AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6181/2014/01 Anexa 2 6182/2014/01 6183/2014/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Gladycor 6,25 mg comprimate Gladycor 12,5 mg comprimate Gladycor 25 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Gladycor 6,25 mg comprimate Fiecare comprimat conţine carvedilol 6,25 mg Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 40,73 mg Gladycor 12,5 mg comprimate Fiecare comprimat conţine carvedilol 12,5 mg Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 81,46 mg Gladycor 25 mg comprimate Fiecare comprimat conţine carvedilol 25 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 162,92 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - - - Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Tratamentul anginei pectorale cronice stabile. Tratamentul insuficienţei cardiace cronice. 4.2 Doze şi mod de administrare Administrare orală. Hipertensiune arterială: Adulţi: 1 Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol o dată pe zi, în primele 2 zile, după care se continuă cu 25 mg carvedilol, o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută progresiv, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la doza maximă zilnică de 50 mg carvedilol, administrată o dată pe zi sau în doze divizate. Vârstnici: Pentru vârstnici, doza de 12,5 mg asigură un control satisfăcător în unele cazuri. Dacă răspunsul terapeutic nu este adecvat, doza poate fi crescută treptat, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la doza maximă zilnică recomandată de 50 mg carvedilol, administrată o dată pe zi sau în doze divizate. Copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Angină pectorală cronică stabilă Adulţi: Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol de două ori pe zi, în primele 2 zile, după care se continuă cu 25 mg carvedilol de două ori pe zi. Conform datelor din literatura de specialitate, doza de carvedilol recomandată pentru tratarea anginei pectorale cronice stabile este de 50 mg de două ori pe zi. Vârstnici: Doza iniţială recomandată este de 12,5 mg carvedilol de două ori pe zi în primele două zile. Ulterior, tratamentul se continuă cu doza de 25 mg de două ori pe zi, care este doza zilnică maximă recomandată. Copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Insuficienţă cardiacă cronică Iniţierea terapiei cu carvedilol trebuie făcută sub atenta supraveghere a medicului, ca urmare a evaluării riguroase a condiţiei pacientului. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de cerinţele individuale. Înaintea oricărei modificări a dozei, pacientul trebuie evaluat clinic de un specialist cu experienţă în managementul insuficienţei cardiace pentru a stabili dacă statusul clinic al pacientului a rămas stabil. Doza de carvedilol nu trebuie crescută în cazul unui pacient a cărui insuficienţă cardiacă s-a deteriorat de la ultima vizită sau care prezintă semne de decompensare sau insuficienţă cardiacă cronică instabilă. În cazul pacienţilor cu tratament asociat cu diuretice şi/sau digoxină şi/sau inhibitori ai enzimei de conversie, dozele pentru celelalte medicamente administrate trebuie stabilite înaintea iniţierii tratamentului cu carvedilol. Adulţi Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 3,125 mg de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni. Dacă această doză este bine tolerată, se poate creşte progresiv, la intervale de minim 2 săptămâni, până la 6,25 mg de două ori pe zi, apoi la 12,5 mg de două ori pe zi şi apoi la 25 mg carvedilol de două ori pe zi. Doza trebuie crescută până la cea mai mare doză tolerată de pacient. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă şi cu greutate sub 85 kg, doza maximă recomandată este de 25 mg de două ori pe zi şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară sau 2 medie şi cu greutate peste 85 kg doza maximă recomandată este de 50 mg carvedilol de două ori pe zi. În timpul creşterii dozelor la pacienţii cu o tensiune arterială sistolică <100 mmHg, se poate produce deteriorarea afectării funcţiei renale şi/sau cardiace. De aceea, înaintea oricărei creşteri a dozei la aceşti pacienţi, trebuie evaluată de către un medic, funcţia renală şi eventualele simptome de agravare a insuficienţei cardiace sau vasodilataţie. Agravarea temporară a insuficienţei cardiace, vasodilataţia sau retenţia de lichide trebuie tratată prin ajustarea dozei de diuretic sau a inhibitorilor enzimei de conversie, sau poate fi necesară scăderea dozei de