AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9845/2017/01 Anexa 2 9846/2017/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI MINIRIN 0,1 mg comprimate MINIRIN 0,2 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ MINIRIN 0,1 mg: un comprimat conţine desmopresină (bază liberă) 0,089 mg sub formă de acetat de desmopresină 0,1 mg. MINIRIN 0,2 mg: un comprimat conţine desmopresină (bază liberă) 0,178 mg sub formă de acetat de desmopresină 0,2 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 123,700 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat MINIRIN 0,1 mg Comprimate rotunde, convexe, de culoare albă, cu şanţ median pe o faţă, iar pe cealaltă faţă având gravat „0,1”. MINIRIN 0,2 mg Comprimate rotunde, convexe, de culoare albă, cu şanţ median pe o faţă, iar pe cealaltă faţă având gravat „0,2”. Şanţul median facilitează ruperea comprimatului pentru înghiţirea sa cu uşurinţă şi nu este destinat divizării comprimatului în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice MINIRIN este indicat pentru tratamentul diabetului insipid de origine centrală. MINIRIN este indicat pentru tratamentul enurezisului primar nocturn la pacienţi (cu vârsta peste 5 ani) cu o capacitate normală de concentrare a urinei. MINIRIN este indicat pentru tratamentul simptomatic al nicturiei la adulţi, asociată cu poliurie nocturnă, respectiv producţie nocturnă de urină care depăşeşte capacitatea vezicii urinare.. 4.2 Doze şi mod de administrare 1 Informaţii generale Efectul alimentelor: consumul de alimente poate reduce intensitatea şi durata efectului antidiuretic la doze scăzute de desmopresină (vezi pct. 4.5). Dacă apar semne sau simptome de retenţie de apă şi/sau hiponatremie (cefalee, greaţă/vărsături, creştere în greutate, şi, în cazuri severe, convulsii) tratamentul trebuie întrerupt până când pacientul îşi revine complet. La reluarea tratamentului trebuie urmărite măsuri stricte de restricţionare a lichidelor (vezi pct. 4.4). În cazul în care nu se obţine un efect clinic adecvat în decurs de 4 săptămâni după o titrare corespunzătoare a dozei, tratamentul trebuie întrerupt. Informaţii specifice indicaţiei Diabet insipid central: În diabetul insipid doza este individuală, deşi doza zilnică totală se încadrează în mod obişnuit între 0,2 mg şi 1,2 mg. O doză de pornire adecvată la adulţi şi copii este de 0,1 mg de trei ori pe zi. Această schemă de administrare trebuie ajustată ulterior în concordanţă cu răspunsul pacientului. La majoritatea pacienţilor, doza de menţinere este de 0,1 mg până la 0,2 mg de trei ori pe zi. Enurezis primar nocturn: Doza iniţială recomandată este de 0,2 mg la culcare. Dacă această doză nu se dovedeşte suficient de eficace, doza poate fi crescută până la 0,4 mg. În timpul tratamentului se impune restricţie lichidiană. MINIRIN se administrează timp de până la 3 luni. Evaluarea privind necesitatea continuării tratamentului se realizează la cel puţin o săptămână după întreruperea tratamentului. Nicturie: La pacienţii cu nicturie, trebuie utilizat un grafic al frecvenţei/volumului pentru diagnosticarea poliuriei nocturne timp de cel puţin 2 zile înainte de începerea tratamentului. O producţie de urină în timpul nopţii care depăşeşte capacitatea funcţională a vezicii urinare sau care depăşeşte 1/3 din producţia de urină în 24 de ore este definită ca poliurie nocturnă. Doza iniţială recomandată este de 0,1 mg la culcare. Dacă această doză nu este suficient de eficace după o săptămână, doza poate fi mărită treptat, prin creşteri săptămânale, până la 0,2 mg şi apoi la 0,4 mg. În timpul tratamentului se impune restricţie lichidiană. Categorii speciale de pacienţi Vârstnici: Nu se recomandă iniţierea tratamentului la pacienţi cu vârsta >65 ani. În cazul în care medicii decid iniţierea tratamentului cu desmopresină la aceşti pacienţi, concentraţia plasmatică a sodiului trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului şi la 3 zile după iniţiere sau după creşterea dozei, precum şi în alte momente pe durata tratamentului după cum este considerat necesar de către medicul curant. Insuficienţă renală: vezi pct. 4.3 Insuficienţă hepatică: vezi pct. 4.5 Pacienţi pediatrici: MINIRIN este indicat în diabetul insipid central şi enurezisul primar nocturn (vezi pct. 5.1 şi informaţiile specifice indicaţiei de la pct. 4.2 de mai sus). Recomandările de dozaj sunt aceleaşi ca pentru adulţi. 