AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11892/2019/01-02 Anexa 2 11893/2019/01-02 11894/2019/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI MINIRIN MELT 60 micrograme liofilizat oral MINIRIN MELT 120 micrograme liofilizat oral MINIRIN MELT 240 micrograme liofilizat oral 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ MINIRIN MELT 60 micrograme liofilizat oral: o unitate dozată de liofilizat oral conţine desmopresină (bază liberă) 60 micrograme, sub formă de acetat de desmopresină. MINIRIN MELT 120 micrograme liofilizat oral: o unitate dozată de liofilizat oral conţine desmopresină (bază liberă) 120 micrograme, sub formă de acetat de desmopresină. MINIRIN MELT 240 micrograme liofilizat oral: o unitate dozată de liofilizat oral conţine desmopresină (bază liberă) 240 micrograme, sub formă de acetat de desmopresină. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Liofilizat oral MINIRIN MELT 60 micrograme liofilizat oral: liofilizat oral de culoare albă şi formă rotundă, imprimat cu o formă reprezentând o picătură pe una din părţi. MINIRIN MELT 120 micrograme liofilizat oral: liofilizat oral de culoare albă şi formă rotundă, imprimat cu o formă reprezentând două picături pe una din părţi. MINIRIN MELT 240 micrograme liofilizat oral: liofilizat oral de culoare albă şi formă rotundă, imprimat cu o formă reprezentând trei picături pe una din părţi. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice MINIRIN MELT este indicat pentru tratamentul diabetului insipid de origine centrală. 1 MINIRIN MELT este indicat pentru tratamentul enurezisului primar nocturn la pacienţi (cu vârsta peste 5 ani) cu o capacitate normală de concentrare a urinei, după eliminarea unei patologii organice subiacente. MINIRIN MELT este indicat pentru tratamentul simptomatic al nicturiei la adulţi, asociată cu poliurie nocturnă, respectiv producţie nocturnă de urină care depăşeşte capacitatea vezicii urinare. 4.2 Doze și mod de administrare Informaţii generale Mod de administrare: MINIRIN MELT se aşează sub limbă unde se dizolvă fără a fi nevoie de apă. Efectul alimentelor: consumul de alimente poate reduce intensitatea şi durata efectului antidiuretic la doze scăzute de desmopresină (vezi pct. 4.5). Dacă apar semne sau simptome de retenţie de apă şi/sau hiponatremie (cefalee, greaţă/vărsături, creştere în greutate şi, în cazuri severe, convulsii) tratamentul trebuie întrerupt până când pacientul îşi revine complet. La reluarea tratamentului trebuie luate măsuri stricte de restricţionare a lichidelor (vezi pct. 4.4). În cazul în care nu se obţine un efect clinic adecvat în decurs de 4 săptămâni după o ajustare corespunzătoare a dozei, tratamentul trebuie întrerupt. Informaţii specifice indicaţiei Diabet insipid central: În diabetul insipid doza este individuală, deşi doza zilnică totală administrată sublingual se încadrează în mod obişnuit între 120 micrograme şi 720 micrograme. O doză de pornire adecvată la adulţi şi copii este de 60 micrograme de trei ori pe zi, administrată sublingual. Această schemă de administrare trebuie ajustată ulterior în concordanţă cu răspunsul pacientului. La majoritatea pacienţilor, doza de menţinere este de 60 micrograme până la 120 micrograme, administrată sublingual de trei ori pe zi. Enurezis primar nocturn: Doza iniţială recomandată este de 120 micrograme la culcare, administrată sublingual. Dacă această doză nu se dovedeşte suficient de eficace, doza poate fi crescută până la 240 micrograme sublingual. În timpul tratamentului se impune restricţie lichidiană. Evaluarea privind necesitatea continuării tratamentului se realizează după trei luni de tratament, la cel puţin o săptămână după întreruperea tratamentului. Nicturie: La pacienţii cu nicturie, trebuie utilizat un grafic al frecvenţei/volumului