carvedilol sau chiar întreruperea temporară a tratamentului. În aceste condiţii, doza de carvedilol nu trebuie crescută, până când simptomele de agravare a insuficienţei cardiace sau vasodilataţie nu au fost stabilizate. Dacă tratamentul cu carvedilol este întrerupt pentru o perioadă mai lungă de 2 săptămâni, el trebuie reînceput de la doza de 3,125 mg carvedilol de două ori pe zi, care se va creşte progresiv conform recomandărilor de mai sus. Vârstnici Pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului şi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Similar altor beta-blocante şi, în special la pacienţii cu afecţiuni coronariene, întreruperea administrării de carvedilol trebuie efectuată treptat. Copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Insuficienţă hepatică Doza de Gladycor trebuie redusă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă carvedilolul este contraindicat (vezi pct. 4.3). Pacienţi cu insuficienţă renală Doza trebuie determinată pentru fiecare pacient în parte, dar, luând în considerare parametrii farmacocinetici, nu sunt dovezi că este necesară ajustarea dozelor de carvedilol la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu valoarea tensiunii arteriale sistolice peste 100 mm Hg nu este necesară ajustarea dozei (vezi şi pct. 4.4). Mod de administrare Comprimatele trebuie administrate întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă comprimatele trebuie administrate cu alimente, pentru ca absorbţia medicamentului să fie mai lentă şi să se reducă riscul apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA cu retenţie marcată de lichide sau supraîncărcare lichidiană care necesită terapie intervenţională intravenoasă inotropă. Disfuncţie hepatică semnificativă clinic. Istoric de astm bronşic sau bronhospasm. Bloc atrioventricular grad II sau III (dacă nu este instalat un stimulator cardiac permanent). Bradicardie severă (< 50 bătăi pe minut). Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial dacă nu este instalat un stimulator cardiac permanent). 3 Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică < 85 mm Hg). Şoc cardiogen. Feocromocitom netratat. Acidoză metabolică. Boli arteriale periferice severe. Tratament intravenos concomitent cu verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.5) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Insuficienţă cardiacă cronică Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, trebuie monitorizaţi 2-3 ore după iniţierea terapiei şi de fiecare dată când se creşte doza de Gladycor. Funcţia renală trebuie, de asemenea, să fie controlată înainte de creşterea dozei de medicament. În caz de insuficienţă cardiacă acută sau decompensată, este recomandat să se evite administrarea intravenoasă de medicamente cu efect inotrop pozitiv. Tulburări ale conducerii AV Gladycor trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu conducerea AV încetinită, în mod special cu bloc AV de grad I. Bradicardie Carvedilolul poate să inducă bradicardie. Dacă pulsul pacientului scade la mai puţin de 55 de bătăi pe minut, doza trebuie redusă. Funcţia renală: S-a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul terapiei cu carvedilol la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu tensiune arterială mică (sistolica<100 mm Hg), boală coronariană ischemică şi ateroscleroză generalizată şi sau afectare renală subiacentă. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu aceşti factori de risc trebuie monitorizată funcţia renală în timpul creşterii dozei de carvedilol. Dacă funcţia renală se deteriorează semnificativ trebuie redusă doză de carvedilol sau întreruptă administrarea acestuia. Utilizarea concomitentă de glicozide tonicardiace Carvedilolul trebuie administrat cu precauţie în asociere cu glicozide tonicardiace datorită efectelor sinergice ale medicamentelor cu posibilitatea să încetinească conducerea AV (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă de blocante ale canalelor de calciu sau alte medicamente antiaritmice Monitorizarea atentă a ECG-ului şi a tensiunii arteriale este necesară la pacienţii trataţi concomitent cu blocante ale canalelor de calciu cum sunt verapamilul sau diltiazemul sau cu alte medicamente antiaritmice (vezi pct. 4.5). Bronhopneumopatie obstructivă cronică Carvedilol poate fi utilizat la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) cu componentă bronhospastică, care nu primesc medicaţie orală sau inhalatorie numai dacă beneficiul potenţial este mai mare