AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13337/2020/01-14 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Eneas 10 mg/20 mg comprimate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 10 mg şi nitrendipină 20 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 63,58 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate Comprimate alungite, biconvexe, marcate cu „E/N” pe o parte, de culoare galbenă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat prin administrarea de enalapril sau nitrendipină în monoterapie. 4.2 Doze și mod de administrare La iniţierea tratamentului se recomandă ajustarea dozei în funcţie de pacient. În funcţie de simptomatologia clinică, atunci când este cazul se poate trece de la monoterapie la administrarea unei combinaţii fixe. Adulţi, inclusiv persoanele în vârstă: Doza recomandată este de un comprimat pe zi. Pacienţi cu insuficienţă hepatică : ENEAS este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată, administrarea sub formă de monoterapie a enalapril sau nitrendipină nu este contraindicată, dar nu există experienţă privind administrarea ENEAS. De aceea, dacă administrarea ENEAS este indicată la aceşti pacienţi, trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 4.4). 1 Pacienţi cu insuficienţă renală: ENEAS este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance la creatinină sub 10 ml/minut) sau la pacienţii hemodializaţi (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Copii şi adolescenţi: Nu există date privind administrarea ENEAS la copii şi adolescenţi şi, de aceea, nu trebuie administrat. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, fără a fi mestecate sau zdrobite, cu o cantitate suficientă de apă. 4.3 Contraindicații ENEAS nu trebuie utilizat în următoarele cazuri : Hipersensibilitate la enalapril, nitrendipină sau excipienții enumerați la pct. 6.1. Antecedente de angioedem asociat administrării de inhibitori ai ECA sau edem angioneurotic idiopatic/ereditar. Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6); Pacienţi cu situaţie hemodinamică instabilă, în special şoc cardiovascular, insuficienţă cardiacă acută, sindrom coronarian acut, accident vascular acut. Pacienţi cu stenoză uni sau bilaterală de arteră renală, cu un singur rinichi Stenoză hemodinamică importantă de valvă mitrală sau aortică şi cardiomiopatie hipertrofică. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţă renală cu sau fără hemodializă (clearance-ul creatininei < 10 ml/min). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Angioedem Angioedemul facial, al extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, epiglotei şi/sau laringelui pot apare la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în special în prima săptămână de tratament. S-au observat foarte rar cazuri severe de angioedem după tratamentul de durată cu inhibitori ai ECA. Tratamentul trebuie întrerupt imediat. Angioedemul limbii, epiglotei sau laringelui poate fi fatal. Terapia de urgenţă trebuie instituită. Pacientul trebuie spitalizat şi observat timp de 12 până la 24 de ore, externarea acestuia făcându-se după dispariţia completă a simptomatologiei. Neutropenie/Agranulocitoză S-au observat rare cazuri de neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală sau fără alţi factori favorizanţi, neutropenia poate apărea foarte rar. Enalapril trebuie administrat cu extremă precauţie, la pacienţii cu boli vasculare de colagen, terapie imunosupresoare, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau combinaţii ale acestor factori agravanţi, mai ales atunci când există o funcţie renală modificată. Dacă tratamentul cu ENEAS la aceşti pacienţi este instituit, trebuie să se ţină cont de monitorizarea numărului de leucocite. În timpul tratamentului toţi pacienţii trebuie avizaţi să semnaleze orice semn de infecţie. ENEAS trebuie întrerupt dacă apare neutropenia (neutrofile mai puţin de 1000/mm3). Pacienţi cu insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală, funcţia renală trebuie monitorizată mai ales în prima săptămână de tratament cu inhibitori ai ECA. O atenţie deosebită trebuie acordată la pacienţii cu sistemului renină- angiotensină activat. