1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8758/2016/01-02 Anexa 2 8759/2016/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trezen 4 mg comprimate Trezen 8 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Trezen 4 mg comprimate Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 29,1925 mg. Trezen 8 mg comprimate Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 58,385 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Trezen 4 mg comprimate Comprimate oblongi, de culoare albă până la aproape albă, ştanţate cu „P” şi „5”, de o parte şi de alta a liniei mediane, pe una dintre feţe şi cu un şanţ median de divizare pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale. Trezen 8 mg comprimate Comprimate oblongi, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „P” şi „6” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune arterială: Tratamentul hipertensiunii arteriale. Insuficienţă cardiacă: Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice. 2 Boală coronariană stabilă: Reducerea riscului de apariţie a evenimentelor cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi 4.4) şi de modificările tensiunii arteriale, ca răspuns la tratament. Hipertensiunea arterială Perindoprilul poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din alte clase terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Doza iniţială recomandată este de 4 mg, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (în special cei cu hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau de volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea primei doze. La aceşti pacienţi, doza iniţială recomandată este de 2 mg şi iniţierea tratamentului se va efectua sub supraveghere medicală. După o lună de tratament, doza unică zilnică poate fi crescută la 8 mg. După instituirea tratamentului cu perindopril poate să apară hipotensiune arterială simptomatică; aceasta este mai frecventă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Ca urmare, se recomandă administrarea cu precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de volum şi/sau sare. Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de începerea tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4). La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia. Următoarele doze de perindopril trebuie ajustate în funcţie de modificările valorilor tensiunii arteriale ca răspuns la tratament. Dacă este necesar, tratamentul cu diuretice poate fi reluat. La pacienţii vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg, care poate fi crescută progresiv la 4 mg după o lună, ulterior, dacă este necesar, la 8 mg, ţinând cont de funcţia renală (vezi tabelul de mai jos). Insuficienţa cardiacă simptomatică Se recomandă ca tratamentul cu perindopril, asociat în general cu un diuretic care nu economiseşte potasiu şi/sau digoxină şi/sau beta-blocant, să fie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu o doză iniţială recomandată de 2 mg, administrată dimineaţa. Această doză poate fi crescută după 2 săptămâni până la o doză de 4 mg o dată pe zi, dacă este tolerată. Ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de răspunsul clinic la tratament al fiecărui pacient în parte. În insuficienţa cardiacă severă şi la alţi pacienţi, consideraţi cu risc crescut (pacienţi cu afectare a funcţiei renale şi cu predispoziţie la tulburări electrolitice, pacienţi trataţi concomitent cu diuretice şi/sau cu medicamente vasodilatatoare), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă (vezi pct. 4.4). 3 La pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de sodiu cu sau fără hiponatremie, pacienţii cu hipovolemie sau pacienţii trataţi cu diuretice în doze mari, aceste deficite trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu perindopril. Tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie monitorizate strict, atât înainte, cât şi în timpul tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4). Boala coronariană stabilă Tratamentul cu perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 4 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni şi apoi doza va fi crescută la 8 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale şi dacă s-a dovedit că doza de 4 mg a fost bine tolerată. Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu o doză de 2 mg o dată pe zi timp de 1 săptămână, iar în următoarea săptămână li se va administra o doză de 4 mg, o dată pe zi, înainte de a creşte doza până la 8 mg o dată pe zi, având în vedere funcţia renală (vezi tabelul 1 „Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală”). Doza trebuie crescută doar dacă doza anterioară, mai mică, a fost bine tolerată. Grupe speciale de pacienţi Pacienţii cu insuficienţă renală: Dozajul la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie efectuat în funcţie de clearance-ul creatininei, aşa cum este descris în tabelul 1, prezentat mai jos: Tabelul 1: Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată Cl Cr ≥ 60 4 mg pe zi 30 < Cl Cr < 60 2 mg pe zi 15 < Cl Cr < 30 2 mg, la interval de 2 zile Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă * Cl Cr < 15 2 mg în ziua şedinţei de dializă * În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min. La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă. Pacienţii cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare a funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Ca urmare, nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele. De aceea, nu se recomandă utilizarea la copii și adolescenți. Mod de administrare Administrare orală. Se recomandă ca perindoprilul să fie administrat o dată pe zi, dimineaţa, înainte de micul dejun. 4.3 Contraindicaţii  Hipersensibilitate la perindopril, la oricare alt inhibitor al ECA sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.  Antecedente de edem angioneurotic asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.4).  Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.  Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). 4  Administrarea concomitentă a Trezen cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).  Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Perindoprilul nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).  Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5),  Stenoză semnificativă a arterei renale bilaterale sau stenoză a arterei pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Boală coronariană stabilă Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă (major sau nu), raportul beneficiu/risc trebuie evaluat cu atenţie, înainte de continuarea tratamentului. Hipotensiune arterială Inhibitorii ECA pot determina scăderea tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a fost rareori semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să apară la pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim alimentar hiposodat, dializă, diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil, aceasta apare la pacienţii cu un grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de administrarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea terapiei şi ajustarea dozelor trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8). Aceleaşi consideraţii sunt valabile în cazul pacienţilor cu ischemie miocardică sau boli vasculare cerebrale, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, trebuie să se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Apariţia unui episod hipotensiv tranzitor, ca răspuns la tratament, nu constituie o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, în mod obişnuit, fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a crescut după corectarea volemiei. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, cu valori normale sau scăzute ale tensiunii arteriale, perindoprilul poate să determine o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu perindopril. Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză mitrală şi cu obstrucţie a căii de ejecţie din ventriculul stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică. Insuficienţă renală În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi monitorizarea regulată a potasemiei şi creatininemiei face parte din conduita terapeutică (vezi pct. 4.8). 5 La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după instituirea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această situaţie, au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă. La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale ureei şi creatininei plasmatice, reversibile, de obicei, după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici şi crescute cu atenţie, sub supraveghere medicală strictă. În timpul primelor săptămâni de tratament cu perindopril, deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant în inducerea celor mai sus menţionate, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală trebuie monitorizată. Unii pacienţi hipertensivi, aparent fără afecţiuni vasculare renale preexistente, au prezentat o creştere, de obicei, uşoară şi tranzitorie a ureei şi creatininei plasmatice, în special atunci când perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Este mult mai probabilă apariţia acestui efect la pacienţii cu afectare preexistentă a funcţiei renale. În acest caz, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretice şi/sau a tratamentului cu perindopril. Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare, şi care sunt trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive. Transplant renal Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent. Hipertensiune renovasculară Există un risc crescut de hipotensiune arterială și de insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză a arterei pe un rinichi unic funcțional sunt tratați cu inhibitori ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor care contribuie. Pierderea funcției renale poate să apară doar cu modificări minore ale creatininei serice chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale. Hipersensibilitate/edem angioneurotic Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril, a fost raportată apariţia edemului angioneurotic la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.8). Acesta poate apărea oricând în timpul tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituită o monitorizare adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor, manifestările s-au remis, de obicei, fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor. Edemul angioneurotic asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele, ceea ce poate induce obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă. Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor aeriene. Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor. 6 Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic necorelat cu administrarea inhibitorilor ECA pot prezenta un risc crescut de apariţie a edemului angioneurotic în cursul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Angioedemul intestinal a fost raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat angioedem facial anterior, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 au fost în limita valorilor normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la un pacient la care se administrează deja un inhibitor ECA. Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitori ai ECA, înainte de fiecare afereză. Reacţii anafilactice în cursul desensibilizării Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul terapiei de desensibilizare (de exemplu cu venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au reapărut la reluarea inadecvată a administrării. Insuficienţă hepatică Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care prezintă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8). Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special dacă este prezentă şi afectarea preexistentă a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti 7 pacienţi, se recomandă monitorizarea regulată a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze oricare semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră). Rasă La pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de apariţie a edemului angioneurotic. Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe crescute a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de culoare. Tuse În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei. Intervenţie chirurgicală/anestezie La pacienţii care urmează a fi supuşi intervenţiilor chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensină II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este datorată acestui mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică. Potasiu seric Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală și/sau la pacienții tratați cu suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină-ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, iar monitorizarea nivelului de potasiu și funcția renală serică (vezi pct. 4.5). Pacienţi cu diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie monitorizată strict în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5). Litiu În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5). Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5). Blocada dublă a sistemului renină - angiotensină - aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). 