4.3 Contraindicaţii 2 MINIRIN este contraindicat în următoarele situaţii:  hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.  polidipsia habituală sau psihogenă (conducând la o producţie de urină de peste 40 ml/kg şi 24 ore);  istoric de insuficienţă cardiacă cunoscută sau suspectată, şi alte afecţiuni pentru care este necesar tratamentul cu diuretice;  insuficienţă renală moderată şi severă (clearance-ul creatininei <50 ml/min);  hiponatremie cunoscută;  sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH); 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări speciale: În cazul utilizării pentru indicaţiile de enurezis primar nocturn şi nicturie, consumul de lichide trebuie limitat cel puţin cu 1 oră înainte şi până la 8 ore după administrare (până dimineaţa următoare). Tratamentul fără reducerea concomitentă a consumului de lichide poate avea ca rezultat retenţia de apă şi/sau hiponatremie, semnalate sau nu de semne şi simptome asociate (cefalee, greaţă/vărsături, creştere în greutate, şi, în cazuri severe, convulsii). Toţi pacienţii şi, atunci când este cazul, tutorii lor, trebuie să primească indicaţii clare să respecte restricţiile privind consumul de lichide. Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Precauţii: Disfuncţia severă a vezicii urinare şi obstrucţia meatului urinar trebuie avute în vedere înainte de începerea tratamentului. Pacienţii vârstnici şi pacienţii cu nivele ale sodiului seric care se situează înspre limita inferioară a valorilor normale pot prezenta un risc crescut de hiponatremie. Tratamentul cu desmopresină trebuie întrerupt în timpul manifestării unor afecţiuni intercurente acute caracterizate de dezechilibru electrolitic şi/sau al fluidelor din corp (cum ar fi infecţii sistemice, febră, gastroenterită). Se impun precauţii în cazul pacienţilor care prezintă risc de creştere a presiunii intracraniene. Se recomandă utilizarea cu prudenţă a desmopresinei la pacienţii cu afecţiuni caracterizate de dezechilibru electrolitic şi/sau al fluidelor din corp. Se impun precauţii pentru evitarea hiponatremiei, inclusiv urmărirea cu atenţie a restricţionării lichidelor şi monitorizarea mai frecventă a sodiului seric, în cazul tratamentului concomitent cu medicamente despre care se ştie că induc sindromul SIADH, ca de exemplu, antidepresivele triciclice, inhibitorii selectivi ai reabsorbţiei serotoninei, clorpromazina şi carbamazepina, cazuri de tratament concomitent cu AINS. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamentele despre care se ştie că induc sindromul SIADH, de exemplu antidepresivele triciclice, inhibitorii selectivi ai reabsorbţiei serotoninei, clorpromazina şi carbamazepina, precum şi unele antidiabetice din grupa sulfonilureelor, în particular clorpropamida, pot cauza un efect antidiuretic adiţional care conduce la un risc crescut de retenţie de apă /hiponatremie (vezi pct. 4.4). AINS pot induce retenţia de apă /hiponatremia (vezi pct. 4.4). Tratamentul concomitent cu loperamidă ar putea avea ca rezultat o creştere de trei ori a concentraţiilor plasmatice ale desmopresinei, care poate conduce la un risc crescut de retenţie de apă/hiponatremie. Deşi nu s-a investigat acest lucru, alte medicamente care încetinesc tranzitul intestinal ar putea avea acelaşi efect. Este puţin probabil ca desmopresina să interacţioneze cu medicamentele care afectează metabolismul hepatic, deoarece s-a arătat că desmopresina nu suferă un metabolism hepatic semnificativ în studiile 3 in vitro cu microzomi umani. Totuşi, până în prezent nu au fost realizate studii formale in vivo privind interacţiunile dintre medicamente. Administrarea concomitent cu alimente a scăzut cu 40% absorbţia (viteza şi cantitatea) în cazul MINIRIN comprimate (desmopresină). Nu s-a observat niciun efect semnificativ cu privire la farmacodinamică (producţia de urină sau osmolalitate). Consumul de alimente ar putea reduce intensitatea şi durata efectului antidiuretic la doze orale mici de MINIRIN comprimate (desmopresină). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina: Datele obţinute în timpul expunerii la tratament la un număr limitat (n = 53) de femei gravide cu diabet insipid, precum şi datele obţinute în timpul expunerii la tratament la un număr limitat (n = 54) de femei gravide cu boala von Willebrand nu indică niciun fel de efecte adverse ale desmopresinei asupra sarcinii sau stării de sănătate a fătului/nou-născutului. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Studiile la animale nu indică producerea de efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionului/fătului, naşterea sau dezvoltarea postnatală. Se impune prudenţă în prescrierea medicamentului la femeile gravide. Nu s-au efectuat studii de fertilitate până în prezent. Analiza in vitro pe modele de cotiledon uman a arătat că nu există transfer transplacentar al desmopresinei atunci când este administrată la concentraţia terapeutică corespunzătoare dozei recomandate. Alăptarea Rezultatele analizelor efectuate pe laptele matern prelevat de la mame care alăptează, tratate cu o doză mare de desmopresină (300 mcg intranazal), indică faptul că acele cantităţi de desmopresină care ar putea fi transferate copilului sunt considerabil mai reduse faţă de cantităţile necesare pentru influenţarea diurezei. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje MINIRIN nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Sumarul profilului de siguranţă Cea mai gravă reacţie adversă la administrarea desmopresinei este hiponatremia, care poate cauza cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate, ameţeală, confuzie, stare de rău general, afectarea memoriei, vertij, căderi şi în cazuri severe convulsii şi comă. Majoritatea adulţilor trataţi pentru nicturie care dezvoltă hiponatremie au prezentat un nivel scăzut al sodiului seric după trei zile de tratament. La adulţi riscul de hiponatremie creşte odată cu creşterea dozei de desmopresină, şi s-a constatat că acest risc este mai proeminent la femei. La adulţi cea mai frecventă reacţie adversă raportată în timpul tratamentului a fost cefaleea (12%). Alte reacţii adverse frecvente au fost hiponatremie (6%), ameţeli (3%), hipertensiune (2%) şi tulburări gastrointestinale (greaţă (4%), vărsături (1%), durere abdominală (3%), diaree (2%) şi constipaţie (1%)). Mai puţin frecventă este influenţarea tiparului somnului / nivelului de conştienţă, care se manifestă, de exemplu, ca insomnie (0,96%), somnolenţă (0,4%) sau astenie (0,06%). Nu au fost observate reacţii anafilactice în studiile clinice, dar s-au înregistrat raportări spontane. La copii cea mai frecventă reacţie adversă raportată în timpul tratamentului a fost cefaleea (1%), mai puţin frecvente au fost tulburările psihiatrice (labilitate afectivă (0,1%), agresivitate (0,1%), anxietate (0,05%), schimbări bruşte ale stării emoţionale (0,05%), coşmaruri (0,05%)) care s-au diminuat în general după oprirea tratamentului, şi tulburări gastrointestinale (durere abdominală (0,65%), greaţă 4 (0,35%),vărsături (0,2%) şi diaree (0,15%)). Nu au fost observate reacţii anafilactice în studiile clinice, dar s-au înregistrat raportări spontane. Tabel sumativ al reacţiilor adverse Adulţi: Tabelul este alcătuit pe baza frecvenţei reacţiilor adverse la medicament raportate în studiile clinice cu desmopresină administrată oral, efectuate la adulţi pentru tratamentul nicturiei (N=1557) în coroborare cu experienţa post autorizare pentru toate indicaţiile la adulţi (inclusiv diabetul insipid central). Reacţiile observate doar în experienţa post autorizare au fost adăugate la coloana „frecvenţă necunoscută”. Foarte frecvente (>10%) Frecvente (1-10%) Mai puţin frecvente (0,1-1%) Rare (0,1-0,01%) frecvenţă necunoscută Hiponatremie* Insomnie Reacţie anafilactică Deshidratare**, Hipernatremie** Cefalee* Ameţeli* Somnolenţă, Parestezie Stare confuzională* Convulsii*, Astenie**, Comă* Afectarea vederii Vertij* Palpitaţii, Hipertensiune Hipotensiune ortostatică Dispnee Greaţă* Durere abdominală*, Diaree, Constipaţie Vărsături*, Dispepsie, (HLT) Meteorism, balonare şi distensie Transpiraţii, Prurit, Erupţie cutanată, 5 Dermatită alergică Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale - Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice (HLT) Simptome ale vezicii urinare şi uretrelor (HLT) Edem, Oboseală Urticarie Spasme musculare, Mialgie Stare generală de rău* Durere toracică