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei peste 30 ml/min ; creatinină serică  3mg/ml) doza nu trebuie titrată, cu toate că funcţia renală trebuie monitorizată. 2 La un număr limitat de pacienţi s-a observat că apariţia hipotensiunii arteriale datorită începerii tratamentului cu inhibitori ai ECA poate conduce la o uşoară deteriorare a funcţiei renale. În aceste circumstanţe, cazurile de insuficienţă renală acută sunt în general reversibile. Nu există experienţă în legătură cu administrarea ENEAS la pacienţii cu transplant renal recent. Proteinuria La pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă, proteinuria poate apare rar în timpul tratamentului cu ENEAS. La pacienţii cu proteinurie clinic relevantă (> 1 g/zi), ENEAS poate fi utilizat după o evaluare risc/beneficiu atentă şi monitorizarea parametrilor clinici şi chimici de laborator. Insuficienţă hepatică Monoterapia cu enalapril sau nitrendipină nu este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, dar nu există date privind administrarea ENEAS în aceste cazuri şi de aceea, dacă tratamentul este indicat, trebuie să se facă cu precauţie. ENEAS este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Timpul de eliminare al nitrendipinei poate fi prelungit datorită insuficienţei hepatice, în special la persoanele în vârstă, acest fapt putând determina o hipotensiune arterială iniţială. S-au descris câteva cazuri izolate de sindrom hepatic, începând cu icter colestatic, ce progresează apoi către necroză hepatică şi deces. În cazul apariţiei icterului şi a creşterii accentuate a enzimelor hepatice, este necesară întreruperea terapiei şi monitorizarea pacienţilor. Pacienţi cu hipertensiune renovasculară/stenoză de arteră renală (vezi pct 4.3) Există un risc crescut de hipotensiune arterială şi insuficienţă renală atunci când se administrează un tratament cu inhibitori ai ECA la pacienţi având hipertensiune renovasculară, stenoză arterială preexistentă renală bilaterală sau unilaterală cu rinichi unic funcţional. Pierderea funcţiei renale poate fi asociată cu o uşoară modificare a creatininei serice, chiar şi la pacienţii cu stenoză renală unilaterală. Hiperkaliemie Inhibitorii ECA pot produce creşterea potasiului seric, în special la pacienţii cu insuficienţă renal şi/sau insuficienţă cardiacă. Astfel că administrarea de diuretice care inhibă eliminarea potasiului sau a suplimentelor cu potasiu nu este recomandată. Dacă este necesară administrarea concomitentă a acestora, atunci trebuie instituită monitorizarea nivelului potasiului seric. Hipotensiune arterială În anumite cazuri, ENEAS poate determina hipotensiune ortostatică, crescând riscul pacienţilor prin activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, cum ar fi depleţia de sare sau de lichide datorită administrării de diuretice, a unei diete cu conţinut scăzut de sare, hemodializă, diaree sau vomă ; reducerea funcţiei ventriculului stâng ; hipertensiune renovasculară. Depleţia de săruri sau de lichide trebuie corectată în primul rând la aceşti pacienţi. Simptomele hipotensiunii arteriale pot apărea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală. Debutul hipotensiunii arteriale la aceşti pacienţi este mai probabil să apară în cazul unui grad major de insuficienţă cardiacă, prin administrarea unei doze mari de diuretice de ansă, asociată cu hiponatremie sau insuficienţă renală. Aceşti pacienţi trebuie strict monitorizaţi la începutul tratamentului. Aceste consideraţii se aplică în mod special pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau cerebro-vasculară, la care o reducere excesivă a tensiunii arteriale poate creşte riscul de infarct de miocard sau accident cerebro-vascular. Dacă hipotensiunea arterială apare, pacientul trebuie aşezat în poziţie de decubit şi, dacă este necesar, se recurge la administrarea intravenoasă a unei soluţii saline izotonice. Răspunsul hipotensor tranzitoriu nu este o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului cu ENEAS, administrarea acestuia neavând în general astfel de reacţii adverse odată ce volumul plasmatic şi tensiunea arterială s-a restabilit. 