8 Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, a valorilor electroliţilor şi a tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Hiperaldosteronism primar Pacienții cu hiperaldosteronism primar, în general, nu vor răspunde la medicamentele antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată. Sarcină Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care terapia cu inhibitori ai ECA este considerată absolut necesară, la pacientele care doresc să rămână gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive al căror profil de siguranţă pentru utilizare în cursul sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Lactoză Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care cresc riscul de angioedem Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Perindoprilul nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Medicamente care determină hiperkaliemie Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte apariţia hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagoniştii receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim. Combinarea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. 9 Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3) Aliskiren: La pacienţii cu insuficienţă renală sau cu diabet zaharat creşte riscul de hiperkaliemie, afectare a funcţiei renale şi a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Tratamente extracorporeale Tratamentele extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu membranele de poliacrilonitril) și afereza cu lipoproteine cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, determină risc crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă este necesar un astfel de tratament, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive. Utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4) Aliskiren: La pacienţii cu insuficienţă renală sau cu diabet zaharat creşte riscul de hiperkaliemie, afectare a funcţiei renale şi a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu, trimetoprim și cotrimoxazol Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu perindopril poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când perindoprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric. Hiperkaliemia (potenţial letală), mai ales în combinaţie cu insuficienţa renală (efect aditiv hiperkaliemic). Pentru utilizarea de spironolactonă în insuficienţă cardiacă, vezi mai jos. Estramustină Risc crescut de efecte adverse, cum este edemul angioneurotic (angioedem). Ciclosporină În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Heparina În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. 10 Litiu În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului. Nu este recomandată administrarea perindoprilului cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată o monitorizare atentă a litemiei (vezi pct. 4.4). Utilizare concomitentă care necesită precauţie specială Medicamente antidiabetice (insulină, medicamente antidiabetice orale) Studiile epidemiologice au sugerat faptul că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, medicamente antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu afectare a funcţiei renale. Baclofen Efect antihipertensiv crescut. Monitorizarea tensiunii arteriale şi adaptarea dozei antihipertensive dacă este necesar. Diuretice care nu economisesc potasiu La pacienţii trataţi cu diuretice, în special la cei cu depleţie de volum şi/sau sare, după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA poate să apară o scădere marcată a tensiunii arteriale. Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, prin creşterea aportului de lichide sau sare, înainte de iniţierea tratamentului cu doze mici şi crescute progresiv de perindopril. În hipertensiunea arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretice poate determina depleţia de sare/volum, diureticul trebuie întrerupt înainte de iniţierea inhibitorului ECA, caz în care diureticul care nu economiseşte potasiu poate fi apoi reintrodus sau inhibitorul ECA trebuie iniţiat cu o doză mică şi crescut progresiv. Ȋn insuficienţa cardiacă congestivă tratată cu diuretic, inhibitorul ECA trebuie iniţiat cu o doză foarte scăzută, eventual după reducerea dozei de diuretic asociat care nu economiseşte potasiu. În toate cazurile, funcţia renală (nivelul de creatinină) trebuie monitorizată în timpul primelor câteva săptămâni de terapie cu inhibitor ECA. Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă) Cu eplerenonă sau spironolactonă în doze de 12,5 mg până la 50 mg pe zi şi cu doze mici de inhibitori ECA: Ȋn tratamentul insuficienţei cardiace de clasa II-IV (NYHA) cu o fracţie de ejecţie <40%, şi tratament anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, există riscul de hiperkaliemie, potenţial letală, în special în caz de nerespectare a recomandărilor de prescripţie medicală cu privire la această combinaţie. Înainte de a iniţia o combinaţie, trebuie verificată absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Monitorizarea atentă a potasemiei şi creatinemiei este recomandată în prima lună de tratament o dată pe săptămână la început şi, apoi lunar. 11 Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzând acidul acetilsalicilic ≥ 3 g pe zi La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS neselective), poate să apară scăderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător, iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi ulterior, în mod periodic. Utilizare concomitentă care necesită oarecare prudenţă Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul de scădere al tensiunii arteriale al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi, sau alte vasodilatatoare, poate reduce suplimentar tensiunea arterială. Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) Risc crescut de angioedem, datorită scăderii activităţii dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor ECA. Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice Administrarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Simpatomimetice Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Aur Reacţiile nitritoide (cu simptome care includ eritem tranzitoriu la nivelul feţei, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-au administrat tratament injectabil cu aur (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcină Nu este recomandată utilizarea inhibitorilor ECA în cursul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA în cursul trimestrelor doi şi trei de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului de teratogenitate. Cu excepţia cazurilor în care terapia cu inhibitori ai ECA este considerată absolut necesară, la pacientele care doresc să rămână gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive al căror profil de siguranţă pentru utilizare în cursul sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată terapie alternativă. 12 Se cunoaşte faptul că, la om, expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul trimestrelor doi şi trei de sarcină, induce efecte fetotoxice (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc din trimestrul doi de sarcină, se recomandă controlul ecografic al funcţiei renale fetale şi al craniului. Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru depistarea hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Alăptare Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Trezen în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea Trezen şi sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur. Fertilitate Nu a existat nici un efect asupra capacităţii de reproducere sau a fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Trezen nu are nici o influenţă directă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar pot să apară la unii pacienţi reacţii individuale legate de tensiunea arterială mică, în special la începutul tratamentului sau în combinaţie cu un alt medicament antihipertensiv. Ca urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse a. Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă al perindoprilului este în concordanţă cu profilul de siguranţă al inhibitorilor ECA: Cele mai frecvente evenimente adverse raportate în studiile clinice şi observate cu perindopril sunt: ameţeli, dureri de cap, parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipaţie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greaţă, vărsături, prurit, erupţii cutanate, crampe musculare şi astenie. b. Lista tabelară a reacţiilor adverse Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul studiilor clinice şi/sau după punerea pe piaţă cu perindopril şi au fost clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea MedDRA pe clase de sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţa Tulburări hematologice şi limfatice Eozinofilie Mai puţin frecvente * Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare Reducerea hemoglobinei şi a hematocritului Foarte rare Leucopenie/neutropenie Foarte rare Anemie hemolitică la pacienţi cu deficit congenital de G-6-PDH (vezi pct. 4.4) Foarte rare 13 Trombocitopenie Foarte rare Tulburări endocrine Sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) Rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Mai puţin frecvente * Hiperkalemie, reversibilă la oprirea medicamentului (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente * Hiponatremie Mai puţin frecvente * Tulburări psihice Tulburări ale dispoziţieiMai puţin frecvente Tulburări ale somnuluiMai puţin frecvente DepresieMai puţin frecvente Tulburări ale sistemului nervos AmeţeliMai puţin frecvente Cefalee Mai puţin frecvente Parestezii Mai puţin frecvente Vertij Mai puţin frecvente Somnolenţă Mai puţin frecvente * Sincopă Mai puţin frecvente * Confuzie Foarte rare Tulburări oculare Tulburări vizuale Frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus Frecvente Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente * Tahicardie Mai puţin frecvente * Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare Aritmie Foarte rare Infarct miocardic posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Foarte rare Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi simptome asociate hipotensiunii arteriale) Frecvente Vasculită Mai puţin frecvente * Hiperemie tranzitorie a feței și gâtului Rare Accident vascular cerebral posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Foarte rare Fenomen Raynaud Cu frecvență necunoscută Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale TuseFrecvente Dispnee Frecvente Bronhospasm Mai puţin frecvente Pneumonie eozinofilică Foarte rare Rinită Foarte rare Tulburări gastrointestinale Dureri abdominale Frecvente Constipaţie Frecvente Diaree Frecvente Disgeuzie Frecvente 14 Dispepsie Frecvente Greaţă Frecvente Vărsături Frecvente Xerostomie Mai puţin frecvente Pancreatită Foarte rare Tulburări hepatobiliare Hepatită atât citolitică cât şi colestatică (vezi pct. 4.4) Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii Frecvente Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente Edem angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente Reacţii de fotosensibilitate Mai puţin frecvente * Reacţii pemfigoide Mai puţin frecvente * Hiperhidroză Mai puţin frecvente Agravare a psoriazisului Rare* Eritem polimorf Foarte rare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Crampe musculareFrecvente Artralgie Mai puţin frecvente * Mialgie Mai puţin frecvente * Tulburări renale şi ale căilor urinare Insuficienţă renală Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acutăRare Anurie/oligurie Rare Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Frecvente Dureri toracice Mai puţin frecvente * IndispoziţieMai puţin frecvente * Edem periferic Mai puţin frecvente * Pirexie Mai puţin frecvente * Investigaţii diagnostice Creşterea ureei sangvine Mai puţin frecvente * Creşterea creatininei sangvine Mai puţin frecvente * Creşterea bilirubinei sangvine Rare Creşterea enzimelor hepatice Rare Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile Leşin Mai puţin frecvente * * Frecvență calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate prin raportare spontană. 15 Studii clinice În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele adverse grave. Câţiva pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi la care s-a administrat placebo. La 6 pacienţi trataţi cu perindopril a fost observată hipotensiune arterială, la 3 pacienţi a fost observat edem angioneurotic şi la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu perindopril s-au retras din studiu din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii arteriale sau intoleranţei, comparativ cu placebo, 6,0% (n=366), respectiv 2,1% (n=129). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Sunt disponibile informaţii limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate (poziţie anti-şoc). Dacă este posibil, pot fi administrate angiotensină II în perfuzie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Implantarea unui pacemaker este indicată în cazul bradicardiei rezistente la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele funcţiilor vitale, concentraţiile serice ale electroliţilor şi creatininemia. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei; codul ATC: C09AA04. Mecanism de acţiune Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensina I în angiotensină II (enzima de conversie a angiotensinei, ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care determină conversia angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, precum şi degradarea bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, la o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va determina creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scăderea secreţiei de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA va determina, de asemenea, o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină tisulare şi plasmatice (astfel fiind activat şi sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul de scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA şi să fie parţial responsabil pentru apariţia anumitor reacţii adverse (de exemplu tusea). Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu au demonstrat o activitate de inhibare a ECA. 16 Eficienţă clinică şi siguranţă Hipertensiune arterială Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară, moderată, severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism. Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând astfel scăderea tensiunii arteriale. Ca urmare, creşte fluxul sanguin periferic, fără niciun efect asupra frecvenţei cardiace. De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata filtrării glomerulare (RFG) rămâne, de obicei, nemodificată. Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi este menţinută pentru cel puţin 24 de ore; efectele terapeutice remanente reprezintă aproximativ 87-100% din efectul maxim. Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratamentul cu perindopril, normalizarea tensiunii arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei. Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng. La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici. Terapia asociată perindopril cu diuretice tiazidice determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea inhibitorilor ECA şi a diureticelor tiazidice scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic. Insuficienţă cardiacă Perindoprilul reduce efortul inimii prin reducerea presarcinii şi postsarcinii. Studiile la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat: - scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept - reducerea rezistenţei vasculare periferice totale, - creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indicelui cardiac. În studiile comparative, prima administrare a unei doze de 2 mg perindopril la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată nu a fost asociată cu o reducere semnificativă a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo. Pacienţii cu boală coronariană stabilă Studiul EUROPA a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo- controlat, cu durata de 4 ani. Au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, la care s-a administrat randomizat perindopril 8 mg (n=6110) sau placebo (n=6108). Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. În general, 90% din pacienţi aveau antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu, tratament obişnuit, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante. 17 Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril 8 mg, o dată pe zi, a determinat o reducere absolută semnificativă a criteriului principal de evaluare, cu 1,9%, echivalentă cu o reducere a riscului relativ cu 20% [IÎ 95% (9,4; 28,6) – p<0,001]. La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană, s-a observat o reducere absolută de 2,2% a criteriului principal de evaluare, corespunzătoare unei reduceri a riscului relativ (RRR) cu 22,4% [IÎ 95% (12,0; 31,6) – p<0,001], comparativ cu placebo. Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea perindoprilului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Într-un studiu clinic deschis, necomparativ, la 62 de copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 2 și 15 ani cu o rată de filtrare glomerulară > 30 ml/min/1,73 m 2 , pacienții au primit perindopril cu o doză medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizată în funcție de profilul pacientului și de răspunsul tensiunii arteriale până la o doză maximă de 0,135 mg/kg și zi. 59 de pacienți au primit tratament pe o perioadă de trei luni, iar 36 de pacienți au primit tratament pe o perioadă de prelungire a studiului, adică cel puțin 24 de luni (durata medie a studiului: 44 de luni). Tensiunea arterială sistolică și diastolică a rămas stabilă la includerea la ultima evaluare la pacienții tratați anterior cu alte tratamente antihipertensive și a scăzut la pacienții care nu au fost tratați anterior cu alte tratamente antihipertensive. Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunii arteriale sistolice și diastolice sub percentila 95 la ultima lor evaluare. Siguranța a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al perindoprilului. Date din studii clinice privind blocarea duală a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes 18 (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 1 oră. Pentru perindopril, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 1 oră. Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din cantitatea totală de perindopril administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. În afară de perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore. Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat, şi, prin urmare, biodisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de micul dejun. S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea sa plasmatică. Distribuţie Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%), în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie. Eliminare Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară şi timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile. Grupe speciale de populaţie Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală. La pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozelor, în funcţie de severitatea afectării renale (reflectată de clearance-ul creatininei). În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min. Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance-ul hepatic al substanţei iniţiale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultat din metabolizare nu este redusă şi, în consecinţă, nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate după administrarea orală de lungă durată (efectuate la şobolani şi maimuţe) au evidenţiat că organul ţintă este rinichiul, iar afectarea este reversibilă. Studiile in vivo şi in vitro nu au evidenţiat potenţial mutagen. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au evidenţiat niciun efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, este cunoscut faptul că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în timpul ultimului stadiu de dezvoltare fetală, producând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri. Au fost observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată nici la masculii nici la femelele de şobolan. 19 Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat potenţial carcinogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Intragranular: Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină (PH 112) Stearat de magneziu Extragranular: Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia S.A. Str. Fabricii, nr. 124, Cluj-Napoca România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8758/2016/01-02 8759/2016/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2016. 20 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2021 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.