AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10798/2018/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Paclitaxel Kabi 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine paclitaxel 6 mg. Un flacon a 5 ml conţine paclitaxel 30 mg. Un flacon a 16,7 ml conţine paclitaxel 100 mg. Un flacon a 25 ml conţine paclitaxel 150 mg. Un flacon a 50 ml conţine paclitaxel 300 mg. Un flacon a 100 ml conţine paclitaxel 600 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Etanol anhidru 393 mg/ml [49,7% (v/v)] Ricinoleat de macrogolglicerol 530 mg/ml Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Soluţie limpede, uşor gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Carcinom ovarian: în chimioterapia de primă linie a cancerului ovarian, paclitaxel este indicat în asociere cu cisplatina, pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian avansat sau afecţiune reziduală (> 1 cm), după laparotomia iniţială. În chimioterapia de linia a doua a cancerului ovarian, paclitaxel este indicat pentru tratamentul carcinomului ovarian metastazat, după eşecul terapiei standard cu compuşi ai platinei. Carcinom mamar: ca terapie adjuvantă, paclitaxel este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom mamar cu afectare ganglionară, după terapia cu o antraciclină şi ciclofosfamidă (AC). Tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie privit ca o alternativă la terapia extinsă cu AC. Paclitaxel este indicat pentru tratamentul iniţial al neoplasmului mamar avansat local sau cu metastaze, fie în asociere cu o antraciclină la pacienţii la care terapia cu antracicline este adecvată, fie în asociere cu trastuzumab la pacienţii care prezintă o exprimare în exces a HER-2 (receptorul 2 pentru factorul de creştere epidermal) de grad 3+, determinat prin imunohistochimie şi pentru care tratamentul cu o antraciclină nu este adecvat (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 1 În monoterapie, paclitaxel este indicat pentru tratamentul carcinomului mamar metastazat, la pacienţii la care terapia standard cu antracicline a eşuat sau nu sunt eligibili pentru această terapie. Carcinom pulmonar avansat altul decât cel cu celule mici: Paclitaxel, în asociere cu cisplatina, este indicat pentru tratamentul carcinomului pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC), la pacienţii care nu sunt eligibili pentru o potenţială intervenţie chirurgicală curativă şi/sau radioterapie. Sarcom Kaposi la pacienţi cu SIDA: Paclitaxel este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu formă avansată de sarcom Kaposi (SK) în cadrul SIDA, după eşecul tratamentului anterior cu antraciclină înglobată în lipozomi. Datele disponibile privind eficacitatea tratamentului în cadrul acestei indicaţii sunt limitate. Un rezumat al studiilor relevante este prezentat la pct. 5.1. 4.2 Doze şi mod de administrare Paclitaxel trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog, în unităţi specializate în administrarea medicamentelor citotoxice (vezi pct. 6.6). Înaintea terapiei cu paclitaxel, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze pre-medicaţie cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H2, de exemplu: Medicament Dexametazonă Doză Administrare înainte de paclitaxel 20 mg oral* sau i.v. Pentru administrarea orală: aproximativ 12 şi 6 ore sau Pentru administrarea i.v.: 30 până la 60 minute Difenhidramină** 50 mg i.v. 30 până la 60 minute Cimetidină sau Ranitidină 300 mg i.v. 50 mg i.v. 30 până la 60 minute * 8-20 mg pentru pacienţii cu SK ** sau un antihistaminic echivalent, de exemplu clorfeniramină Paclitaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct. 6.6) şi trebuie administrat numai intravenos. Paclitaxel trebuie administrat intravenos prin intermediul unui filtru inclus în linia de perfuzie, prevăzut cu membrană microporoasă cu diametrul ≤ 0,22 μm (vezi pct. 6.6). Chimioterapie de primă linie a carcinomului ovarian: deşi se fac investigaţii şi asupra altor scheme de administrare, se recomandă o asociere de paclitaxel şi cisplatină. În funcţie de durata perfuziei, se recomandă două doze