3 Obtrucţia debitului sangvin al ventriculului stâng La pacienţii cu obstrucţia debitului sangvin al ventriculului stâng, inhibitorii ECA trebuie folosiţi cu precauţie. Dacă obstrucţia este relevantă din punct de vedere hemodinamic, maleatul de enalapril este contraindicat (vezi pct. 4.3). Tuse În timpul tratamentului cu ENEAS poate să apară o tuse uscată şi neproductivă care dispare după întreruperea tratamentului. Hiperaldosteronism primar Ca regulă generală, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu agenţi antihipertensivi, acest efect bazându-se pe inhibiţia sistemului renină-angiotensină. Astfel că administrarea de maleat de enalapril nu este recomandată. Pacienţi cu hemodializă Administrarea ENEAS concomitent cu utilizarea de polimembrane (acrilonitril, sodiu-2-metilalil sulfonat) de flux crescut (de exemplu AN 69) la pacienţii cu hemodializă poate conduce la apariţia unor reacţii anafilactice precum edemul facial, roşeaţă, hipotensiune şi dispnee. Simptomele apar de obicei în primele minute de la începerea hemodializei. De aceea se recomandă evitarea acestei combinaţii. ENEAS este contraindicat la pacienţii cu hemodializă. Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei/desensibilizării la himenoptere Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care urmează un tratament de afereză LDL (lipoproteine de densitate joasă) cu dextran sulfat, pot prezenta reacţii anafilactoide cu potenţial letal. Pacienţii cu hipersensibilitate la toxinele insectelor care se află sub tratament de desensibilizare (tratament imunosupresor specific) la toxinele insectelor (înţepătura de albină sau viespe), pot prezenta un risc crescut de reacţii anafilactice (hipotensiune arterială, dispnee, vomă şi alergii cutanate) cu potenţial letal, în urma tratamentului cu un inhibitor al ECA. Dacă afereza LDL sau imunoterapia specifică (desensibilizarea) împotriva toxinelor insectelor este totuşi necesară, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie înlocuit temporar cu un alt medicament pentru hipertensiune arterială sau insuficienţă cardiacă. Chirurgie/Anestezie La pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu substanţe ce pot induce hipotensiunea arterială, enalaprilul blochează formarea angiotensinei II indusă de eliberarea compensatorie de renină. În aceste cazuri, dacă hipotensiunea arterială apare şi se presupune a se datora mecanismului menţionat anterior, ea trebuie corectată prin creşterea volumului plasmatic. Fertilitate În cazuri izolate, de fertilizare in vitro, antagoniştii de calciu precum nitrendipina au fost asociaţi cu modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului, ceea ce conduce la modificarea funcţiei spermatice. La bărbaţi au fost raportate în mod repetat cazuri de eşec de fertilizare in vitro de cauză paternă; în aceste cazuri când nu există o altă explicaţie, tratamentul cu antagonişti de calciu trebuie considerat ca o posibilă cauză. Sarcina: Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Diferenţe etnice Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA, enalaprilul, unul dintre componentele combinaţiei fixe a ENEAS pare să fie mai puţin eficient în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de culoare, probabil datorită 4 unei prevalenţe crescute a concentraţiei plasmatice de renină scăzute la persoanele hipertensive de culoare. Atenţionări asupra excipienţilor Pacienţii care prezintă probleme ereditare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză, nu trebuie să ia acest medicament. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efectul antihipertensiv al ENEAS poate fi potenţat de alte medicamente hipertensive, precum diureticele, agenţii blocanţi alfa şi beta (prazosin). Următoarele interacţiuni pot fi cauzate de una dintre substanţele active ale produsului: Enalapril maleat Suplimente de potasiu şi diuretice ce împiedică eliminarea potasiului: asemănător celorlalţi inhibitori ai ECA, poate diminua pierderile de potasiu determinate de diuretice. Diureticele ce împiedică eliminarea potasiului, suplimentele de potasiu sau alte medicamente pot creşte nivelul potasemiei (heparină etc), având un efect aditiv asupra potasiului seric, în special la pacienţii cu funcţie renală modificată.. Dacă se recomandă asocierea concomitentă a acestora, administrarea se va face cu precauţie şi cu monitorizarea atentă a potasemiei (vezi pct. 4.4). Litiu: Administrarea concomitentă a litiului asociat tratamentului cu enalapril nu este recomandată, datorită riscului major de neurotoxicitate severă, prin creşterea nivelului seric al litiului. Dacă se asociază sărurile de litiu cu ENEAS nivelul seric al litiului trebuie monitorizat permanent. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): Administrarea asociată cu medicamente AINS poate determina un efect aditiv în privinţa creşterii potasemiei sau scăderii funcţiei renale. Aceste efecte de agravare a funcţiei renale prin acţiune asupra filtrării glomerulare, pot apărea cu precădere la persoanele în vârstă sau deshidratate. Antidiabetice orale : Administrarea de enalapril poate potenţa efectul hipoglicemiant al antidiabeticelor orale, astfel că monitorizarea nivelului glicemiei trebuie intensificată. Baclofen : Poate creşte efectul antihipertensiv şi de aceea tensiunea arterială trebuie monitorizată şi doza administrată trebuie ajustată corespunzător. Antipsihotice : Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate induce hipotensiune posturală. Antidepresive: Administrarea concomitentă a antidepresivelor ciclice poate induce hipotensiune posturală. Alopurinol, citostatice sau agenţi imunosupresori, corticosteroizi sistemici sau procainamidă: Administrarea asociată cu ENEAS, asemănător altor inhibitori ai ECA, poate conduce la creşterea riscului de leucopenie. Combinaţii ce trebuie luate în consideraţie Amifostină: Creşte efectul antihipertensiv al ENEAS. Nitrendipină Cimetidină şi ranitidină Cimetidina şi, într-o mai mică măsură, ranitidina, pot creşte nivelul plasmatic al nitrendipinei, dar relevanţa clinică a acestor efecte nu este cunoscută. Digoxină Enalapril, asociat cu digoxina, nu a evidenţiat efecte clinice adverse. Administrarea simultană de nitrendipină şi digoxină a determinat o creştere plasmatică a digoxinei. De aceea, pacienţii trebuie urmăriţi cu atenţie, atât din punct de vedere al nivelului plasmatic al digoxinei, cât şi din punct de vedere a simptomatologiei de supradozaj cu digoxină. 5 Relaxante musculare Administrarea nitrendipinei poate potenţa durata şi intensitatea efectelor relaxantelor musculare (pancuroniu). Sucul de grapefruit inhibă metabolismul oxidativ al nitrendipinei. Ingestia simultană a sucului de grapefruit creşte concentraţia plasmatică a nitrendipinei, ceea ce duce la o creştere a efectului hipotensor. Nitrendipina este metabolizată la nivelul sistemului enzimatic citocrom P 450 3A4, localizat la nivel intestinal şi hepatic. Substanţele care induc acest sistem enzimatic, cum ar fi anticonvulsivantele (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) şi rifampicina pot determina o reducere majoră a biodisponibilităţii nitrendipinei. Mai mult, substanţele active care inhibă acest sistem enzimatic (imidazolii cu acţiune antifungică precum itraconazol şi alţii) pot determina o creştere a concentraţiei plasmatice a nitrendipinei. Beta-blocante adrenergice Nitrendipina şi beta-blocantele au efecte sinergice, acestea observându-se cu precădere la pacienţii la care reacţiile vasculare simpatice nu pot fi compensate de un tratament betablocant adiţional. De aceea, această asociere trebuie urmărită cu atenţie. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina: Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea: Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea ENEAS în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea ENEAS de către mamele care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Administrarea ENEAS poate produce anumite reacţii adverse, care să reducă starea de concentrare şi să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Acest fapt este important mai ales 6 la începutul tratamentului, când tratamentul este modificat sau odată cu consumul de alcool dar sunt necesare măsuri speciale de precauţie şi în timpul tratamentului când se obţine un răspuns terapeutic satisfăcător. 4.8 Reacții adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii trataţi cu ENEAS sunt similare celor descrise pentru fiecare component activ în parte. Cele mai frecvente reacţii adverse (1-10%) sunt : roşeaţă, edem, durere de cap şi tuse. Reacţii adverse mai puţin frecvente (0,1-1%) : ameţeală, tahicardie, rash eritematos, greaţă, dispepsie şi hipotensiune. Reacţii adverse foarte rare (0,01%) posibil legate de administrarea ENEAS au fost raportate în studii clinice: cazuri izolate de astenie, hipotermie, palpitaţii, ischemie periferică, hematurie, faringită, traheită, dispnee, distensie abdominală, enzime hepatice crescute, hipokalemie, somnolenţă, parestezii, tremor şi crampe abdominale. Reacţii adverse observate în urma monoterapiei cu unul dintre cele două componente active ale ENEAS: Enalapril Sistemul cardiovascular: Ocazional : în special la începutul terapiei şi la pacienţii cu deficienţă de sare şi/sau lichide, insuficienţă cardiacă, hipertensiune arterială severă sau renală, dar şi după o doză crescută de maleat de enalapril şi/sau diuretice poate apare hipotensiune, şi/sau hipotensiune de ortostatism însoţită de simptome precum ameţeală, senzaţie de slăbiciune, scăderea acuităţii vizuale, foarte rar modificări ale stării de conştienţă (sincope). Cazuri izolate : în asociere cu scăderii tensiunii arteriale s-au observat : tahicardie, palpitaţii, aritmii cardiace, bradicardii atriale, fibrilaţii atriale, durere toracică, angina pectoris, infarct de miocard, accident ischemic tranzitoriu, accident cerebro-vascular. S-au mai observat : stop cardiac, embolism şi infarct pulmonar, edem pulmonar. Sistemul renal: Ocazional : S-a observat în rare cazuri apariţia sau intensificarea tulburărilor funcţiei renale, iar în cazuri izolate s-a ajuns până la insuficienţa renală acută. Foarte rar : oligurie, proteinurie, în unele cazuri cu deteriorarea concomitentă a funcţiei renale, durere lombară. Sistemul respirator: Ocazional : Tuse uscată, gât inflamat, răguşeală şi bronşită. Rareori s-au observat cazuri de dispnee, sinuzită, rinită. Cazuri izolate : bronhospasm/astm, infiltrate pulmonare, stomatită, glosită, gură uscată, pneumonie, angioedem al laringelui, faringelui şi/sau limbii cauzate de obstrucţia căilor aeriene în cazuri individuale, mai ales la populaţia de culoare. Sistemul gastrointestinal/hepatic: Ocazional : au fost observate cazuri de greaţă, dureri la nivelul părţii superioare a abdomenului şi tulburări digestive. Rar : s-au observat cazuri de stări de vomă, constipaţie, diaree şi pierderea apetitului. Cazuri izolate : tulburări hepatice, hepatită, insuficienţă hepatică, pancreatită, ileus, stomatită, glosită, sindrom de icter colestatic cu progresie spre necroză hepatică cu deces în unele cazuri. Sistemul endocrin : Cazuri izolate : Ginecomastie. Epidermă, sistem circulator periferic: Ocazional : reacţii cutanate alergice, precum exantema. Rar : prurit, urticarie, edem angioneurotic cu implicarea buzelor, feţei şi/sau extremităţilor. Cazuri izolate: reacţii cutanate severe, cum ar fi: pemfigus, eritem multiform, dermatită exfoliantă, sindrom Steven-Johnson sau necroliză epidermică toxică; modificări asemănătoare psoriasis-ului, fotosensibilitate, roşeaţă, diaforeză, alopecie, onicoliză şi agravarea sindromului Raynaud. Simptomatologia cutanată poate fi însoţită de febră, mialgii/miozită, artralgii/artrită, vasculită, serozită, eozinofilie, leucocitoză, creşterea ESR şi a titrurilor ANA. Dacă este suspectată o reacţie cutanată severă tratamentul trebuie întrerupt. 