Afecţiune pseudogripală Creştere în greutate*, Nivel crescut al enzimelor hepatice, Hipopotasemie *Hiponatremia poate cauza cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate, ameţeli, confuzie, stare de rău generală, afectarea memoriei, vertij, căderi şi în cazuri severe convulsii şi comă **Observate doar în cazul indicaţiei de diabet insipid central Copii şi adolescenţi: Tabelul este alcătuit pe baza frecvenţei reacţiilor adverse la medicament raportate în studiile clinice cu desmopresină orală efectuate la copii şi adolescenţi pentru tratamentul enurezisului primar nocturn (N=1923). Reacţiile observate doar în experienţa post autorizare au fost adăugate la coloana „frecvenţă necunoscută”. Foarte frecvente (>10%) Frecvente (1-10%) Mai puţin frecvente (0,1-1%) Rare (0,1-0,01%) frecvenţă necunoscută Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Cefalee* Reacţie anafilactică Hiponatremie* Comportament anormal, Tulburare emoţională, Depresie, Halucinaţii, Insomnie Tulburare de atenţie, Hiperactivitate psihomotorie, Convulsii* Labilitate afectivă**, Agresivitate*** (HLT) Simptome anxioase Coşmar*, Schimbări bruşte ale stării emoţionale**** Somnolenţă 6 Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale şi ale căilor urinare Hipertensiune Durere abdominală*, Greaţă*, Vărsături*, Diaree Epistaxis Dermatită alergică, Erupţie cutanată Transpiraţii Urticarie (HLT) simptome ale vezicii urinare şi uretrale Edem periferic, Oboseală Iritabilitate Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare *Hiponatremia poate cauza cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate, ameţeli, confuzie, stare de rău generală, afectarea memoriei, vertij, căderi şi în cazuri severe convulsii şi comă **Experienţă post autorizare raportată în proporţie egală la copii şi adolescenţi (<18 ani) *** Experienţă post autorizare raportată aproape exclusiv la copii şi adolescenţi (<18 ani) **** Experienţă post autorizare raportată în principal la copii (<12 ani) Cea mai gravă reacţie adversă în urma administrării desmopresinei este hiponatremia, care poate cauza cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate, ameţeli, confuzie, stare de rău generală, afectarea memoriei, vertij, căderi şi în cazuri severe convulsii şi comă. Cauza hiponatremiei potenţiale este efectul antidiuretic anticipat. Hiponatremia este reversibilă, iar la copii este observată adeseori producându-se în relaţie cu modificări ale rutinei zilnice care afectează consumul de lichide şi/sau transpiraţia. Într-un studiu cu subiecţi adulţi trataţi pentru nicturie, la majoritatea subiecţilor care au dezvoltat un nivel scăzut al sodiului seric acesta s-a produs în primele zile de tratament sau în relaţie cu creşterea dozei. Atât la adulţi cât şi la copii este necesar să se acorde o atenţie specială precauţiilor menţionate la pct. 4.4. Alte populaţii speciale: Pacienţii vârstnici şi pacienţii cu nivele ale sodiului seric care se situează înspre limita inferioară a valorilor normale ar putea prezenta un risc crescut de hiponatremie (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Administrarea unor doze prea mari de MINIRIN comprimate duce la prelungirea duratei de acţiune, cu un risc crescut de retenţie a apei şi de hiponatremie. Tratament 7 Tratamentul hiponatremiei trebuie sa fie individualizat, dar trebuie urmate câteva recomandări generale: se întrerupe tratamentul cu desmopresină, se instituie restricţie lichidiană şi se administrează tratament simptomatic dacă este necesar. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: vasopresină şi analogi, codul ATC: H01BA02. MINIRIN comprimate conţine desmopresină, un analog sintetic al hormonului natural secretat de hipofiza posterioară, arginin vasopresina. Diferenţa constă în faptul că gruparea amino a cisteinei a fost îndepărtată şi L-arginina a fost substituită cu D-arginina. Această modificare duce la o durată mai lungă de acţiune şi o lipsă totală a efectului presor la dozele clinice uzuale. Studiile clinice cu MINIRIN comprimate în tratamentul nicturiei au arătat următoarele:  O reducere cu cel puţin 50 % a numărului mediu de micţiuni nocturne a fost obţinută la 39% din pacienţii trataţi cu desmopresină comparativ cu 5% din pacienţii care au primit placebo (p<0,0001).  