diferite de paclitaxel: paclitaxel 175 mg/m2 administrat intravenos în decurs de 3 ore, urmat de cisplatină în doză de 75 mg/m2 la fiecare trei săptămâni sau paclitaxel 135 mg/m2 sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 24 de ore, urmat de cisplatină 75 mg/m2, la fiecare trei săptămâni (vezi pct. 5.1). Chimioterapie de linia a doua a carcinomului ovarian: doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare trei săptămâni. Chimioterapie adjuvantă în carcinomul mamar: doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare trei săptămâni, pentru patru cicluri terapeutice, aplicată după terapia cu AC. Chimioterapie de primă linie a carcinomului mamar: când este utilizat în asociere cu doxorubicină 2 (50 mg/m2), paclitaxel trebuie administrat la 24 de ore după doxorubicină. Doza recomandată de paclitaxel este de 220 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare trei săptămâni (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Când este utilizat în asociere cu trastuzumab, doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare trei săptămâni (vezi pct. 5.1). Perfuzia cu paclitaxel poate fi iniţiată în ziua următoare după administrarea primei doze de trastuzumab sau imediat după dozele ulterioare de trastuzumab, dacă doza anterioară de trastuzumab a fost bine tolerată (pentru detalii privind administrarea trastuzumabului vezi Rezumatul caracteristicilor produsului Herceptin). Chimioterapie de linia a doua a carcinomului mamar: doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare trei săptămâni. Tratamentul formei avansate de carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC): doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2, administrat intravenos în decurs de 3 ore, urmată de cisplatină 80 mg/m2, la fiecare 3 săptămâni. Tratamentul SK la pacienţii cu SIDA: doza recomandată de paclitaxel este de 100 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare două săptămâni. Dozele ulterioare de paclitaxel trebuie administrate în funcţie de toleranţa individuală a pacientului. Paclitaxel nu trebuie readministrat decât dacă numărul neutrofilelor este ≥ 1500/mm3 (≥ 1000/mm3 pentru pacienţii cu SK) şi numărul plachetelor este ≥ 100000/mm3 (≥ 75000/mm3 pentru pacienţii cu SK). Pacienţilor care prezintă neutropenie severă (neutrofilele < 500/mm3 pentru o săptămână sau mai mult) sau neuropatie periferică severă trebuie să li se administreze o doză mai mică cu 20% (25% pentru pacienţii cu SK) în cadrul ciclurilor de tratament ulterioare (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta până la 18 ani). Ca urmare, utilizarea paclitaxelului nu este recomandată la copii şi adolescenţi. Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu există date adecvate pe baza cărora să se recomande modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie să fie trataţi cu paclitaxel. Mod de administrare Pentru instrucţiuni cu privire la diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, în special la ricinoleat de macrogolglicerol (ulei de ricin polioxietilat) (vezi pct. 4.4). Paclitaxel nu trebuie utilizat la pacienţii cu valoare iniţială a numărului de neutrofile <1500/mm3 (<1000/mm3 pentru pacienţii cu SK). În SK, paclitaxel este, de asemenea, contraindicat la pacienţii cu infecţii concomitente, grave şi necontrolate. Paclitaxel este contraindicat în cursul alăptării (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Paclitaxel trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor chimioterapice antineoplazice. Echipamentul corespunzător terapiei de susţinere a funcţiilor vitale trebuie să fie disponibil, deoarece pot apărea reacţii semnificative de hipersensibilitate. 