AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5815/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Etruzil 2,5 mg, comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg. Excipienți cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 61,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu „L9OO” pe o faţă şi cu „2,5” pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice • • • • • Tratament adjuvant al neoplasmului mamar, cu receptori hormonali prezenţi, în stadiu incipient, la femei în postmenopauză. Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, hormono-dependent, în stadiu incipient, la femei în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior, timp de 5 ani, terapia adjuvantă standard cu tamoxifen. Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar, hormono-dependent, în stadiu avansat, la femei în postmenopauză. Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile în postmenopauză naturală sau indusă iatrogen, după recădere sau după progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni. Tratament neoadjuvant al cancerului mamar HER-2 negativ, dependent hormonal, la femei în perioada de post menopauză la care chimioterapia nu este adecvată, iar intervenţia chirurgicală imediată nu este indicată. Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacientele diagnosticate cu neoplasm mamar, fără receptori hormonali. 4.2 Doze şi mod de administrare 1 Doze Adulţi şi vârstnici Doza de letrozol recomandată este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacientelor vârstnice. La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu Letrozol trebuie continuat până când evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă. În schema de tratament adjuvant și adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul să fie continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recidivei tumorale, oricare are loc mai întâi. În schema de tratament adjuvant poate fi luată în considerare şi o schemă de tratament secvenţial (letrozol 2 ani urmat de tamoxifen 3 ani) (vezi punctul 4.4 şi 5.1). În schema de tratament neoadjuvant, tratamentul cu Etruzil trebuie continuat 4 până la 8 luni pentru a stabili citoreducţia optimală. Dacă răspunsul terapeutic nu este adecvat, tratamentul cu Etruzil trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenţia chirurgicală şi/sau trebuie discutată cu pacientul o altă opţiune de tratament. Copii şi adolescenţi Etruzil nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Etruzil la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 17 ani. Sunt disponibile date limitate şi nu există recomandări privind dozajul la această categorie de pacienţi. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de Etruzil la pacienţii cu insuficienţă renală cu o valoare a clearence- ului creatininei ≥ 10 ml/min. Nu există date suficiente în cazul insuficienţei renale cu o valoare a clearance-ului creatininei < 10 ml/min (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de Etruzil la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasă A sau B Child-Pugh). Nu există date suficiente în cazul insuficienţei hepatice severe. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) necesită o monitorizare strictă (vezi punctul 4.4 şi 5.2). Mod de administrare Etruzil trebuie administrat oral și independent de ingerarea alimentelor. Doza omisă trebuie administrată imediat ce pacienta îşi aminteşte de aceasta. Totuşi, dacă este aproape ora la care se administrează doza următoare (în 2 sau 3 ore), doza uitată trebuie omisă, iar pacienta trebuie să reia programul normal de administrare. Nu trebuie administrate doze duble deoarece, la administrarea unor doze zilnice peste doza recomandată de 2,5 mg, s-a observat o supraproporţionalitate a expunerii sistemice (vezi pct. 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Status endocrin de premenopauză Sarcină (vezi pct. 4.6) Alăptare (vezi pct. 4.6) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Menopauză La pacientele al căror status de postmenopuază este incert, trebuie evaluate concentraţiile plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi/sau estradiolului, înainte de 2 iniţierea tratamentului cu Etruzil. Doar pacientele aflate în postmenopauză au indicaţie de tratament cu Etruzil. Insuficienţă renală Administrarea Etruzil nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min. La astfel de pacienţi, raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie, înainte de administrarea de Etruzil. Insuficienţă hepatică La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ duble comparativ cu voluntarii sănătoşi. Prin urmare, aceste paciente trebuie menţinute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2) Efecte asupra sistemului osos Etruzil este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de estrogeni.. Înainte de iniţierea tratamentului adjuvant şi a tratamentului adjuvant extins, la femeile cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau cu risc crescut de apariţie a osteoporozei, trebuie să se evalueze specific densitatea minerală osoasă prin osteodensitometrie şi trebuie să fie monitorizate pentru simptomele de dezvoltare a osteoporozei, în timpul şi după tratamentul cu letrozol. Dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul sau profilaxia osteoporozei şi trebuie instituită monitorizarea atentă. În cazul schemei de tratament adjuvant secvenţial (letrozol 2 ani urmat de tamoxifen 3 ani) trebuie luată în considerare funcţie de evaluarea profilului de siguranţă al pacientului (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1). Tendinită și ruptură de tendon Pot să apară tendinită și rupturi de tendon (rare). Trebuie