pentru diagnosticarea poliuriei nocturne timp de cel puţin 2 zile înainte de începerea tratamentului. O producţie de urină în timpul nopţii care depăşeşte capacitatea funcţională a vezicii urinare sau care depăşeşte 1/3 din producţia de urină în 24 de ore este definită ca poliurie nocturnă. Doza iniţială recomandată este de 60 micrograme la culcare, administrată sublingual. Dacă această doză nu este suficient de eficace după o săptămână, doza poate fi mărită treptat, prin creşteri săptămânale, până la 120 micrograme sublingual şi apoi la 240 micrograme sublingual. În timpul tratamentului se impune restricţie lichidiană. Categorii speciale de pacienţi Vârstnici: Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu MINIRIN MELT la pacienţi cu vârsta > 65 ani. În cazul în care medicii decid iniţierea tratamentului cu desmopresină la aceşti pacienţi, concentraţia plasmatică a sodiului trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului şi la 3 zile după iniţiere sau după creşterea 2 dozei, precum şi în alte momente pe durata tratamentului după cum este considerat necesar de către medicul curant. Insuficienţă renală: vezi pct. 4.3. Insuficienţă hepatică: vezi pct. 4.5. Pacienţi pediatrici (copii cu vârsta peste 5 ani): MINIRIN MELT este indicat în diabetul insipid central şi în enurezisul primar nocturn (vezi pct. 5.1 şi informaţiile specifice indicaţiei de la pct. 4.1). Recomandările de dozaj sunt aceleaşi ca pentru adulţi. 4.3 Contraindicații MINIRIN MELT este contraindicat în următoarele situaţii: • polidipsia habituală sau psihogenă (conducând la o producţie de urină de peste 40 ml/kg şi 24 ore); • istoric de insuficienţă cardiacă cunoscută sau suspectată şi alte afecţiuni pentru care este necesar tratamentul cu diuretice; • insuficienţă renală moderată şi severă (clearance-ul creatininei <50 ml/min); • hiponatremie cunoscută; • sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH); • hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; • abuz de alcool etilic. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Atenţionări speciale: În cazul utilizării pentru indicaţiile de enurezis primar nocturn şi nicturie, consumul de lichide trebuie limitat cel puţin cu 1 oră înainte şi până la 8 ore după administrare. Tratamentul fără reducerea concomitentă a consumului de lichide poate avea ca rezultat retenţia de apă şi/sau hiponatremie, semnalate sau nu de semne şi simptome asociate (cefalee, greaţă/vărsături, creştere în greutate şi, în cazuri severe, convulsii). Toţi pacienţii şi, atunci când este cazul, tutorii lor, trebuie să primească indicaţii clare să respecte restricţiile privind consumul de lichide. Precauţii: Disfuncţia severă a vezicii urinare şi obstrucţia meatului urinar trebuie avute în vedere înainte de începerea tratamentului. Pacienţii vârstnici şi pacienţii cu concentraţii plasmatice ale sodiului care se situează înspre limita inferioară a valorilor normale pot prezenta un risc crescut de hiponatremie. Tratamentul cu desmopresină trebuie întrerupt în timpul manifestării unor afecţiuni intercurente acute caracterizate de dezechilibru electrolitic şi/sau al fluidelor din corp (cum ar fi infecţii sistemice, febră, gastroenterită). Se impun precauţii în cazul pacienţilor care prezintă risc de creştere a presiunii intracraniene. Se recomandă utilizarea cu prudenţă a desmopresinei la pacienţii cu afecţiuni cronice caracterizate de dezechilibru electrolitic şi/sau al fluidelor din corp. Se impun precauţii pentru evitarea hiponatremiei, inclusiv urmărirea cu atenţie a restricţionării lichidelor şi monitorizarea mai frecventă a concentraţiei plasmatice a sodiului, în cazul tratamentului concomitent cu medicamente despre care se ştie că induc sindromul SIADH, ca de exemplu, antidepresivele triciclice, inhibitorii selectivi ai reabsorbţiei serotoninei, clorpromazina şi carbamazepina, cazuri de tratament concomitent cu AINS. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Medicamentele despre care se ştie că induc sindromul SIADH, de exemplu antidepresivele triciclice, inhibitorii selectivi ai reabsorbţiei serotoninei, clorpromazina şi carbamazepina, precum şi unele 3 antidiabetice din grupa sulfonilureelor, în special clorpropamida, pot determina un efect antidiuretic adiţional care conduce la un risc crescut de retenţie de apă/hiponatremie (vezi pct. 4.4). AINS pot induce retenţia de apă/hiponatremia (vezi pct. 4.4). Tratamentul concomitent cu loperamidă ar putea avea ca rezultat o creştere de trei ori a concentraţiilor plasmatice ale desmopresinei, care poate conduce la un risc crescut de retenţie de apă/hiponatremie. Deşi nu s-a investigat acest lucru, alte medicamente care încetinesc tranzitul intestinal ar putea avea acelaşi efect. Este puţin probabil ca desmopresina să interacţioneze cu medicamentele care afectează metabolismul hepatic, deoarece s-a arătat că desmopresina nu suferă un metabolism hepatic semnificativ în studiile in vitro cu microzomi umani. Totuşi, până în prezent nu au fost realizate studii riguroase in vivo privind interacţiunile dintre medicamente. Un meniu standardizat cu 27% grăsimi a scăzut în mod semnificativ absorbţia (ca frecvenţă şi extindere) în cazul MINIRIN comprimate (desmopresină). Nu s-a observat niciun efect semnificativ cu privire la farmacodinamică (producţia de urină sau osmolaritate). Consumul de alimente ar putea reduce intensitatea şi durata efectului antidiuretic la doze orale mici de MINIRIN comprimate (desmopresină). 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina: Datele provenite din utilizarea desmopresinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere. Minirin Melt nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu desmopresină. Alăptarea: Rezultatele analizelor efectuate pe laptele matern prelevat de la mame care alăptează, tratate cu o doză mare de desmopresină (300 micrograme intranazal), indică faptul că acele cantităţi de desmopresină care ar putea trece la sugar sunt considerabil mai reduse faţă de cantităţile necesare pentru influenţarea diurezei. Fertilitatea: Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi până la o săptămână după tratament. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje MINIRIN MELT nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Sumarul profilului de siguranţă Cea mai gravă reacţie adversă la administrarea desmopresinei este hiponatremia, care poate cauza cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate, ameţeală, confuzie, stare de rău general, afectarea memoriei, vertij, căderi din poziţia de ortostatism şi în cazuri severe convulsii şi comă. Majoritatea adulţilor trataţi pentru nicturie care dezvoltă hiponatremie au prezentat un o concentraţie plasmatică scăzută a sodiului după trei zile de tratament. La adulţi riscul de hiponatremie creşte odată cu creşterea dozei de desmopresină, şi s-a constatat că acest risc este mai mare la femei. La adulţi cea mai frecventă reacţie adversă raportată în timpul tratamentului a fost cefaleea (12%). Alte reacţii adverse frecvente au fost hiponatremie (6%), ameţeli (3%), hipertensiune (2%) şi tulburări gastrointestinale (greaţă (4%), vărsături (1%), durere abdominală (3%), diaree (2%) şi constipaţie 4 (1%)). Mai puţin frecventă este influenţarea tiparului somnului/nivelului de conştienţă, care se manifestă, de exemplu, ca insomnie (0,96%), somnolenţă (0,4%) sau astenie (0,06%). Nu au fost observate reacţii anafilactice în studiile clinice, dar s-au înregistrat raportări spontane. La copii cea mai frecventă reacţie adversă raportată în timpul tratamentului a fost cefaleea (1%), mai