decât riscul posibil. Pacientul trebuie urmărit îndeaproape pe parcursul iniţierii tratamentului şi a perioadei de titrare, iar dozele de carvedilol se reduc dacă se observă orice semn de bronhospasm în timpul tratamentului. Boli arteriale periferice Carvedilolul trebuie utilizat cu prudenţă şi după evaluarea raportului beneficiu terapeutic/risc potenţial la pacienţii cu boli arteriale periferice pentru că beta-blocantele pot precipita sau agrava simptomele insuficienţei arteriale. Angină Prinzmetal Medicamentele cu activitate beta-blocantă non-selectivă pot determina dureri toracice la pacienţii cu angină Prinzmetal. Deşi carvedilolul, prin activitatea sa alfa-blocantă, poate 4 preveni aceste simptome, nu există experienţă clinică privind administrarea carvedilolului la aceşti pacienţi. De aceea se recomandă prudenţă la pacienţii cu suspiciune de angină Prinzmetal. Sindromul Raynaud Carvedilolul trebuie să fie administrat cu prudenţă la pacienţii cu tulburări ale circulaţiei sanguine periferice sindrom Raynaud, deoarece pot exista exacerbări ale simptomelor. Diabet zaharat Carvedilolul trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu diabet zaharat; medicamentul poate masca sau atenua simptomele precoce ale hipoglicemiei acute. De aceea, este necesară monitorizarea periodică la pacienţii cu diabet zaharat a glicemiei când se începe tratamentul cu carvedilol sau după fiecare ajustare a dozelor (vezi pct 4.5). Feocromocitom La pacienţii cu feocromocitom, înainte de utilizarea unui blocant beta-adrenergic trebuie iniţiat un tratament cu un blocant alfa-adrenergic.Deşi carvedilolul are atât acţiune alfa-blocantă cât şi acţiune beta-blocantă nu există experienţă în administrarea carvedilolului în feocromocitom. Se impune prudenţă în administrarea carvedilolului dacă se suspectează diagnosticul de feocromocitom. Tireotoxicoză Carvedilol poate masca simptomele de tireotoxicoză. Miastenia gravis Carvedilol poate accentua simptomele miasteniei gravis. Psoriazis Carvedilol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu psoriazis (vezi pct 4.8). Anestezie şi intervenţii chirurgicale majore În timpul anesteziei este necesară atenţie la efectele sinergice inotrop negative şi hipotensoare ale carvedilolului în asociere cu medicamentele anestezice. Dacă tratamentul cu carvedilol este continuat perioperator, trebuie acordată atenţie la medicamentele anestezice care deprimă funcţia miocardică, precum eter, ciclopropan şi tricloretilenă. Sindrom de întrerupere Similar altor medicamente cu activitate beta-blocantă, carvedilol nu trebuie întrerupt brusc. Au fost raportate la pacienţii cu angină pectorală cazuri de exacerbări severe ale anginei şi apariţia infarctului miocardic şi aritmii ventriculare, precum agravarea simptomelor la pacienţii cu tireotoxicoză ca urmare a întreruperii bruşte a tratamentului cu beta-blocant. Carvedilolul trebuie redus treptat, pe o perioadă de 1 către 2 săptămâni, când este posibil. Dacă angina pectorală se agravează, este recomandat ca carvedilolul să fie administrat din nou, cel puţin pe o perioadă temporară. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de cerinţele individuale. Hipersensibilitate Precauţie trebuie exercitată când se administrează carvedilol la pacienţii cu istoric de reacţii grave de hipersensibilitate sau afecţiuni alergice deoarece beta-blocantele pot să crească sensibilitatea la alergeni şi seriozitatea reacţiilor anafilactice. Răspunsul la injectare de adrenalină poate să fie redus. Lentile de contact Purtătorii de lentile de contact trebuie atenţionaţi că în timpul utilizării de carvedilol poate apărea reducerea fluxului lacrimal. Sportivi: 5 Gladycor pozitivează testele antidoping. Lactoză Gladycor conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Au fost raportate atât interacţiuni farmacodinamice cât şi farmacocinetice cu beta-blocantele. Interacţiuni farmacocinetice Digoxină: concentraţiile plasmatice ale digoxinei pot fi crescute cu aproximativ 15% când digoxina şi carvedilolul sunt administrate împreună. Atât digoxina cât şi carvedilolul încetinesc conducerea atrio-ventriculară. Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a digoxinei în cazul iniţierii, ajustării sau întreruperii tratamentului cu carvedilol (vezi pct 4.4). Beta-blocantele pot se potenţeze bradicardia determinată de digoxină. Ciclosporină: carvedilolul poate să crească concentraţiile plasmatice de ciclosporină. De aceea doza de ciclosporină trebuie redusă. Se recomandă să se monitorizeze concentraţiile de ciclosporină după iniţierea terapiei cu carvedilol. Medicamente care induc sau inhibă enzimele citocromului P450 Metabolismul carvedilolului poate fi intensificat în cazul asocierii cu rifampicină şi barbiturice, ca urmare acţiunea carvedilolului este redusă. Pe cealaltă parte cimetidina, eritromicina, fluvoxamina şi hidralazina reduc metabolismul carvedilolului şi astfel se observă o potenţare a efectului carvedilolului. Hidroxid de aluminiu, colestiramină: absorbţia de carvedilol este redusă dacă se folosesc concomitent. Interacţiuni farmacodinamice Antidiabetice incluzând insulina: Administrarea concomitentă de Gladycor şi medicamente hipoglicemiante poate potenţa efectul hipoglicemic şi masca sau atenua simptomele hipoglicemiei precum tahicardia. (vezi pct 4.4). Agenţi de depleţie ai catecolaminelor: IMAO, rezerpină, pot provoca bradicardie severă şi potenţa efectul hipotensor al carvedilolului. Verapamil, diltiazem sau alte antiaritmice (vezi pct. 4.4): S-au observat cazuri de bradicardie severă sau blocaj cardiac în cazul administrării în asociere a carvedilolului cu inhibitori ai canalelor de calciu de tipul verapamil sau diltiazem, sau antiaritmice de clasa I. Injectarea de verapamil poate produce hipotensiune marcantă şi asistole. Amiodarona potenţează riscul de aritmii ventriculare. Clonidină: tensiunea arterială trebuie monitorizată dacă carvedilolul este utilizat în asociere cu clonidină. În cazul finalizării unui tratament cu carvedilol şi clonidină, se va întrerupe mai întâi administrarea carvedilolului, cu câteva zile înainte să se înceapă scăderea treptată a dozelor de clonidină. Ergotamină, ergometrină: utilizarea în asociere a carvedilolului cu ergotamină sau cu ergometrină potenţează efectul vasoconstrictiv periferic. Antimalaricele: antimalaricele cresc riscul de bradicardie. 6 Simpatomimetice: carvedilolul poate potenţa sau reduce efectul presor al adrenalinei (epinefrinei). Tratamentul îndelungat cu beta-blocante poate diminua efectul adrenalinei administrată în terapia de desensibilizare (vezi pct. 4.4). Clorpromazină: utilizarea concomitentă de medicamente beta-blocante şi clorpromazină poate potenţa concentraţiile plasmatice ale ambelor medicamente. Antihipertensive: carvedilolul poate avea un efect sinergic antihipertensiv dacă este administrat concomitent cu alte medicamente antihipertensive sau cu medicamente cu efecte adverse antihipertensive cum ar fi hipnotice, anxiolitice sau alcool etilic. Anestezice: în timpul anesteziei este necesară precauţie la efectele sinergice inotrop negative şi hipotensoare ale carvedilolului în asociere cu anumite medicamente anestezice (vezi pct. 4.4). Antiinflamatoare nesteroidiene şi corticosteroizi: antiinflamatoare nesteroidiene şi corticosteroizi pot antagoniza efectul hipotensiv al carvedilolului. Inhibitori ai enzimei de conversie, diuretice, inhibitori ai canalelor de calciu, alprostadil: monitorizarea periodică a tensiunii arteriale trebuie efectuată datorită posibilului efect crescut hipotensiv. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de carvedilol femeilor gravide. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor asupra sarcinii, dezvoltarea embrionului/fetusului sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Potenţialul risc pentru oameni nu este cunoscut. Carvedilolul nu trebuie administrat gravidelor decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte riscurile pentru făt. Blocantele beta-adrenergice scad perfuzia placentară, având ca rezultat moartea intrauterină a fătului sau naştere prematură sau imatură. În plus, la făt şi nou născut pot să apară reacţii adverse (în special bradicardie, hipoglicemie). Riscul complicaţiilor cardiace şi pulmonare creşte în timpul naşterii şi postpartum. Studiile efectuate la animal nu au evidenţiat vreun efect teratogenic pentru carvedilol (vezi pct 5.3). Alăptarea Conform studiilor efectuate la animale, carvedilolul şi metaboliţii acestuia se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă carvedilol se excretă în laptele uman. Nu se recomandă alăptarea în timpul administrării carvedilolului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Similar altor medicamente care influenţează presiunea arterială, pacienţii care primesc Gladycor trebuie să fie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje dacă au ameţeli sau simptome asemănătoare. Aceastea se aplică în special în perioada iniţierii tratamentului sau a ajustării dozelor. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse pot să apară în special la iniţierea tratamentului. Frecvenţa reacţiilor adverse la pacienţii cu hipertensiune şi angină este mai mică decât la cei cu insuficienţă cardiacă. Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 7 Infecţii şi infestări - Frecvente: bronşită, pneumonie, infecţie a tractului respirator superior, infecţie a tractului urinar. Tulburări hematologice şi limfatice - - - Frecvente: anemie. Rare: trombocitopenie. Foarte rare: leucopenie. Tulburări ale sistemului imunitar - Foarte rare: hipersensibilitate (reacţie alergică). Tulburări metabolice şi de nutriţie - Frecvente: creşterea greutăţii corporale, hipercolesterolemie, afectarea controlului glicemic (hiperglicemie, hipoglicemie) la pacienţii cu diabet zaharat preexistent. Tulburări psihice - - Frecvente: depresie. Mai puţin frecvente: tulburări ale somnului, confuzie. Tulburări ale sistemului nervos - - Foarte frecvente: ameţeli, cefalee. Mai puţin frecvente: presincopă, sincopă, parestezie. Tulburări oculare - Frecvente: tulburări de vedere, scăderea secreţiei lacrimale (xeroftalmie), iritaţie oculară. Tulburări cardiace - - Foarte frecvente: insuficienţă cardiacă. Frecvente: bradicardie, edem (incluzând edem generalizat, periferic şi edeme genitale, edeme ale membrelor inferioare), hipervolemie, retenţie hidrică. Mai puţin frecvente: bloc atrioventricular, angină pectorală. - Tulburări vasculare - - Foarte frecvente: hipotensiune arterială. Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, tulburări ale circulaţiei periferice (extremităţi reci, boală vasculară periferică, exacerbarea claudicaţiei intermitente şi fenomene Reynaud). Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale - - Frecvente: dispnee, edem pulmonar, astm bronşic la pacienţii predispuşi. Rare: congestie nazală. Tulburări gastro-intestinale - - - Frecvente: greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, durere abdominală. Mai puţin frecvente: constipaţie Rare: xerostomie. Tulburări hepatobiliare - Foarte rare: creşterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT), aspartataminotransferazei (AST) şi gamaglutamiltransferazei (GGT). Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 8 - Mai puţin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu exantem alergic, dermatită, urticarie, prurit, leziuni cutanate asemănătoare cu cele psoriazice şi lichenului plan), alopecie; pot apărea leziuni cutanate psoriazice sau se pot agrava cele deja existente. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv - Frecvente: dureri la nivelul extremităţilor. Tulburări renale şi ale căilor urinare - Frecvente: insuficienţă renală şi tulburări ale funcţiei renale la pacienţii cu boală vasculară generalizată şi/sau insuficienţă renală subiacentă, tulburări de micţiune. Foarte rare: incontinenţă urinară la femei. - Tulburări ale aparatului genital şi sânului - Mai puţin frecvente: disfuncţie erectilă. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare - Foarte frecvente: astenie (fatigabilitate). - Frecvente: durere. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome şi semne: Supradozajul poate determina hipotensiune severă, bradicardie, insuficienţă cardiacă, şoc cardiogen şi stop cardiac. De asemenea pot să apară tulburări respiratorii, bronhospasm, vărsături pierderea stării de conştienţă şi convulsii generalizate. Tratament: Lavajul gastric sau inducerea vomei poate fi utilă în primele ore după ingestie. În plus faţă de procedurile standard, semnele vitale trebuie monitorizate şi dacă este necesar corectate într-o unitate de terapie intensivă. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism. Se administrează atropină, 0,5 mg până la 2 mg i.v. şi/sau glucagon 1 până la 10 mg i.v. (urmat de o perfuzare lentă de 2 până la 5 mg/oră dacă este necesar) dacă este prezentă bradicardie. Poate fi necesar folosirea unui stimulator cardiac. Pentru hipotensiune arterială excesivă, trebuie să se administreze fluide pe cale intravenoasă. Adiţional se poate administra norepinefrină, 5 până la 10 micrograme intravenos, care se repetă în funcţie de tensiunea arterială obţinută sau 5 micrograme per minut cu administrare intravenoasă în concordanţă cu tensiunea arterială. În caz de bronhospasm se administrează salbutamol sau alt beta 2 agonist. În caz de crize convulsive se recomandă administrarea i.v. lentă de diazepam sau clonazepam. În caz de supradozaj sever cu simptomatologie de şoc, tratamentul descris trebuie să fie administrat pe o durată suficientă de timp, de exemplu până la stabilizarea pacientului deoarece sunt de aşteptat prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carvedilolului, precum şi redistribuţia acestuia în teritoriile mai profunde. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice 9 Grupa farmacoterapeutică: medicamente alfa şi beta-blocante, codul ATC: C07AG02. Carvedilol este un beta-blocant vasodilatator neselectiv, care reduce rezistenţa vasculară periferică prin blocarea selectivă a receptorilor alfa1 şi determină blocarea sistemului renină angiotensină prin blocarea neselectivă a beta receptorilor. Activitatea reninei plasmatice este redusă şi retenţia de lichide este rară. Carvedilol nu are o activitate simpatomimetică intrinsecă (ASI). Similar propranololului, el are proprietăţi de stabilizare a membranei. Carvedilol este un compus racemic din doi stereoizomeri. S-a constatat că ambii enantiomeri au acţiune blocantă alfa-adrenergică pe modelele animale. Blocarea neselectivă a adrenoceptorilor beta1 şi beta2 este atribuită în majoritate enantiomerului S(-). Proprietăţile antioxidante ale carvedilolului şi ale metaboliţilor săi au fost demonstrate in vitro şi in vivo prin studii la animale şi in vitro pe un număr de tipuri de celule umane. La pacienţii hipertensivi, o reducere a tensiunii arteriale nu este asociată cu o creştere concomitentă a rezistenţei periferice, aşa cum se remarcă în cazul beta-blocantelor pure. Frecvenţa cardiacă este uşor scăzută. Volumul bătaie rămâne neschimbat. Fluxul sanguin renal şi funcţia renală rămân normale, ca şi fluxul sanguin periferic, de aceea, este rar remarcată răcirea extremităţilor observată des în cazul utilizării beta-blocantelor. La pacienţii hipertensivi carvedilolul creşte concentraţia plasmatică de norepinefrină. În cazul tratamentului de lungă durată al pacienţilor cu angină pectorală, s-a constatat că administrarea de carvedilol are efect antiischemic şi de ameliorare a durerii. Studiile hemodinamice au demonstrat că administrarea de carvedilol reduce pre- şi post-sarcina ventriculară. La pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă sau insuficienţă cardiacă congestivă, carvedilol a avut efect favorabil asupra hemodinamicii şi fracţiei de ejecţie şi dimensiunilor ventriculului stâng. Carvedilol nu are efect negativ asupra profilului lipidic sau electroliţilor. Procentul de HDL (lipoproteine cu densitate mare) şi LDL (lipoproteine cu densitate mică) rămâne normal. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Carvedilol este absorbit rapid după administrare pe cale orală. La persoanele sănătoase, concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ o oră de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a carvedilolului la oameni este de aproximativ 25%. Există o relaţie liniară între doză şi concentraţia plasmatică a carvedilolului. Aportul de alimente nu influenţează biodisponibilitatea şi concentraţia plasmatică maximă; cu toate acestea, timpul necesar pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime este prelungit. Distribuţie Carvedilol este intens lipofilic. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-99%. Volumul de distribuţie (Vd) este de aproximativ 2 l/kg şi este crescut la pacienţii cu ciroză hepatică. Metabolizare La toate speciile studiate, cât şi la oameni, carvedilolul este metabolizat extensiv într-o varietate de metaboliţi care sunt în principal eliminaţi prin bilă. După administrarea orală efectul primului pasaj este de până la 60-75%. Circuitul enterohepatic al substanţei-mamă a fost demonstrat la animale. Carvedilolul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, glucuronoconjugarea fiind una dintre reacţiile principale. În urma demetilării şi hidroxilării nucleului fenolic, rezultă trei metaboliţi activi, cu activitate blocantă beta-adrenergică. Conform studiilor preclinice, metabolitul 4-hidroxifenolic are o activitate blocantă beta- adrenergică de aproximativ 13 ori mai mare decât cea a carvedilolului. În comparaţie cu carvedilolul, cei trei metaboliţi activi exercită o activitate vasodilatatoare slabă. La om, concentraţia lor este de 10 ori mai scăzută decât cea a substanţei iniţiale. Doi dintre metaboliţii 10 hidroxicarbazolici ai carvedilolului sunt consideraţi antioxidanţi extrem de eficace, cu o potenţă antioxidantă de 30-80 ori mai mare decât a carvedilolului. Eliminare Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carvedilolului este de aproximativ 6 ore. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 500 - 700 ml/min. Se elimină în principal prin bilă. Calea primară de excreţie a carvedilolului este prin materiile fecale. O mică parte este eliminată pe cale renală sub formă de diverşi metaboliţi. Farmacocinetica la grupuri speciale de populaţie Pacienţi cu insuficienţă renală La unii pacienţi hipertensivi cu insuficienţă renale moderată până la severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) a fost raportată o creştere cu aproximativ 40-50% a concentraţiilor plasmatice de carvedilol, în comparaţie cu pacienţii hipertensivi la care funcţia renală este normală. Concentraţia plasmatică maximă la pacienţii cu insuficienţă renală este crescută cu o medie de 10-20%. Cu toate acestea, a existat o mare variabilitate în rezultatele obţinute. Deoarece carvedilolul este eliminat în cea mai mare parte prin materiile fecale, este puţin probabilă o acumulare semnificativă la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă nu este necesară ajustarea dozei de carvedilol (vezi pct. 4.2). Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului este crescută până la 80% datorită scăderii efectului de prim pasaj hepatic. Prin urmare, carvedilol este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică clinic manifestă (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii). Utilizarea la vârstnici Vârsta a avut un efect semnificativ statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai carvedilolului la pacienţii hipertensivi. Un studiu efectuat la pacienţii vârstnici hipertensivi nu a arătat nici o diferenţă între profilul reacţiilor adverse la acest grup comparativ cu pacienţii mai tineri. Un alt studiu care a implicat pacienţi vârstnici cu boală coronariană nu a arătat nici o diferenţă între reacţiile adverse raportate faţă de cele care au fost raportate de pacienţii mai tineri. Utilizarea la copii şi adolescenţi Informaţiile disponibile cu privire la farmacocinetică la pacienţii cu vârsta sub 18 ani este limitată. Pacienţi cu diabet zaharat La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 nu a fost observat niciun efect al administrării de carvedilol asupra glicemiei (à jeun sau postprandial) şi asupra hemoglobinei glicozilate A1; nu a fost necesară modificarea dozelor de medicamente antidiabetice. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, carvedilol nu a avut nici o influenţă semnificativă statistic asupra testului de toleranţă la glucoză. La pacienţii hipertensivi fără diabet zaharat, cu sensibilitatea la insulină modificată (Sindrom X), carvedilol a crescut sensibilitatea la insulină. Aceleaşi rezultate au fost observate la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2. Insuficienţă cardiacă Într-un studiu la 24 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul R-şi S-carvedilol a fost semnificativ mai mic decât cel estimat anterior la voluntarii sănătoşi. Aceste rezultate au sugerat că farmacocinetica R-şi S-carvedilol este influenţată semnificativ de insuficienţa cardiacă. 5.3 Date preclinice de siguranţă 11 Studii realizate pe şobolani şi şoareci cu carvedilol în doză de 75 mg/kg şi 200 mg/kg (de 38 – 100 de ori mai mari decât doza maximă zilnică recomandată la om) nu au demonstrat potenţial carcinogen al carvedilolului. În studii clinice controlate realizate in vitro sau in vivo la mamifere sau alte animale carvedilolul nu a demonstrat potenţial mutagen. După administrarea unor doze mari de carvedilol la femelele gestante de şobolan (200 mg/kg, ceea ce reprezintă de 100 de ori doza maximă recomandată la om), au fost observate reacţii adverse privind sarcina şi fertilitatea. S-a observat creşterea întârziată a feţilor precum şi întârzierea naşterii la doze de 60 mg/kg (de 30 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om). S-a observat şi embriotoxicitate (creşterea mortalităţii după implantarea embrionului), dar fără a exista malformaţii la şobolani şi iepuri la doze de 200 mg/kg, respectiv 75 mg/kg (de 38 – 100 de ori mai mari decât doza zilnică maximă recomandată la om). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Amidon de porumb pregelatinizat Copovidonă Celuloză microcristalină Dibehenat de glicerol Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Antibiotice S.A. Str. Valea Lupului nr.1, 707410, Iaşi România 12 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 6181/2014/01 6182/2014/01 6183/2014/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie, 2018 13