inițiată o monitorizare strictă și măsuri adecvate (de exemplu imobilizare) a tendonului afectat (vezi pct. 4.8). Alte atenţionări Administrarea concomitentă de Etruzil cu tamoxifen, alte medicamente antiestrogenice sau medicamente care conţin estrogeni trebuie evitată deoarece aceste substanţe scad acţiunea farmacologică a letrozolului (vezi pct. 4.5). Lactoză Fiecare comprimat conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Metabolizarea letrozolului este mediată parţial prin intermediul izoenzimelor CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, care este un inhibitor slab şi nespecific al enzimelor citocromului P450 nu afectează semnificativ concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Nu este cunoscut efectul inhibitorilor puternici ai enzimelor citocromului P450. Până în prezent nu există experienţă clinică privind utilizarea Etruzil în combinaţie cu estrogeni sau alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Tamoxifenul, alte medicamente anti- estrogenice sau care conţin estrogeni pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. În plus administrarea concomitentă a letrozolului cu tamoxifen a determinat o scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice a letrozolului. Trebuie evitată coadministrarea letrozolului cu tamoxifen, alte medicamente antiestrogenice sau care conţin estrogeni. In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi moderat 2C19 ale citocromului P450. Ca urmare, trebuie 3 luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a letrozolului cu medicamente a căror eliminare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de ex. fenitoină, clopidogrel). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate în perioada de perimenopauză sau la vârsta fertilă Etruzil trebuie administrat numai la femei cu status de postmenopuază bine stabilit (vezi pct. 4.4). Deoarece au existat raportări conform cărora femeile şi-au redobândit funcţia ovariană pe parcursul tratamentului cu Etruzil în ciuda postmenopauzei bine stabilite de la inițierea tratamentului, medicul trebuie să discute despre metodele adecvate de contracepţie, când este necesar. Sarcina Pe baza experienţei la om, în care au fost raportate cazuri izolate de defecte congenitale (fuziune labială, organe genitale ambigue), Etruzil determină malformaţii congenitale în cazul administrării pe parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Etruzil este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 5.3) Alăptarea Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Etruzil este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producţia de estrogen prin inhibarea aromatazei. La femeile la premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor conduce la reacţii de răspuns care constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale gonadotropinelor (LH, FSH). Concentraţiile plasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi poate induce ovulaţia. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Etruzil are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece s-a observat apariţia oboselii şi ameţelilor în cazul utilizării Etruzil, iar somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice. Până la apoximativ o treime din pacientele tratate cu letrozol în schema de tratament pentru stadiul metastatic şi aproximativ 80% dintre paciente din schema de tratament adjuvant, ca şi din schema de tratament adjuvant extins, au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni de tratament. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri, hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoraţie şi greaţă. Reacţii adverse suplimentare importante care pot apărea la administrarea letrozolului sunt: evenimente scheletale cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Categoria de frecvenţă pentru aceste reacţii adverse este descrisă în Tabelul 1. 4 Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice. Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă cu letrozol: Tabelul 1 Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 şi <1/10, mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100, rare ≥1/10000 şi <1/1000, foarte rare <1/10000, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabel 1 Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţii ale tractului urinar Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente Dureri la nivelul tumorii1 Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Leucopenie Tulburări ale sistemului imunitar Frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Frecvente Hipercolesterolemie Anorexie, creştere a apetitului alimentar Tulburări psihice Frecvente Mai puţin frecvente Depresie Anxietate (incluzând nervozitate), iritabilitate Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Mai puţin frecvente Cefalee, ameţeli Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezie (incluzând parestezie şi hipoestezie), disgeuzie, accident vascular cerebral, sindrom de tunel carpian Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări vasculare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cataractă, iritaţii oculare, vedere înceţoşată Palpitaţii1, Tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv nou debut de angină sau agravare a anginei, angină care necesită intervenţie chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică) Bufeuri Hipertensiune arterială Tromboflebite (inclusiv tromboflebite superficiale şi profunde), Embolism pulmonar, tromboză arterială, accident vascular cerebral Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale 5 Mai puţin frecvente Dispnee, tuse Tulburări gastro-intestinale Frecvente Mai puţin frecvente