puţin frecvente au fost tulburările psihiatrice (labilitate afectivă (0,1%), agresivitate (0,1%), anxietate (0,05%), schimbări bruşte ale stării emoţionale (0,05%), coşmaruri (0,05%)) care s-au diminuat în general după oprirea tratamentului, şi tulburări gastrointestinale (durere abdominală (0,65%), greaţă (0,35%),vărsături (0,2%) şi diaree (0,15%)). Nu au fost observate reacţii anafilactice în studiile clinice, dar s-au înregistrat raportări spontane. Tabel sumativ al reacţiilor adverse Adulţi: Tabelul este alcătuit pe baza frecvenţei reacţiilor adverse la medicament raportate în studiile clinice cu desmopresină administrată oral, efectuate la adulţi pentru tratamentul nicturiei (N=1557) în coroborare cu experienţa post autorizare pentru toate indicaţiile la adulţi (inclusiv diabetul insipid central). Reacţiile observate doar în experienţa post autorizare au fost adăugate la coloana „frecvenţă necunoscută”. Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihiatrice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente (>10%) Frecvente (1-10%) Mai puţin frecvente (0,1-1%) Rare (0,1-0,01%) frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică Hiponatremie* Insomnie Deshidratare**, Hipernatremie** Cefalee* Ameţeli* Somnolenţă, Parestezie Convulsii*, Astenie**, Comă* Stare confuzională* Hipertensiune arterială Afectarea vederii Vertij* Palpitaţii, Hipotensiune ortostatică Dispnee 5 Tulburări gastrointestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Greaţă,* Durere abdominală*, Diaree, Constipaţie Vărsături* Dispepsie, Meteorism, senzaţie de balonare şi distensie abdominală Transpiraţii, Prurit, Erupţie cutanată, Urticarie Dermatită alergică Simptome ale vezicii urinare şi uretrei Edem, Oboseală Spasme musculare, Mialgie Stare generală de rău* Durere toracică Afecţiune pseudogripală Creştere în greutate*, Nivel crescut al enzimelor hepatice, Hipopotasemie *Hiponatremia poate determina cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate, ameţeli, confuzie, stare de rău generală, afectarea memoriei, vertij, căderi şi în cazuri severe convulsii şi comă **Observate doar în cazul indicaţiei de diabet insipid central Copii şi adolescenţi: Tabelul este alcătuit pe baza frecvenţei reacţiilor adverse la medicament raportate în studiile clinice cu desmopresină administrată oral efectuate la copii şi adolescenţi pentru tratamentul enurezisului primar nocturn (N=1923). Reacţiile observate doar în experienţa post autorizare au fost adăugate la coloana „frecvenţă necunoscută”. Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente (>10%) Frecvente (1-10%) Mai puţin frecvente (0,1-1%) Rare (0,1-0,01%) frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică Hiponatremie* 6 nutriţie Tulburări psihiatrice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Labilitate afectivă**, Agresivitate*** Simptome anxioase Coşmar*, Schimbări bruşte ale stării emoţionale**** Cefalee* Somnolenţă Comportament anormal, Tulburare emoţională, Depresie, Halucinaţii, Insomnie Tulburare de atenţie, Hiperactivitate psihomotorie, Convulsii* Hipertensiune arterială Epistaxis Durere abdominală*, Greaţă*, Vărsături*, Diaree Dermatită alergică, Erupţie cutanată, Transpiraţii, , Urticarie Simptome ale vezicii urinare şi uretrei Edem periferic, Oboseală Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare *Hiponatremia poate determina cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate, ameţeli, confuzie, stare de rău generală, afectarea memoriei, vertij, căderi şi în cazuri severe convulsii şi comă **Experienţă post autorizare raportată în proporţie egală la copii şi adolescenţi (<18 ani) *** Experienţă post autorizare raportată aproape exclusiv la copii şi adolescenţi (<18 ani) **** Experienţă post autorizare raportată în principal la copii (<12 