tulburări psihice Foarte frecvente: insomnie Frecvente: anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, dispoziţie depresivă, tulburări de dispoziţie, coşmaruri, halucinaţii, tulburări mentale Mai puţin frecvente: tulburări psihotice Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: tremor, cefalee Frecvente: convulsii, tulburări ale stării de conştienţă, parestezii şi disestezii, neuropatie periferică, ameţeli, afectarea scrisului, tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente: comă, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente vasculare cerebrale, paralizie şi pareză, encefalopatie, afectare a vorbirii şi a limbajului, amnezie Rare: hipertonie Foarte rare: miastenie Cu frecvență necunoscută: sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) 15 Tulburări oculare Frecvente: vedere înceţoşată, fotofobie, tulburări oculare Mai puţin frecvente: cataractă Rare: cecitate Cu frecvență necunoscută: neuropatie optică Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente: tinitus Mai puţin frecvente: hipoacuzie Rare: surditate neurosenzorială Foarte rare: tulburări de auz Tulburări cardiace Frecvente: boală coronariană ischemică, tahicardie Mai puţin frecvente: aritmii ventriculare şi stop cardiac, insuficienţă cardiacă, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, aritmii supraventriculare, palpitaţii Rare: pericardită Foarte rare: torsada vârfurilor Tulburări vasculare Foarte frecvente: hipertensiune arterială Frecvente: hemoragii, tromboembolii şi accidente ischemice, afecţiuni vasculare periferice, afecţiuni vasculare hipotensive Mai puţin frecvente: infarct, tromboză venoasă profundă, şoc Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului Frecvente: dispnee, afectarea parenchimului pulmonar, exudat pleural, faringită, tuse, congestie şi inflamaţie nazală Mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, afecţiuni ale tractului respirator, astm bronşic Rare: sindrom de detresă respiratorie acută Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: diaree, greaţă Frecvente: afecţiuni inflamatorii ale tractului gastrointestinal, ulceraţii şi perforaţie gastrointestinală, hemoragie gastrointestinală, stomatită şi ulceraţii, ascită, vărsături, dureri gastrointestinale şi abdominale, semne şi simptome de dispepsie, constipaţie, flatulenţă, balonare şi distensie, scaune moi, semne şi simptome gastrointestinale Mai puţin frecvente: ileus paralitic, pancreatită acută şi cronică, reflux esofagian, afectarea evacuării gastrice Rare: ileus subacut, pseudochist pancreatic Tulburări hepatobiliare Frecvente: colestază şi icter, disfuncţii hepatocelulare şi hepatită, colangită Rare: tromboză de arteră hepatică, ocluzii venoase intrahepatice Foarte rare: insuficienţă hepatică, stenoză de canal biliar Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: prurit, erupţie cutanată tranzitorie, alopecie, acnee, transpiraţie abundentă Mai puţin frecvente: dermatită, fotosensibilitate Rare: necroliză epidermică acută (sindrom Lyell) Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: artralgie, spasme musculare, dureri ale extremităților*, durere lombară Mai puţin frecvente: afecţiuni articulare Rare: scăderea mobilității 16 *În cazuri izolate, durerile extremităților au fost raportate ca parte a sindromului de durere indus de inhibitori de calcineurină (CIPS), ce se prezintă de obicei ca dureri bilaterale, simetrice, grave, ascendente la nivelul extremităților inferioare. Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente: alterarea funcţiei renale Frecvente: insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, oligurie, necroză tubulară renală, nefropatie toxică, modificări urinare, simptome uretrale şi vezicale Mai puţin frecvente: anurie, sindrom hemolitic uremic Foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente: dismenoree şi hemoragii uterine Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: astenie, afecţiuni febrile, edeme, durere şi disconfort, afectarea percepţiei temperaturii corpului Mai puţin frecvente: insuficienţă multiplă de organe, sindrom similar gripei, intoleranţă la căldură, senzaţie de presiune în piept, senzaţie de nervozitate, senzaţie anormală Rare: sete, senzaţie de prăbuşire, constricţie toracică, ulcer Foarte rare: creşterea ţesutului adipos Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: valori anormale ale testelor care investighează funcția hepatică Frecvente: creşterea concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere în greutate Mai puţin frecvente: creşterea concentraţiei de amilază, modificări ale traseului ECG, modificări ale frecvenţei cardiace şi pulsului, scădere în greutate, creşterea concentrației plasmatice de lactat-dehidrogenază Foarte rare: ecocardiografie anormală, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Frecvente: disfuncţii primare ale ţesutului transplantat Au fost constatate erori de medicaţie, inclusiv înlocuirea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată a tratamentului cu tacrolimus cu eliberare imediată sau prelungită. S-a raportat un număr asociat de cazuri de rejet al organului transplantat (frecvenţa de apariţie a acestora nu a putut fi stabilită din datele disponibile). Descrierea reacțiilor adverse selectate Durerea la nivelul extremităților a fost descrisă într-o serie de rapoarte de caz publicate ca parte a sindromului de durere indus de inhibitorul de calcineurină (CIPS). Acesta prezintă, de obicei, o durere bilatelară, severă și simetrică, ascendentă în extremitățile inferioare și poate fi asociată cu niveluri supra- terapeutice de tacrolimus. Sindromul poate răspunde la reducerea dozei de tacrolimus. În unele cazuri, a fost necesară trecerea la o imunosupresie alternativă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/. Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Experienţa privind supradozajul este limitată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj accidental; simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie, creşterea azotului ureic, a creatininemiei şi creşterea valorilor alaninaminotransferazei. 17 Nu există antidot specific pentru Prograf. Dacă apare supradozajul, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere. Se consideră că tacrolimus nu este dializabil datorită greutăţii moleculare mari, hidrosolubilităţii mici şi legării în proporţie mare de eritrocite şi de proteinele plasmatice. În cazuri izolate cu concentraţii plasmatice foarte mari de tacrolimus, a fost obţinută scăderea concentraţiilor toxice după hemofiltrare sau hemodiafiltrare. În cazurile de intoxicaţie orală pot fi utile, dacă se aplică la scurt timp după ingestie, lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (cum este cărbunele activat). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină; codul ATC: L04AD02 Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice La nivel molecular, efectele tacrolimusului par să fie mediate prin legarea de o proteină din citosol (FKBP12), care este responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leagă specific şi competitiv şi inhibă calcineurina, ducând la inhibarea dependentă de calciu a căii de transcriere a semnalului celulelor T şi, ca urmare, nu mai are loc transcrierea unui set limitat de gene pentru limfokine. Tacrolimus este un imunosupresor foarte potent, cu activitate dovedită atât în experimentele in vitro, cât şi in vivo. În special, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt principalele răspunzătoare pentru rejetul de grefă. Medicamentul suprimă activarea celulelor T şi proliferarea celulelor B dependente de celulele T-helper, precum şi formarea de limfokine (cum sunt interleukinele 2, 3 şi interferon γ) şi expresia receptorului pentru interleukină 2. Rezultate obţinute şi publicate în cazul altor transplante primare de organ Prograf a devenit un medicament imunosupresor acceptat şi în cazul transplantului pancreatic, pulmonar şi intestinal. Într-un studiu prospectiv, publicat, a fost analizat tacrolimus ca agent imunosupresor primar la aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 pacienţi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global de siguranţă a tacrolimus în aceste studii publicate pare să fie similar cu cel raportat de studiile extensive, cu tacrolimus administrat ca tratament principal la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele de eficacitate ale celor mai mari studii pentru fiecare indicaţie sunt sintetizate mai jos. Transplant pulmonar Analiza interimară a unui studiu recent multicentric a inclus 110 pacienţi care au fost randomizaţi în raport 1:1 la tacrolimus sau ciclosporină. Tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat în administrare intravenoasă, în perfuzie continuă, în doză de 0,01 - 0,03 mg/kg/zi sau oral în doză de 0,05 – 0,3 mg/kg/zi. În primul an post- transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus versus ciclosporină (11,5% versus 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% versus 8,57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 1 an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22). Un alt studiu randomizat a inclus 66 pacienţi trataţi cu tacrolimus versus 67 pacienţi trataţi cu ciclosporină. Tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat în administrare intravenoasă, în perfuzie continuă, în doză de 0,025 mg/kg/zi, iar oral în doză de 0,15 mg/kg/zi cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unui nivel al concentraţiei minime între 10 şi 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la 1 an post-transplant a fost de 83% în lotul tratat cu tacrolimus şi de 71% în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la 2 ani a fost 76% şi respectiv 66%. Episoadele de rejet acut per 100 pacienţi-zile au fost numeric mai puţine în lotul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în lotul tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterativă a apărut la 21,7% dintre pacienţi în grupul cu tacrolimus comparativ cu 38,0% dintre pacienţi în lotul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a 18 necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus decât numărul celor trataţi cu tacrolimus care a necesitat trecerea la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Într-un alt studiu desfăşurat în 2 centre, 26 de pacienţi au fost randomizaţi în lotul tratat cu tacrolimus versus 24 pacienţi în lotul tratat cu ciclosporină. Tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat în administrare intravenoasă, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg/zi, iar oral în doză de 0,1 - 0,3 mg/kg/zi cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unui nivel concentraţiei minime