Greaţă, dispepsie1, constipaţie, durere abdominală, diaree, vărsături Xerostomie, stomatită1 Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Hepatită Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie, icter Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Frecvente Hipersudoraţie Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, maculopapulară, psoriaziformă şi veziculară), xerodermie Prurit, urticarie Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Deget în resort Artralgii Mialgii, algii osoase1, osteoporoză, fracturi osoase, artrită Tendinită Ruptură de tendon Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Creştere a frecvenţei micţiunilor Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Mai puţin frecvente Sângerări vaginale Secreții vaginale, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Fatigabilitate (incluzând astenie, indispoziţie) Edeme periferice, dureri toracice, Edeme generalizate, pirexie, uscăciune a mucoaselor, sete Investigaţii diagnostice Frecvente Mai puţin frecvente Creştere a greutăţii corporale Scădere a greutăţii corporale 1 Reacţii adverse raportate numai în schema de tratament pentru stadiul metastatic Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în schema de tratament adjuvant. Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre letrozol comparativ cu tamoxifen în monoterapie şi tratamentul succesiv cu letrozol-tamoxifen: Tabelul 2 Tratament adjuvant cu letrozol în monoterapie comparativ cu tratamentul cu tamoxifen în monoterapie – evenimente adverse cu diferenţe semnificative Letrozol, incidenţă Tamoxifen, incidenţă N=2448 N=2447 În timpul tratamentului (Mediană 5 ani) În orice moment după randomizare (Mediană 8 ani) În timpul tratamentului (Mediană 5 ani) În orice moment după randomizare (Mediană 8 ani) Fracturi osoase 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% 6 5,1% 2,1% 1,0% 0,2% Osteoporoză Evenimente tromboembolice Infarct miocardic Hiperplazie neoplasm endometrial Notă: „În timpul tratamentului” include 30 zile după ultima doză. „În orice moment” include perioada de urmărire după finalizarea sau întreruperea tratamentului de studiu. Diferențele s-au bazat pe risc relativ și intervale de încredere 95% . 2,7% 3,6% 0,5% 2,3% 2,7% 4,6% 1,1% 2,9% 5,1% 3,2% 1,7% 0,4% endometrială / Tabelul 3 Tratament succesiv comparativ cu letrozol în monoterapie – evenimente adverse cu diferenţe semnificative în Letrozol - tamoxifen Tamoxifen - tamoxifen Letrozol monoterapie N=1535 5 ani 10% 0,7% N=1527 2 ani – 3 ani 7,7%* 3,4%** Fracturi osoase Tulburări endometriale proliferative Hipercolesterolemie Bufeuri Sângerări vaginale * Semnificativ mai puţine decât la administrarea letrozolului în monoterapie 44,2%* 41,7%** 9,6%** 52,5% 37,6% 6,3% N=1541 2 ani – 3 ani 9,7% 1,7%** 40,8%* 43,9%** 12,7%** ** Semnificativ mai multe decât la administrarea letrozolului în monoterapie Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de la încetarea tratamentului Descrierea reacţiilor adverse selectate Reacţii adverse cardiace În schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoarele evenimente adverse privind letrozolul, respectiv tamoxifen (la o durată mediană de tratament de 60 luni plus 30 zile): angină care necesită intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%); accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%). În schema de tratament adjuvant extins privind letrozolul (durata mediană de tratament 5 ani) şi placebo (durata mediană de tratament 3 ani) au fost raportate: angină care necesită intervenţie chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină de novo sau angină agravată (1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9% comparativ cu 0,3%); accident vascular cerebral/ atac ischemic tranzitor* (1,5% comparativ cu 0,8%). Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor două braţe de tratament. Reacţii adverse la nivelul sistemului osos Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse la nivelul sistemului osos , provenite din schema de tratament adjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2. În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cu pacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană a tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol comparativ cu 3 ani pentru placebo. Raportarea reacţiilor adverse suspectate 7 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol. Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj. Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. Antagonist hormonal şi medicamente asociate: inhibitor al aromatazei,, codul ATC: L02BG04 Efecte farmacodinamice Eliminarea stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru obţinerea răspunsului terapeutic tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de prezenţa estrogenilor şi în cazul în care se recurge la terapie endocrină. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă androgenii suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi obţinută prin inhibarea specifică a aromatazei. Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei estrogenilor în toate ţesuturile. Administrarea la femeile sănătoase în postmenopauză a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75%, 78%, respectiv 78% faţă de valorile de bază. Scăderea maximă este obţinută după 48-78 ore. În postmenopauză, administrarea, la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, a dozelor zilnice de 0,1 mg şi 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% faţă de valorile de bază. În cazul administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de decelare a testelor, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze, s- a obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut de-a lungul tratamentului. Letrozol inhibă cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH- ului sau ale activităţii reninei plasmatice la pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare la ACTH efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 2,5 mg si 5 mg, nu a arătat o scădere a sintezei de cortizol şi aldosteron. De aceea, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralcorticoizi. 