7 Sistemul nervos: Ocazional: oboseală, dureri de cap. Rar: ameţeală, depresie, tulburări ale somnului, neuropatie periferică cu parestezii, impotenţă, tulburări de echilibru, crampe musculare, confuzie şi nervozitate. Organe senzoriale Rar : tinitus, vedere înceţoşată, modificări gustative sau pierderea tranzitorie a gustului, anosmie, ochi uscaţi şi lăcrimare. Parametri de laborator: Ocazional : scăderea hemoglobinei, hematocritului, trombocitelor şi leucocitelor. Rar : în special la pacienţii cu funcţie renală alterată, boli de colagen sau la cei trataţi cu alopurinol, procainamidă sau imunosupresoare s-au observat anemie, trombocitemie, neutropenie, eozinofilie (cazuri izolate de agranulocitoză sau pancitopenie); în special la pacienţii cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă severă şi hipertensiune renovasculară s-a observat o creştere a concentraţiei serice de uree, creatinină şi potasiu, şi o scădere a concentraţiei serice de sodiu, hiperkalemie (la pacienţii diabetici), precum şi o creştere a excreţiei de albumină în urină. Cazuri izolate : hemoliză/anemie hemolitică (în asociere cu deficienţă de G-6-PDH), creşterea bilirubinei şi a enzimelor hepatice. Nitrendipină Reacţii adverse generale Ocazional: astenie şi simptome de gripă. Sistemul cardiovascular Ocazional: aritmii, tahicardie, palpitaţii, edem periferic, roşeaţă, vasodilataţie. Rar: hipotensiune, angina pectoris, durere toracică. Sistemul digestiv Ocazional: greaţă şi diaree. Rar: dureri abdominale, constipaţie, dispepsie, stare de vomă. Cazuri izolate : hiperplazie gingivală. Sistemul endocrin Cazuri izolate: ginecomastie. Sistemul hematologic Cazuri izolate: leucopenie şi agranulocitoză. Sistemul musculo-scheletal Rar : mialgii. Sistemul nervos central Ocazional : dureri de cap. Rar : nervozitate, parestezii, tremor şi vertij. Sistemul respirator Rar: dispnee. Sistemul cutanat Rar: mâncărimi, rash, urticarie. Organe senzoriale Rar : modificări de vedere. Sistemul urogenital Cazuri izolate : creşterea frecvenţei micţiunilor, poliurie. Parametri de laborator Cazuri izolate: creşterea enzimelor hepatice. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 8 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Nu s-au raportat cazuri de supradozare privind această asociere. Manifestarea cea mai probabilă a supradozării cu ENEAS este hipotensiunea arterială. Tratament Detoxifiere primară prin lavaj gastric şi administrarea de substanţe absorbante şi/sau sulfat de sodiu (dacă este posibil, în primele 30 de minute). Funcţiile vitale trebuie monitorizate cu atenţie. Dacă hipotensiunea arterială apare, pacientul trebuie aşezat în poziţia culcat pe spate şi trebuie luată în considerare administrarea rapidă de soluţii saline şi echilibrarea hidrică. Dacă nu se obţine un răspuns, trebuie avută în vedere administrarea intravenoasă de catecolamină. De asemenea, trebuie avut în vedere tratamentul cu angiotensină II. Bradicardia şi reacţiile vagale trebuie tratate prin administrarea de atropină. Uneori poate fi necesară folosirea unui pace-maker. Concentraţia plasmatică de electroliţi şi creatinină trebuie monitorizată cu atenţie. Enalaprilul este dializabil la un debit de 62 ml/minut, dar folosirea unei membrane de poliacrilonitril trebuie evitată. (vezi pct. 4.4). 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, combinaţii, codul ATC C09BN1. Cele două substanţe active ale ENEAS au acţiune antihipertensivă complementară. ECA este o peptidil dipeptidază ce catalizează conversia angiotensinei I în angiotensină II. Odată absorbit, enalaprilul este transformat prin hidroliză în enalaprilat, o substanţă ce inhibă activitatea ECA. Această inhibiţie determină o reducere a angiotensinei II plasmatice, ceea ce conduce la o creştere a activităţii reninei plasmatice (prin supresia mecanismului retroactiv negativ de eliberare a reninei) şi o reducere a secreţiei de aldosteron. În timp ce se presupune că mecanismul prin care enalaprilul reduce tensiunea arterială, se realizează în mod prioritar prin inhibiţia sistemului renină- angiotensină-aldosteron, care joacă un rol important în reglarea tensiunii arteriale, enalaprilul are o acţiune antihipertensivă