ani) Iritabilitate Cea mai gravă reacţie adversă în urma administrării desmopresinei este hiponatremia, care poate cauza cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate, ameţeli, confuzie, stare generală de rău, afectarea memoriei, vertij, căderi din poziţia de ortostatism şi în cazuri severe convulsii şi comă. Cauza hiponatremiei potenţiale este efectul antidiuretic anticipat. Hiponatremia este reversibilă, iar la copii este observată adeseori producându-se în relaţie cu modificări ale rutinei zilnice care afectează consumul de lichide şi/sau transpiraţia. Într-un studiu cu subiecţi adulţi trataţi pentru nicturie, la majoritatea subiecţilor care au prezentat o concentraţie plasmatică scăzută a sodiului, acesta s-a produs în primele zile de tratament sau în relaţie cu creşterea dozei. Atât la adulţi cât şi la copii este necesar să se acorde o atenţie specială precauţiilor menţionate la pct. 4.4. Alte populaţii speciale: 7 Pacienţii vârstnici şi pacienţii cu concentraţii plasmatice ale sodiului care se situează înspre limita inferioară a valorilor normale ar putea prezenta un risc crescut de hiponatremie (vezi pct. 4.4). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Administrarea unor doze prea mari de MINIRIN MELT duce la prelungirea duratei de acţiune, cu un risc crescut de retenţie a apei şi de hiponatremie. Tratament Tratamentul hiponatremiei trebuie sa fie individualizat, dar trebuie urmate câteva recomandări generale: se întrerupe tratamentul cu desmopresină, se instituie restricţie lichidiană şi se administrează tratament simptomatic dacă este necesar. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: vasopresină şi analogi, codul ATC: H01B A02 MINIRIN MELT conţine desmopresină, un analog sintetic al hormonului natural secretat de hipofiza posterioară, arginin vasopresina. Diferenţa constă în faptul că gruparea amino a cisteinei a fost îndepărtată şi L-arginina a fost substituită cu D-arginina. Această modificare duce la o durată mai lungă de acţiune şi o lipsă totală a efectului presor la dozele clinice uzuale. Studiile clinice cu MINIRIN comprimate în tratamentul nicturiei au arătat următoarele: • O reducere cu cel puţin 50 % a numărului mediu de micţiuni nocturne a fost obţinută la 39% din pacienţii trataţi cu desmopresină comparativ cu 5% din pacienţii care au primit placebo (p<0,0001). • Numărul mediu de micţiuni per noapte a scăzut cu 44 % la pacienţii cu desmopresină comparativ cu 15% la pacienţii cu placebo (p<0,0001). • Durata medie a primei perioade de somn netulburat a crescut cu 64% la pacienţii cu desmopresină comparativ cu 20% la pacienţii cu placebo (p<0,0001). • Durata medie a primei perioade de somn netulburat a crescut cu 2 ore la pacienţii cu desmopresină comparativ cu 31 minute la pacienţii cu placebo (p<0,0001). Efectul tratamentului cu doza orală individuală de MINIRIN comprimate între 0,1 şi 0,4 mg pe durata a 3 săptămâni, comparat cu placebo (date coroborate). 8 Desmopresină Placebo Valoarea iniţială medie 2,97 (0,84) 1,51 (0,55) 152 (51) Valoarea medie în 3 săptămâni de tratament 1,68 (0,86) 0,87 (0,34) 270 (95) Valoarea iniţială medie 3,03 (1,10) 1.55 (0,57) 147 (54) Semnificaţia statistică vs. placebo p<0,0001 Valoarea medie în 3 săptămâni de tratament 2,54 (1,05) 1,44 (0.57) p<0,0001 178 (70) p<0,0001 Variabila Număr micţiuni nocturne Rata diurezei nocturne (ml/min) Durata primei perioade de somn netulburat (min) La opt la sută din pacienţi tratamentul a fost oprit în faza de stabilire a dozei de desmopresină din cauza efectelor adverse, iar la 2% în faza ulterioară de tratament dublu-orb (0,63 % cu desmopresină şi 1,45 % cu placebo). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbţia: Media generală a biodisponibilităţii absolute a desmopresinei administrate sublingual sub formă de MINIRIN MELT în doze de 200, 400 şi 800 micrograme este de 0,25% cu un interval de încredere de 95% la 0,21 – 0,31 %. Valoarea Cmax a fost de 14,30 şi 65 pg/ml după administrarea a 200, 400 şi respectiv 800 micrograme. Tmax a fost observat la 0,5 – 2 ore după tratament. Tabel de corelaţie între MINIRIN comprimate şi MINIRIN MELT liofilizat oral: MINIRIN comprimate Acetat de desmopresină 0,1 mg 0,2 mg 0,4 mg *) calculat în scopuri comparative MINIRIN comprimate Desmopresină bază liberă 89 micrograme 178 micrograme 356 micrograme MINIRIN MELT MINIRIN MELT Desmopresină bază liberă 60 micrograme 120 micrograme 240 micrograme Acetat de desmopresină Aprox. 67 micrograme* Aprox. 135 micrograme* Aprox. 270 micrograme* Distribuţia: Distribuţia desmopresinei este cel mai bine descrisă ca un model de distribuţie bicompartimentală cu un volum al distribuţiei în decursul fazei de eliminare de 0,3 - 0,5 l/kg. Biotransformarea: Metabolismul in vivo al desmopresinei nu a fost studiat. Studiile cu desmopresină efectuate in vitro la om pentru investigarea metabolizării la nivelul microzomilor hepatici au arătat că în ficat nu este metabolizată nicio cantitate semnificativă prin sistemul citocromului P450. Prin urmare este puţin probabil să se producă la om metabolizarea in vivo la nivel hepatic prin sistemul citocromului P450. Este posibil ca efectul desmopresinei asupra farmacocineticii altor medicamente să fie minim, dată fiind lipsa inhibării sistemului de metabolizare a medicamentelor prin acţiunea citocromului P450. Eliminarea: Clearance-ul total al desmopresinei a fost calculat la valoarea de 7,6 l/oră. Timpul de înjumătăţire terminal a desmopresinei este estimată la 2,8 ore. La subiecţii sănătoşi procentul excretat neschimbat a fost de 52% (44% - 60%). 9 Linearitate/non-linearitate: Nu există indicaţii privind non-linearităţile pentru niciunul din parametrii farmacocinetici ai desmopresinei. Caracteristici ale unor grupe specifice de pacienţi: Insuficienţă renală: În funcţie de gradul insuficienţei renale, ASC şi perioada de înjumătăţire au scăzut odată cu severitatea insuficienţei renale. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (clearance-ul creatininei sub 50 ml/min) desmopresina este contraindicată. Insuficienţă hepatică: Nu s-au efectuat studii. Copii: Farmacocinetica populaţiei în cazul MINIRIN comprimate a fost studiată la copiii cu EPN (enurezis primar nocturn) şi nu s-a constatat nicio diferenţă semnificativă faţă de adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele preclinice nu evidenţiază riscuri speciale la om pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, toxicitate reproductivă. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu desmopresină, deoarece este foarte puternic înrudită cu hormonul peptidic produs pe cale naturală. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Gelatină Manitol (E421) Acid citric anhidru. 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate şi lumină. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Minirin Melt 60 micrograme liofilizat oral Minirin Melt 120 micrograme liofilizat oral Minirin Melt 240 micrograme liofilizat oral Cutie cu 1 blister din Al/Al ce conţine 10 unităţi dozate liofilizat oral. Cutie cu 3 blistere din Al/Al a câte 10 unităţi dozate liofilizat oral. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 10 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Ferring GmbH Wittland 11, D-24109 Kiel, Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Minirin Melt 60 micrograme liofilizat oral: 11892/2019/01-02 Minirin Melt 120 micrograme liofilizat oral: 11893/2019/01-02 Minirin Melt 240 micrograme liofilizat oral: 11894/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Mai 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 11