3 Datorită posibilităţii de extravazare, se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzare pentru a observa infiltrarea posibilă din timpul administării medicamentului. Pacienţilor trebuie să li se administreze pre-medicaţie cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H2 (vezi pct. 4.2). Paclitaxel trebuie administrat înaintea cisplatinei, atunci când acestea sunt utilizate în asociere (vezi pct. 4.5). Reacţii semnificative de hipersensibilitate, caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială care necesită tratament, edem angioneurotic şi urticarie generalizată, au apărut la <1% dintre pacienţii trataţi cu paclitaxel după o pre-medicaţie adecvată. Aceste reacţii sunt probabil mediate de histamină. În cazul apariţiei unor reacţii de hipersensibilitate severe, perfuzia cu paclitaxel trebuie întreruptă imediat, trebuie instituită terapie simptomatică şi pacientului nu trebuie să i se mai administreze acest medicament. Mielosupresia (neutropenia primară) reprezintă toxicitatea care limitează doza. Trebuie instituită monitorizarea frecventă a numărului elementelor figurate sanguine. Tratamentul nu trebuie reluat până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare ≥1500/mm3 (≥1000/mm3 pentru pacienţii cu SK) şi al trombocitelor nu revine la o valoare ≥100000/mm3 (≥75000/mm3 pentru pacienţii cu SK). În cadrul studiului clinic pentru SK, la majoritatea pacienţilor s-a administrat factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF). Anomalii de conducere cardiacă severe au fost raportate, rar, după tratamentul cu paclitaxel în monoterapie. Dacă pacienţii prezintă anomalii de conducere severe la nivelul cordului, în timpul administrării de paclitaxel, trebuie administrată o terapie adecvată şi funcţia cardiacă trebuie monitorizată continuu în timpul tratamentului ulterior cu paclitaxel. În timpul administrării de paclitaxel au fost observate hipotensiune arterială, hipertensiune arterială şi bradicardie; de obicei, pacienţii sunt asimptomatici şi, în general, nu necesită tratament. Se recomandă monitorizarea frecventă a semnelor vitale, în special, în decursul primei ore de perfuzie cu paclitaxel. Evenimente cardiovasculare severe au fost observate, mai frecvent, la pacienţii cu NSCLC comparativ cu cei cu carcinom mamar sau ovarian. În cadrul studiului clinic SIDA-SK, a fost observat un singur caz de insuficienţă cardiacă determinată de paclitaxel. Când paclitaxel este utilizat în asociere cu doxorubicină sau trastuzumab pentru tratamentul iniţial al cancerului mamar metastazat, trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiei cardiace. Pacienţii care sunt eligibili pentru tratamentul cu paclitaxel în aceste asocieri trebuie să efectueze o examinare cardiacă iniţială, incluzând anamneza, examenul fizic, ECG, ecocardiograma şi/sau arteriografia cu achiziţie multiplă (MUGA). Funcţia cardiacă trebuie monitorizată pe întreaga durată a tratamentului (de exemplu la fiecare 3 luni). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienţilor la care apar tulburări cardiace şi medicii trebuie să evalueze cu atenţie doza cumulată (mg/m2) de antraciclină administrată, atunci când se iau decizii privind frecvenţa evaluării funcţiei ventriculare. Când testele indică deteriorarea funcţiei cardiace, chiar şi asimptomatică, medicii trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile clinice ale continuării terapiei faţă de potenţiala afectare cardiacă, incluzând posibila afectare ireversibilă. Dacă se decide continuarea tratamentului, funcţia cardiacă trebuie monitorizată mai frecvent (de exemplu la fiecare 1-2 cicluri terapeutice). Pentru mai multe detalii, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului Herceptin sau doxorubicină. Deşi apariţia neuropatiei periferice este frecventă, dezvoltarea unor simptome severe este rară. În cazuri severe, se recomandă o reducere cu 20% (25% pentru pacienţii cu SK) a dozei pentru toate ciclurile terapeutice ulterioare cu paclitaxel. La pacienţii cu NSCLC şi la cei trataţi cu paclitaxel ca terapie de primă linie pentru cancerul ovarian, administrarea paclitaxelului sub formă de perfuzie cu durata de trei ore, în asociere cu cisplatină, a dus la o incidenţă mai mare a neurotoxicităţii severe, decât în cazul administrării paclitaxelului ca monoterapie sau a asocierii ciclofosfamidei urmată de cisplatină. Trebuie acordată atenţie evitării administrării de paclitaxel pe cale intraarterială, având în vedere că, în studiile de toleranţă locală efectuate la animale, au fost observate reacţii severe la nivelul ţesuturilor, după administrarea intraarterială. 