chiar şi în cazurile de hipertensiune arterială în care nivelul plasmatic al reninei este scăzut. Administrarea prelungită de enalapril la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială şi funcţie renală modificată poate determina o îmbunătăţire a funcţiei renale prin creşterea ratei de filtrare glomerulară. Nitrendipina este un antagonist al canalelor de calciu, de tipul dihidropiridină 1-4, ce are ca efect scăderea tensiunii arteriale. Mecanismul de acţiune al nitrendipinei constă în inhibiţia fluxului de ioni de calciu, la nivelul ţesutului muscular neted din peretele vascular. Această acţiune are următoarele efecte farmacologice : protecţia ţesuturilor musculare împotriva unui flux crescut de ioni de calciu, inhibiţia contracţiilor musculare din peretele vascular ce depind de nivelul calciului, reducerea rezistenţei vasculare periferice, reducerea hipertensiunii arteriale patologice şi un efect moderat natriuretic, în special la începutul tratamentului. În studiile clinice de fază III, realizate cu ENEAS la pacienţii cu hipertensiune arterială care nu răspund la monoterapia cu 10 mg de enalapril sau cu 20 mg de nitrendipină, eficacitatea cea mai mare a ENEAS s-a observat în reducerea tensiunii arteriale atât sistolice cât şi diastolice, precum şi în rata de răspuns la tratament. 9 5.2 Proprietăți farmacocinetice Enalaprilul, administrat pe cale orală, este rapid absorbit şi atinge concentraţia plasmatică maximă în aproximativ 1 oră. Cantitatea absorbită reprezintă 60% din doza administrată şi nu este influenţată de ingestia de alimente. Acesta se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 50-60%. După absorbţie, enalaprilul este rapid modificat prin hidroliză, în enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei ce catalizează conversia angiotensinei. Enalaprilatul atinge o concentraţie plasmatică la 3 până la 4 ore de la administrarea orale a unei doze de enalapril. Enalaprilatul este excretat în special pe cale renală, principalul metabolit în urină este enalaprilatul, care reprezintă aproximativ 40% din doza administrată şi enalapril în formă nemodificată. Enalaprilatul pare a fi principalul şi singurul component rezultat în urma transformării metabolice a enalaprilului. Curba concentraţiei serice indică o fază terminală prelungită, aparent asociată cu legarea lui de ECA. La persoanele cu funcţie renală normală, concentraţia serică de enalaprilat atinge un nivel de echilibru în a 4-a zi de la administrarea orală de enalapril. Timpul de înjumătăţire al enalaprilatului, după administrarea orală a unor doze repetate de enalapril este de 11 ore. Procentul de absorbţie şi hidroliză a enalaprilului este similar la toate dozele terapeutice recomandate. Alăptarea După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post-partum valoarea medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 µg/l (interval 0,54 până la 5,9 µg/L) la 4-6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 µg/l (interval 1,2 până la 2,3 µg/l); concentraţiile maxime s-au înregistrat la momente diferite de timp pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, ingestia maximă estimată la un sugar alimentat exclusiv la sân ar putea fi de aproximativ 0,16 % din doza maternă ajustată în funcţie de greutate. La o femeie care a luat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat în lapte o concentraţie maximă de enalapril de 2 µg/l după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 µg/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţia totală de enalapril şi enalaprilat măsurată în lapte pe o perioadă de 24 de ore a fost de 1,44 µg/l şi respectiv 0,63 µg/l. Concentraţiile de enalaprilat din lapte au fost nedetectabile (<0,2 µg/l) la 4 ore după administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi 10 mg la două mame; concentraţiile de enalapril nu au fost determinate. Nitrendipina este rapid şi complet absorbită (88%). Concentraţia plasmatică maximă se atinge între 1- 3 ore de la administrare. Biodisponibilitatea este de 20-30%, datorită unei metabolizări