Numărul mediu de micţiuni per noapte a scăzut cu 44 % la pacienţii cu desmopresină comparativ cu 15% la pacienţii cu placebo (p<0,0001).  Durata medie a primei perioade de somn netulburat a crescut cu 64% la pacienţii cu desmopresină comparativ cu 20% la pacienţii cu placebo (p<0,0001).  Durata medie a primei perioade de somn netulburat a crescut cu 2 ore la pacienţii cu desmopresină comparativ cu 31 minute la pacienţii cu placebo (p<0,0001). Efectul tratamentului cu doza orală individuală de MINIRIN comprimate între 0,1 şi 0,4 mg pe durata a 3 săptămâni, comparat cu placebo (date coroborate). Desmopresină Placebo Valoarea iniţială medie 2,97 (0,84) 1,51 (0,55) 152 (51) Valoarea medie în 3 săptămâni de tratament 1,68 (0,86) 0,87 (0,34) 270 (95) Valoarea iniţială medie 3,03 (1,10) 1.55 (0,57) 147 (54) Semnificaţia statistică vs. placebo p<0,0001 Valoarea medie în 3 săptămâni de tratament 2,54 (1,05) 1,44 (0.57) p<0,0001 178 (70) p<0,0001 Variabila Număr micţiuni nocturne Rata diurezei nocturne (ml/min) Durata primei perioade de somn netulburat (min) La opt la sută din pacienţi tratamentul a fost oprit în faza de titrare a dozei de desmopresină din cauza efectelor adverse, iar la 2% în faza ulterioară de tratament dublu-orb (0,63 % cu desmopresină şi 1,45 % cu placebo). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Biodisponibilitatea absolută a MINIRIN comprimate este 0,16% cu o deviaţie standard de 0,17%. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 2 ore de la administrare. Utilizarea concomitentă cu alimentele reduce viteza şi gradul de absorbţie a desmopresinei cu aproximativ 40%. 8 Distribuţie Distribuţia desmopresinei este cel mai bine descrisă ca un model de distribuţie bicompartimentală cu un volum al distribuţiei în decursul fazei de eliminare de 0,3-0,5 l/kg Biotransformare Metabolismul in vivo al desmopresinei nu a fost studiat. Studiile cu desmopresină efectuate in vitro la om pentru investigarea metabolizării la nivelul microzomilor hepatici au arătat că în ficat nu este metabolizată nicio cantitate semnificativă prin sistemul citocromului P450. Prin urmare este puţin probabil să se producă la om metabolizarea in vivo la nivel hepatic prin sistemul citocromului P450. Este posibil ca efectul desmopresinei asupra farmacocineticii altor medicamente să fie minim, dată fiind lipsa inhibării sistemului de metabolizare a medicamentelor prin acţiunea citocromului P450. Eliminare Clearance-ul total al desmopresinei a fost calculat la valoarea de 7,6 l/oră. Perioada de înjumătăţire terminală a desmopresinei este estimată la 2,8 ore. La subiecţii sănătoşi procentul excretat neschimbat a fost de 52% (44% - 60%). Linearitate/non-linearitate: Nu există indicaţii privind non-linearităţile pentru niciunul din parametrii farmacocinetici ai desmopresinei. Caracteristici ale unor grupe specifice de pacienţi Insuficienţă renală În funcţie de gradul insuficienţei renale, ASC şi perioada de înjumătăţire au scăzut odată cu severitatea insuficienţei renale. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (clearance-ul creatininei sub 50 ml/min) desmopresina este contraindicată. Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii. Copii Farmacocinetica populaţiei în cazul MINIRIN comprimate a fost studiată la copiii cu EPN (enurezis primar nocturn) şi nu s-a depistat nicio diferenţă semnificativă faţă de adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele neclinice nu evidenţiază riscuri speciale la om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu desmopresină, deoarece este foarte puternic înrudită cu hormonul peptidic produs pe cale naturală. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Amidon de cartofi Povidonă Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 9 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din PEÎD cu 30 comprimate, închis cu capac din PP, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii conţinând desicant. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ FERRING GmbH Wittland 11, D-24109, Kiel Germania 8. NUMĂRUL(ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 9845/2017/01 9846/2017/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2017. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2017. 10