4 Paclitaxel administrat în asociere cu radioterapia pulmonară, indiferent de ordinea lor cronologică, poate contribui la apariţia pneumonitei interstiţiale. Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot prezenta un risc crescut de toxicitate, în special de mielosupresie de grad 3-4. Nu există dovezi care să susţină că toxicitatea paclitaxelului este crescută, atunci când acesta este administrat prin perfuzie cu durata de 3 ore, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Când paclitaxel este administrat printr-o perfuzie cu durată mai lungă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, poate fi observată o accentuare a mielosupresiei. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea apariţiei unei mielosupresii marcate (vezi pct. 4.2). Nu există date adecvate pe baza cărora să se recomande modificări ale dozelor, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu colestază iniţială severă. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel. Colita pseudomembranoasă a fost raportată rar, incluzând cazuri de pacienţi care nu au fost trataţi concomitent cu antibiotice. Această reacţie trebuie avută în vedere în cadrul diagnosticului diferenţial al cazurilor de diaree severă sau persistentă, apărute în timpul sau la scurt timp după tratamentul cu paclitaxel. Paclitaxel s-a dovedit a fi teratogen, embriotoxic şi mutagen în cadrul mai multor sisteme experimentale. Prin urmare, femeile şi bărbaţii aflaţi la vârstă fertilă şi/sau partenerii acestora trebuie să utilizeze metode contraceptive în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea tratamentului cu paclitaxel (vezi pct. 4.6). Contracepţia hormonală este contraindicată în cazul tumorilor cu receptor hormonal pozitiv. La pacienţii cu SK, mucozita severă este rară. Dacă apar reacţii severe, doza de paclitaxel trebuie redusă cu 25%. Acest medicament conţine etanol (alcool etilic) 49,7%. Poate fi dăunător persoanelor cu etilism (alcoolism). Acest lucru trebuie avut în vedere la femeile gravide sau cele care alăptează, la copii şi grupuri cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie. Întrucât Paclitaxel Kabi conţine etanol (393 mg/ml), trebuie luate în considerare posibilele influenţe asupra sistemului nervos central (SNC) şi alte efecte. Acest medicament conţine ricinoleat de macrogolglicerol, care poate provoca reacţii alergice severe. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune În schema de administrare a paclitaxelului ca terapie de primă linie în carcinomul ovarian, se recomandă ca paclitaxel să fie administrat înaintea cisplatinei. Când paclitaxel este administrat înaintea cisplatinei, profilul de siguranţă al paclitaxelului corespunde cu cel raportat la utilizarea lui în monoterapie. Când paclitaxelul a fost administrat după cisplatină, pacienţii au prezentat o mielosupresie marcată şi o scădere cu aproximativ 20% a clearance-ului paclitaxelului. Pacientele tratate cu paclitaxel în asociere cu cisplatină pot prezenta un risc crescut de a dezvolta insuficienţă renală, comparativ cu cele tratate cu cisplatină în monoterapie, în cazul neoplasmelor aparatului genital feminin. Întrucât eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor săi activi poate fi redusă, atunci când paclitaxelul şi doxorubicina sunt administrate la un interval prea mic de timp unul de celălalt, paclitaxel, ca tratament iniţial al neoplasmului mamar metastazat, trebuie administrat la 24 de ore după doxorubicină (vezi pct. 5.2). 