8 Nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodionă şi testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol sau ale concentraţiei plasmatice a androstendionului la paciente în postmenopauză tratate cu doze zilnice între 0,1 mg şi 5 mg, indicând că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Atât funcţia tiroidiană, evaluată prin determinarea TSH, T4 şi T3 cât şi concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH nu sunt modificate de letrozol. Tratamentul adjuvant Studiul BIG 1-98 BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, în care peste 8000 paciente în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali pozitivi, aflate în stadiu incipient au fost alocate aleatoriu pentru următoarele tratamente: A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani; B. letrozol, administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen, administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani; D. letrozol administrat timp de 2 ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani. Criteriul final principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile secundare de evaluare au fost timpul până la metastaze la distanţă (TMD), supravieţuirea fără boală, cu manifestări la distanţă (SFBMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice (SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) şi timpul până la recidivarea neoplasmului mamar. Rezultate privind eficienţa la o mediană de urmărire de 26 şi 60 luni Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza datelor din braţele de tratament în monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe, cu tratament secvenţial (C şi D), la durată mediană de tratament de 24 luni şi o durată mediană de urmărire de 26 luni şi la o durată mediană de tratament de 32 luni şi o mediană de urmărire de 60 luni. Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen. Tabelul 4 Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală, la o mediană de urmărire de 26 luni şi la o mediană de urmărire de 60 luni (populaţie în intenţie de tratament) Analiză primară de Durată mediană de 26 luni Letrozol N=4003 Tamoxifen N=4007 351 428 urmărire Durată mediană de urmărire de 60 luni Letrozol N=4003 Tamoxifen N=4007 RR1 (IÎ 95% ) p 585 664 0,86 (0,77;0,96) 0,008 RR1 (IÎ 95% ) p 0,81 (0,70; 0,93) 0,003 166 192 0,86 (0,70;1,06) 330 374 0,87 (0,75;1,01) Evenimente SFB(criteriu primar)(conform definiţiei din protocol) Supravieţuirea globală (criteriu secundar) - Numărul deceselor (total) RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere 1 testul Log rank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea a chimioterapiei (da/nu) 9 2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment anterior asociat neoplasmului. Rezultatele privind eficacitatea la o mediană de urmărire de 96 luni (numai analiza braţelor de monoterapie) Actualizarea pe termen lung a eficienţei monoterapiei cu Etruzil în cadrul Analizei braţelor de monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen (durata mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5. Tabelul 5 Analiza braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală la o mediană de urmărire de 96 luni (populaţie cu intenţie de tratament) Letrozol N=2463 626 Tamoxifen N=2459 698 Risc relativ1 (IÎ95%) 0,87 (0,78;0,99) Valoare p 0,01 301 393 626 393 342 0,86 (0,74;1,01) 0,06 436 0,89 (0,77;1,02) 0,08 649 0,83 (0,74;0,92) 419 0,81 (0,70;0,93) Supravieţuirea fără boală (criteriu 2 principal) Timpul până la metastaze la distanţă (criteriu secundar) Supravieţuirea globală (criteriu secundar) - numărul deceselor Analiza controlată a supravieţuirii fără boală3 Analiza controlată a ST3 1 testul Log rank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a chemoterapiei (da/nu) 2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment anterior asociat neoplasmului. 3 Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu letrozol Analiza tratamentelor secvenţiale (STA) Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cel de-al doilea obiectiv primar al studiului BIG 1-98, şi anume dacă administrarea secvenţială tamoxifen şi letrozol ar fi superioară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ce priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6). Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul STA) N Număr de 1 evenimente Risc relativ 2 (interval de încredere 97,5%) Model Cox Valoare p 10 254 1,03 1460 1464 [Letrozol →]Tamoxifen Letrozol 1 Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primară non-mamară, după trecerea la altă terapie / după doi ani 2 Modificat de administrarea chimioterapiei Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7). (0,84; 1,26) 0,72 249 Tabelul 7 Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA-R) sau supravieţuirea fără boală (ITT STA-populaţie R) Număr de pacienţi Număr cu evenimente SFB (definiţia din protocol) pacienţi de Letrozol → Tamoxifen 1540 330 Letrozol 1546 319 Risc relativ 1 (IÎ 99%) 1,04 (0,85; 1,27) Număr de pacienţi cu Număr evenimente SFB (definiţia din protocol) pacienţi de Letrozol → Tamoxifen 1540 330 2 Tamoxifen 1548 353 1 (IÎ 99%) Risc relativ 1 Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu) 2 626 (40%) paciente au trecut selectiv la tratametul cu letrozol, după deschiderea braţului de tratament cu tamoxifen în 2005 0,92 (0,75; 1,12) Studiul D2407 Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-aprobare, destinat să compare efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale osoase (DMO) şi profilului lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 paciente aflate în postmenopauză fie pentru administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de 3 ani cu administrare de letrozol. După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului final principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare arăta o reducere mediană cu 4,1% în braţul de tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere mediană de 0,3% în braţul de tratament cu tamoxifen.Nicio pacientă cu DMO iniţială normală nu a dezvoltat osteoporoză după 2 ani de tratament şi numai 1 pacientă care suferea iniţial de osteopenie (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul perioadei de tratament (evaluare conform revizuirii centrale). Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona lombară, dar mai puţin accentuate. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ceea ce priveşte fracturile - 15% în braţul de tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen. În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială şi acest nivel scăzut s-a observat, la vizite ulterioare de până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, mediana totală a nivelurilor de colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe fiind semnificative din punct de vedere statistic în favoarea tamoxifenului în orice moment. Tratament adjuvant extins (MA-17) Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), peste 5100 paciente 11 în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali pozitivi sau cu neoplasm de etiologie necunoscută care efectuaseră tratamentul cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo timp de 5 ani. Criteriul final principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definit ca fiind intervalul dintre momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco-regionale, metastazelor la distanţă sau neoplasmului mamar contralateral. Analiza primară efectuată la o mediană de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind urmărite cel puţin 38 luni) a arătat că letrozol reduce semnificativ riscul recurenţei neoplasmului mamar cu 42% comparativ cu administrarea de placebo (RR 0,58; IÎ 95% 0,45, 0,76 p=0,00003). Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de statusul ganglionilor limfatici. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62; RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19). Ulterior, după prima analiză intermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb şi a continuat în manieră deschisă, iar pacientele din braţul de tratament cu placebo au putut trece la letrozol, pe o perioadă de până la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele eligibile, din braţul de tratament cu placebo (fără boală, la continuarea studiului fără a mai fi orb) au optat pentru trecerea la letrozol. Analiza finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la o mediană a duratei de tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen. Mediana duratei de tratament cu letrozol după trecere a fost de 40 de luni. Analiza finală, efectuată la o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat scăderea semnificativă a riscului recurenţei neoplasmului mamar la administrarea de letrozol. Tabelul 8 Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie modificată de tratament) Mediană de urmărire 28 luni1 Placebo N=2586 Letrozol N=2582 RR (IÎ95%)2 valoare p Mediană de urmărire 62 luni Placebo N=2586 Letrozol N=2582 RR (IÎ95%)2 valoare p 3 Supravieţuirea fără boală Evenimente 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 (0,45; 0,76) 0,00003 209 (8,1%) 286 (11,1%) 0,75 (0,63; 0,89) 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% Rată supravieţuire fără boală la 4 ani Supravieţuire fără boală3, inclusiv decese din orice cauză Evenimente 122 (4,7%) 193 (7,5%) 90,5% 80,8% Rată supravieţuire fără boală la 5 ani 0,62 (0,49; 0,78) 344 (13,3%) 88,8% 402 (15,5%) 86,7% 0,89 (0,77; 1,03) Metastaze la distanţă Evenimente 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 (0,44; 0,84) 142 (5,5%) 169 (6,5%) 0,88 (0,70; 1,10) Supravieţuire globală Decese 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 (0,56; 1,19) 12 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13 (0,95; 1,36) Decese4 - - - - - - 5 236 (9,1%) 6 170 (6,6%) 0,78 (0,64; 0,96) RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere 1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60% din totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie – şi anume cele fără semne de boală) au trecut la letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub principiul intenţiei de tratament. 2 Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă prealabilă. 3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco-regională, metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral. 4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în braţul placebo. 