între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la 1 an post-transplant a fost de 73,1% în lotul tratat cu tacrolimus şi de 79,2% în cel cu ciclosporină. Perioada fără episoade de rejet acut a fost mai mare în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% versus 45,8%) şi la 1 an post-transplant (50% versus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511). Cele 3 studii au arătat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus în toate cele 3 studii, iar în unul dintre studii a fost raportată o incidenţă semnificativ mai scăzută a bronşiolitei obliterante la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Transplant pancreatic Un studiu multicentric a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreatic, care au fost randomizaţi la tratamentul cu tacrolimus (n=103) sau cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg/zi cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea concentraţiei minime între 8 şi 15 ng/ml până în ziua 5 şi între 5 şi 10 ng/ml după luna 6 post-transplant. Supravieţuirea grefei pancreatice la 1 an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% versus 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului de la ciclosporină la tacrolimus, în timp ce doar 6 pacienţi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative. (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221). Transplant intestinal Rezultatele publicate dintr-un studiu clinic desfăşurat într-un singur centru, care a urmărit administrarea tacrolimus ca tratament primar post-transplant intestinal, au arătat că rata de supravieţuire a celor 155 pacienţi (65 doar cu transplant intestinal, 75 hepatic şi intestinal şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi prednison a fost de 75% la 1 an, 54% la 5 ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg/zi. Rezultatele au arătat evoluţia favorabilă, pe măsura creşterii experienţei în decursul celor 11 ani. Astfel se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (EBV) sau CMV, augmentarea măduvei osoase, utilizarea secundară a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, dozele iniţial mai scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime între 10 şi 15 ng/ml şi mult mai recent, iradierea alogrefei. (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie La om, absorbţia tacrolimus se face prin tractul gastrointestinal. După administrarea orală a capsulelor de Prograf, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) de tacrolimus sunt obţinute în aproximativ 1-3 ore. La unii pacienţi, tacrolimus pare să fie absorbit continuu, pe o perioadă lungă de timp, prezentând un profil de absorbţie relativ plat. Biodisponibilitatea medie orală a tacrolimus este între 20% şi 25%. După administrarea orală (0,30 mg/kg şi zi) la pacienţii cu transplant hepatic, la majoritatea pacienţilor, concentraţiile de tacrolimus la starea de echilibru au fost atinse în 3 zile. La subiecţii sănătoşi s-a dovedit bioechivalenţă pentru Prograf capsule de 0,5 mg, 1 mg şi 5 mg, atunci când au fost administrate în doze echivalente. Rata şi amploarea absorbţiei tacrolimus sunt mai mari în condiţii de repaus alimentar. Prezenţa alimentelor a redus atât rata, cât şi amploarea absorbţiei tacrolimus, efectul fiind mai pronunţat după o masă cu conţinut crescut de grăsimi. Efectul unei mese cu conţinut crescut de carbohidraţi este mai puţin pronunţat. La pacienţii cu transplant hepatic, stabilizaţi, biodisponibilitatea Prograf după administrarea orală a fost redusă atunci când a fost administrat după o masă cu conţinut moderat de grăsimi (34% din conţinutul caloric). Au fost observate scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp ASC (27%) şi Cmax (50%), precum şi creşterea Tmax (173%). 19 Într-un studiu care a inclus pacienţi cu transplant renal, stabilizaţi clinic, la care s-a administrat Prograf imediat după un mic dejun standard, efectul asupra biodisponibilităţii orale a fost mai puţin pronunţat. A fost evidentă scăderea ASC (2 - 12%) şi Cmax (15 - 38%), precum şi creşterea Tmax (38 - 80%) în sângele integral. Fluxul biliar nu influenţează absorbţia Prograf. Există o corelaţie strânsă între ASC şi concentraţia minimă în sângele integral la starea de echilibru. Astfel, monitorizarea concentraţiei în sângele integral oferă o bună estimare a expunerii sistemice. Distribuţie şi eliminare La om, distribuţia tacrolimus după perfuzie intravenoasă poate fi caracterizată ca fiind bifazică. În circulaţia sistemică, tacrolimus se leagă puternic de eritrocite, rezultând un raport de distribuţie de aproximativ 20/1 a concentraţiilor în sânge integral/plasmă. În plasmă, tacrolimus se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (98,8%), mai ales de albumină şi de -1-glicoproteina acidă. Tacrolimus are o distribuţie largă în organism. Volumul aparent de distribuţie după atingerea stării de echilibru, calculat pe baza concentraţiilor plasmatice, este de aproximativ 1300 l (subiecţi sănătoşi). Datele corespunzătoare calculate pe baza sângelui integral arată o medie de 47,6 l. Tacrolimus este un medicament cu clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu (TBC) estimat pe baza concentraţiilor în sângele integral a fost de 2,25 l/oră. La adulţii cu transplant hepatic, renal sau de cord, au fost observate valori de 4,1 l/oră, 6,7 l/oră şi, respectiv, 3,9 l/oră. Copiii cu transplant hepatic au un TBC de aproximativ 2 ori mai mare decât pacienţii adulţi cu transplant hepatic. Factori cum sunt hematocritul mic şi valoarea redusă a proteinelor plasmatice, care determină creşterea fracţiei libere de tacrolimus sau creşterea metabolismului indusă de corticosteroizi sunt considerate a fi responsabile pentru clearance-ul crescut observat post-transplant. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru tacrolimus este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică în sângele integral este de aproximativ 43 ore. La adulţi şi copii cu transplant hepatic, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 11,7 ore, respectiv 12,4 ore, comparativ cu 15,6 ore la adulţi cu transplant renal. Creşterea clearance-ului duce la scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică la pacienţii cu transplant. Metabolizare Tacrolimus este metabolizat hepatic, în special de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) și de izoenzima 3A5 a citocromului P450 (CYP3A5). Se consideră, de asemenea, că tacrolimus este metabolizat într-o mare măsură şi la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre aceştia are activitate imunosupresoare similară cu tacrolimus. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimusului. Excreţie După administrarea intravenoasă şi orală de tacrolimus marcat cu 14C, majoritatea radioactivităţii a fost detectată în materiile fecale. Aproximativ 2% din radioactivitate a fost detectată în urină. Mai puţin de 1% din tacrolimus detectat în urină şi materiile fecale a fost sub formă nemodificată, indicând faptul că tacrolimus este aproape complet metabolizat înainte de eliminare, bila fiind principala cale de excreţie. 5.3 Date preclinice de siguranţă La şobolan şi babuin, rinichiul şi pancreasul au fost principalele ţinte ale toxicităţii tacrolimus. La şobolan au fost observate efecte toxice la nivelul ocular şi al nervilor periferici. Iepurele s-a dovedit sensibil în special la administrare intravenoasă, observându-se cardiotoxicitate reversibilă. La unele specii de animale a fost observată prelungirea intervalului QT atunci când tacrolimus a fost administrat intravenos în perfuzie cu ritm rapid/bolus în doze de 0,1 până la 1,0 mg/kg. Concentrația plasmatică maximă obținută cu aceste doze a fost mai mare de 150 ng/ml, valoare care este de peste 6 ori mai mare decât valorile medii ale concentrației plasmatice maxime obținute cu Prograf la pacienții cu transplant. Embriotoxicitatea a fost observată la şobolan şi iepure şi este limitată de dozele care au produs toxicitate şi la femela gestantă. La şobolan, afectarea funcţiei de reproducere inclusiv momentul naşterii a fost afectată la doze toxice, iar feţii au prezentat reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi creşterii. 20 S-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor de şobolan constând în reducerea numărului de spermatozoizi şi al motilităţii acestora. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Prograf 0,5 mg capsule Conţinutul capsulei: Hipromeloză Croscarmeloză sodică Lactoză monohidrat Stearat de magneziu Capsula: Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) Gelatină Cerneala de inscripţionare: shellac, lecitină din soia, hidroxipropilceluloză, simeticonă, oxid de fer roşu (E 172). Prograf 1 mg capsule Conţinutul capsulei: Hipromeloză Croscarmeloză sodică Lactoză monohidrat Stearat de magneziu Capsula: Dioxid de titan (E 171) Gelatină Cerneala de inscripţionare: shellac, lecitină din soia, hidroxipropilceluloză, simeticonă, oxid de fer roşu (E 172). Prograf 5 mg capsule Conţinutul capsulei: Hipromeloză Croscarmeloză sodică Lactoză monohidrat Stearat de magneziu Capsula: Dioxid de titan (E 171) Oxid roşu de fer (E172) Gelatină Cerneala de inscripţionare: shellac, dioxid de titan (E 171) și propilenglicol. 6.2 Incompatibilităţi Tacrolimus nu este compatibil cu PVC (policlorură de vinil). Tuburile, seringile şi alte echipamente utilizate pentru prepararea unei suspensii din conţinutul Prograf capsule trebuie să nu conţină PVC. 21 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. După prima deschidere a pungii de aluminiu: 1 an. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare La temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. Capsulele trebuie să fie administrate imediat după scoaterea din blister. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu o pungă de aluminiu închisă etanş conţinând 5 blistere PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule şi un plic cu desicant. Cutie cu o pungă de aluminiu închisă etanş conţinând 5 blistere PVC-PVDC/Al perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate a câte 10 x 1 capsule şi un plic cu desicant. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Având în vedere efectele imunosupresoare ale tacrolimusului, în timpul preparării trebuie evitată inhalarea sau contactul direct cu pielea sau mucoasele al formelor farmaceutice injectabile, a pulberii sau granulelor conținute de medicamentele cu tacrolimus. În cazul unui astfel de contact, se spală pielea și se clătește ochiul sau ochii afectați. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8911/2016/01-02 8912/2016/01-02 8913/2016/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Mai 2004 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 22