considerabile la nivel hepatic. Nitrendipina se leagă de proteinele plasmatice (albumina) între 96-98% şi de aceea nu este dializabilă. Volumul de distribuţie în starea de echilibru este de aproximativ 5-9 l/kg, astfel că hemoperfuzia şi plasmafereza nu sunt eficace. Nitrendipina este metabolizată aproape complet la nivel hepatic în special prin procese oxidative. Metaboliţii rezultaţi sunt inactivi. Mai puţin de 0,1% din doza orală administrată este excretată în urină sub formă nemodificată. Nitrendipina este eliminată în special pe cale renală, sub formă de metaboliţi (77% din doza administrată), iar restul este eliminat pe cale biliară, în fecale. Timpul de înjumătăţire al nitrendipinei este de 8-12 ore. Nu s-au observat acumulări ale substanţei active sau metaboliţilor. La pacienţii cu boli hepatice cronice s-a observat un nivel plasmatic crescut, datorită faptului că nitrendipina este eliminată în special prin metaboliţi. În orice caz, nu este necesară titrarea dozei la pacienţii cu funcţie renală modificată. În cazul studiilor de interacţie efectuate pe voluntari sănătoşi, la care s-a administrat enalapril şi nitrendipină concomitent, nu s-au observat interacţii pentru nitrendipină. Biodisponibilitatea enalaprilatului a fost uşor crescută după administrarea combinaţiei, dar se pare că nu are nici o relevanţă clinică. Spre deosebire de administrarea concomitentă de enalapril şi 10 nitrendipină la doze stabilite prin decizia liberă a medicului, prin administrarea unei combinaţii fixe, biodisponibilitatea nitrendipinei este crescută. 5.3 Date preclinice de siguranță Nu există studii de siguranţă farmacologică, de genotoxicitate, carcinogeneză şi de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate cu asocierea enalaprilat şi nitrendipină (1:2). În studiile de toxicitate cu o singură doză sau cu doze repetate, realizate la şobolani şi câini, cu enalapril şi nitrendipină (1:1) la doze tolerabile, nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte debutul efectelor toxice după administrarea celor două substanţe concomitent, comparat cu efectele toxice descrise pentru fiecare ingredient activ administrat separat. Enalaprilul şi nitrendipina sunt substanţe active cunoscute cu eficacitate terapeutică bine stabilită, care nu prezintă până în prezent efecte carcinogenice sau mutagene astfel că această asociere nu poate avea un risc potenţial adăugat. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Hidrogenocarbonat de sodiu Celuloză microcristalină PH 102 Amidon de porumb Laurilsulfat de sodiu Povidonă K 30 Stearat de magneziu Lactoză monohidrat 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Blister 3 ani Folie 2 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PA-PVC-Al/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 3 blistere din PA-PVC- Al/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 5 blistere din PA-PVC- Al/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 6 blistere din PA-PVC- Al/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 10 blistere din PA-PVC- Al/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 30 blistere din PA-PVC- Al/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 50 blistere din PA-PVC- Al/Al a câte 10 comprimate. 11 Cutie cu 2 folii din Al/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 3 folii din Al/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 5 folii din Al/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 6 folii din Al/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 10 folii din Al/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 30 folii din Al/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 50 folii din Al/Al a câte 10 comprimate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ GALENICA S.A. Elefterias 4, 14564 Kifissia, Grecia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 13337/2020/01-14 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iulie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2020 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 12