5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni. În cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s-au administrat concomitent calciu şi vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile de bază au apărut la administrarea letrozolului comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic a apărut la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducerea mediană a letrozolului cu 3,8% comparativ cu reducerea mediană placebo cu 2,0%). În substudiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenţă semnificativă între grupul letrozol şi grupul placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fracţie de lipide. În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult mai multe femei cărora li s-a administrat letrozol decât cele cărora li s-a administrat placebo au avut neplăceri (în general, în primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogeni – bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în ambele braţe de tratament au fost mialgiile, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo. Tratament neoadjuvant A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar în postmenopauză, cărora li s-a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4 luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T2-T4c, N0-2, M0, cu ER şi/sau PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii chirurgicale cu conservare mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament în care s- a administrat letrozol comparativ cu 36% în braţul de tratament în care s-a administrat tamoxifen (p<0,001). Aceste date au fost confirmate ecografic în mod consecvent.(letrozol 35% comparativ cu tamoxifen 25%, p=0,04) şi mamografic (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). În total, 45% dintre pacientele din grupul în care s-a administrat letrozol comparativ cu 35% dintre paciente din grupul în care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea mamară). În timpul unei perioade de tratament preoperatorii, de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate cu letrozol şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au înregistrat o progresie a bolii la evaluarea clinică. Tratamentul de primă intenţie Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a letrozol 2,5 mg faţă de administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie în cazul femeilor în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal de evaluare) şi în ceea ce priveşte răspunsul total obiectiv, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic. Rezultatele specifice sunt prezentate în Tabelul 9: 13 Tabelul 9 Rezultate după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni Variabile Parametrii statistici Timpul până la progresia bolii Rata răspunsului obiectiv (RRO) Mediană (IÎ95% mediană) Risc relativ (RR) (IÎ 95% pentru RR) P CR+PR (IÎ95% frecvenţă) Risc relativ (IÎ 95% pentru risc relativ) P Letrozol N=453 9,4 luni 8,9;11,6 luni) Tamoxifen N=454 6,0 luni (5,4;6,3 luni) 0,72 (0,62;0,83) P<0,0001 145(32%) (28,36%) 95(21%) (17,25%) 1,78 1,32;2,40) P=0,0002 Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la progresia bolii a fost de 12,1 luni pentru letrozol şi 6,4 luni pentru tamoxifen la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni pentru letrozol şi 4,6 luni în cazul administrării tamoxifenului la pacientele cu metastaze viscerale. Protocolul studiului a permis pacientelor să treacă la o altă terapie sau să-şi întrerupă participarea la studiu, iar trecerea a fost finalizată în 36 luni (aproximativ 50% din paciente au trecut la tratamentul opus). Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul încrucişării a fost de 17 luni (încrucişarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (încrucişarea tamoxifenului cu letrozol). Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 luni comparativ cu 30 luni în cazul utilizării tamoxifenului (logrank test P=0,53, fără semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului asupra supravieţuirii globale poate fi explicată datorită protocolului studiului care permite încrucişarea braţelor de tratament. Tratament de a doua intenţie S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni. Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (P=0,07). S-au observat diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea acetatului de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral global obiectiv (24% faţă de 16%, P=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (P=0,04). Supravieţuirea globală nu a fost diferită între cele 2 braţe ale studiului (P=0,2). În al doilea studiu, frecvenţa răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (P=0,06). Administrarea a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (P=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (P=0,003) şi supravieţuirea globală (P=0,002). Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar. 14 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar intensitatea absorbţiei (ASC) nu este modificată. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor. Distribuţie Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal, de albumine (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de 80% din cea plasmatică. După administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată de compusul netransformat. Expunerea sistemică la metaboliţi este redusă. Letrozolul este distribuit rapid şi extensiv în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47l/kg. Metabolizare Clearance-ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi excreţia directă renală şi în fecale joacă doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. După 2 săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C unor femei sănătoase aflate în postmenopauză, 88.2 ± 7.6% din radioactivitate a fost regăsită in urină şi 3,8± 0.9% în materiile fecale. . Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronidat, aproximativ 9% unor metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat. Eliminare Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminală este de aproximativ 2 până la 4 zile. După administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate după 2-6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât concentraţia realizată după administrarea unei singure doze de 2,5 mg şi sunt de 1,5-2 ori mai mari decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei realizate după administrarea unei singure doze, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolului după administrarea zilnică a 2,5 mg . Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu are loc o acumulare continuă de letrozol. Linearitate/non-linearitate Farmacocinetica letrozolului a fost proporţională cu doza după administrarea de doze orale unice de până la 10 mg (interval de dozare: 0,01 până la 30 mg) şi după administrarea de doze zilnice de până la 1,0 mg (interval de dozare: 0,1 până la 5 mg). După administrarea unei doze orale unice de 30 mg, a avut loc o creştere uşor supraproporţională a valorii ASC. Probabil că supraproporţionalitatea dozei este rezultatul unei saturaţii a proceselor metabolice de eliminare. Valorile constante au fost atinse după 1 până la 2 luni în toate regimurile de dozare testate (0,1-5,0 mg zilnic). Grupuri speciale de paciente Vârstnice Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului. Insuficienţă renală Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al creatininei la 24 ore între 9 şi 116 ml/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după 15 administrarea unei singure doze de 2,5 mg. Pe lângă studiul de mai sus care evaluează influenţa insuficienţei renale asupra letrozolului, o analiză covariată a fost efectuată asupra datelor a două studii pivot (Studiul AR/BC2 şi Studiul AR/BC3). Clearance-ul calculat al creatininei (ClCr) [interval în cadrul Studiului AR/BC2: 19 până la 187 ml/min; interval în cadrul Studiului AR/BC3: 10 până la 180 ml/min] nu a evidenţiat nicio asociere semnificativă statistic între concentraţiile plasmatice ale letrozolului la starea de echilibru (Cmin). Mai mult, datele din cadrul Studiilor AR/BC2 şi AR/BC3 privind cancerul mamar metastatic de a doua linie nu au evidenţiat niciun efect advers al letrozolului asupra ClCr sau afectarea funcţiei renale. Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr≥10 ml/min). Sunt disponibile puține informaţii la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale (ClCr<10 ml/min). Insuficienţă hepatică Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii fără insuficienţă hepatică, dar s-au menţinut în intervalul de valori observate la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului după administrare unică la opt subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) şi la voluntarii sănătoşi (N=8), ASC şi t½ au crescut cu 95%, respectiv 187%. De aceea, se recomandă administrarea cu precauţie a letrozolului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, doar după evaluarea individuală a raportului risc /beneficiu. 5.3 Date preclinice de siguranţă Într-o varietate de studii de siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe ţintă. Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg. La câine, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg. În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolan şi câine, cu durata de până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei. Valoarea concentraţiei plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii. Administrarea orală de letrozol la femelele de şobolan a dus la o reducere a raporturilor împerechere- gestaţie şi la creşteri ale pierderii preimplant a sarcinii. Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au identificat niciun semn de genotoxicitate. Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, nu s-au observat tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s-a observat o incidenţă redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate. În cadrul unui studiu privind carcinogenicitatea la şoarece, cu durata de 104 săptămâni, nu au fost observate tumori aferente tratamentului la şoareci masculi. La şoareci femele, s-a observat o creştere, în general, asociată dozei, a incidenţei tumorilor benigne, cu celule tecale ale granuloasei ovariene, la administrarea tuturor dozelor de letrozol testate. S-a considerat că aceste tumori sunt legate de inhibarea farmacologică a sintezei estrogenului şi că pot fi cauzate de nivelul crescut al LH determinat de scăderea nivelului de estrogen. Letrozolul a fost embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după administrarea orală a medicamentului la doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante, cu fetuşi vii, a existat o creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, craniu cu formă de cupolă şi fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s-a observat incidenţa crescută a malformaţiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă aceasta este o consecinţă indirectă a proprietăţilor 16 farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea fiind singurele probleme de siguranţă rezultate din studiile preclinice la animale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză monohidrat (61,5 mg) Celuloză microcristalină Amidon de porumb pregelatinizat Amidonglicolat de sodiu (tip A) Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Film Macrogol (PEG 8000) Talc Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PVC/Al Cutii cu 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Egis Pharmaceuticals PLC 1106 Budapesta Keresztúri út 30-38 17 Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5815/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări - Noiembrie 2008 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2013 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2023 18