5 Metabolizarea paclitaxelului este influențată, parțial, de izoenzimele CYP2C8 și CYP3A4 ale citocromului P450. Prin urmare, în absența unui studiu privind interacțiunea farmacocinetică medicament-medicament, se recomandă prudență la administrarea de paclitaxel concomitent cu medicamente cunoscute ca inhibitori ai CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol și alte antifungice derivate de imidazol, eritromicină, fluoxetină, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidină, ritonavir, saquinavir, indinavir și nelfinavir) întrucât poate crește toxicitatea paclitaxelului ca urmare a expunerii mai crescute la paclitaxel. Administrarea de paclitaxel concomitent cu medicamente cunoscute ca inductori ai CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, efavirenz, nevirapină) nu este recomandată deoarece se poate compromite eficacitatea paclitaxelului ca urmare a expunerii mai reduse la paclitaxel. Clearance-ul paclitaxelului nu este afectat de tratamentul anterior cu cimetidină. Studiile efectuate la pacienţii cu SK, care luau concomitent mai multe medicamente, au sugerat faptul că clearance-ul sistemic al paclitaxelului a fost semnificativ mai mic în prezenţa nelfinavirului şi ritonavirului, dar nu şi a indinavirului. Sunt disponibile informaţii insuficiente privind interacţiunea cu alţi inhibitori de protează. În consecinţă, paclitaxel trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează inhibitori de protează, ca terapie concomitentă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea de paclitaxel la femeile gravide. Paclitaxel este suspectat a produce malformaţii grave dacă este administrat în timpul sarcinii. S-a demonstrat că paclitaxel este embriotoxic şi fetotoxic la iepuri şi că scade fertilitatea la şobolani. Similar altor medicamente citotoxice, paclitaxel poate dăuna fătului, dacă este administrat femeilor gravide. Prin urmare, paclitaxel nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă este absolut necesar. De asemenea, paclitaxel nu trebuie utilizat la femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează o metodă de contracepţie eficace, decât dacă starea clinică a mamei necesită tratament cu paclitaxel. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive, în cursul terapiei şi timp de până la 6 luni după întreruperea tratamentului cu paclitaxel. Pacienţii de sex masculin trataţi cu paclitaxel sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul tratamentului şi timp de până la şase luni după întreruperea acestuia. Alăptarea Paclitaxel este contraindicat în cursul alăptării (vezi pct. 4.3). Nu se ştie dacă paclitaxel se excretă în laptele uman. Studiile la animale au demonstrat că paclitaxel se elimină în laptele matern (vezi pct. 5.3). Alăptarea trebuie întreruptă în cursul tratamentului. Fertilitatea Paclitaxel a indus infertilitate la şobolanii masculi (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscută relevanţa pentru om. Bărbaţii trebuie să solicite consultanţă referitoare la crioconservarea spermei înaintea tratamentului cu paclitaxel, datorită riscului de infertilitate ireversibilă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Paclitaxel nu s-a demonstrat a avea influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie evidenţiat faptul că această formă farmaceutică conţine alcool etilic (vezi pct. 4.4 şi 6.1). Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi scăzută din cauza conţinutului în alcool etilic al acestui medicament. 4.8 Reacţii adverse 6 Cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, următoarele informaţii se referă la baza de date privind siguranţa globală la 812 pacienţi cu tumori solide, trataţi cu paclitaxel în monoterapie, în cadrul studiilor clinice. Având în vedere că pacienţii cu SK constituie o populaţie specifică, la sfârşitul acestei secţiuni este prezentat un capitol special referitor la un studiu clinic desfăşurat la 107 astfel de pacienţi. Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse, cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, sunt în general similare la pacienţii trataţi cu paclitaxel pentru carcinom ovarian, carcinom mamar sau NSCLC. Niciunul dintre efectele toxice observate nu a fost influenţat, în mod clar, de vârstă. O reacţie semnificativă de hipersensibilitate, care poate pune viaţa în pericol (caracterizată prin hipotensiune arterială care a necesitat tratament, edem angioneurotic, detresă respiratorie care a necesitat terapie bronhodilatatoare sau urticarie generalizată), a apărut la doi dintre pacienţi (<1%). Treizeci şi patru de procente dintre pacienţi (17% din toate curele) au manifestat reacţii uşoare de hipersensibilitate. Aceste reacţii uşoare, în principal hiperemia facială şi erupţia cutanată tranzitorie, nu au necesitat tratament şi nici nu au dus la întreruperea tratamentului cu paclitaxel. Mielosupresia a reprezentat cea mai frecventă reacţie adversă semnificativă. Neutropenia severă (<500 celule/mm3) a apărut la 28% dintre pacienţi, dar nu a fost asociată cu episoade febrile. Numai 1% dintre pacienţi au prezentat neutropenie severă pentru ≥ 7 zile. La 11% dintre pacienţi a fost raportată trombocitopenie. Cel puţin o dată pe durata studiului, trei procente dintre pacienţi au avut un minim al numărului de trombocite < 50000/mm3. Anemia a fost observată la 64% dintre pacienţi, dar a fost severă (Hb <5 mmol/l) numai la 6% dintre pacienţi. Incidenţa şi severitatea anemiei sunt în relaţie cu valorile iniţiale ale hemoglobinei. Neurotoxicitatea, în principal neuropatia periferică, a părut a fi mai frecventă şi în formă mai severă în cazul perfuzării pe durata a 3 ore a 175 mg/m2 (85% neurotoxicitate, 15% forme severe), decât în cazul perfuzării pe durata a 24 de ore a 135 mg/m2 (25% neuropatie periferică, 3% forme severe), când paclitaxelul a fost asociat cu cisplatina. La pacienţii cu NSCLC şi pacienţii cu neoplasm ovarian trataţi cu paclitaxel în perfuzie cu durata de 3 ore urmat de cisplatină, există o creştere aparentă a incidenţei neurotoxicităţii severe. Neuropatia periferică poate apărea după prima cură şi se poate agrava în cazul creşterii expunerii la paclitaxel. În câteva cazuri, neuropatia periferică a determinat întreruperea tratamentului cu paclitaxel. De obicei, simptomele senzitive s-au ameliorat sau remis, în decurs de câteva luni după întreruperea tratamentului cu paclitaxel. Neuropatiile preexistente datorate unor terapii anterioare, nu reprezintă o contraindicaţie pentru terapia cu paclitaxel. Artralgia sau mialgia au afectat 60% dintre pacienţi şi au fost severe la 13% dintre pacienţi. Reacţiile apărute la locul de injectare, în timpul administrării intravenoase, pot conduce la apariţia de edem local, durere, eritem şi induraţie; ocazional, extravazarea poate duce la celulită. Au fost raportate cazuri de tegumente umede şi/sau descuamare a pielii, uneori în legătură cu extravazarea. De asemenea, pot să apară modificări de culoare la nivel cutanat. A fost raportată, rar, reapariţia reacţiilor cutanate la locul extravazării anterioare cu ocazia administrării de paclitaxel în alt loc, ceea ce poate fi numită o reacţie de „reamintire”. Până în prezent nu se cunoaşte un tratament specific al reacţiilor de extravazare. În unele cazuri, apariţia reacţiei la locul injectării, fie a avut loc în timpul administrării prelungite a unei perfuzii, fie a fost întârziată cu o săptămână până la 10 zile. S-a observat alopecie la 87% dintre pacienţi, iar aceasta a avut un debut brusc. La majoritatea pacienţilor care prezintă alopecie, este de aşteptat o cădere pronunţată a părului (≥ 50%). S-a raportat coagularea intravasculară diseminată (CID), adesea în asociere cu septicemie sau insuficiență multiplă de organe. 7 Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse asociate cu administrarea de paclitaxel în monoterapie, sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, în stadiul metastazat (812 pacienţi trataţi în cadrul studiilor clinice), precum şi pe cele raportate în cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă a medicamentului*. Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Infecţii şi infestări: Tulburări hematologice şi limfatice: Tulburări ale sistemului imunitar: Foarte frecvente: infecţie (în principal infecţii la nivelul aparatului urinar şi respirator superior), cu raportări de cazuri finalizate cu deces Mai puţin frecvente: şoc septic Rare*: septicemie, peritonită, pneumonie Foarte frecvente: mielosupresie, neutropenie, anaemie, trombocitopenie, leucopenie, sângerări Rare*: neutropenie febrilă Foarte rare*: leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic Cu frecvenţă necunoscută*: coagulare intravasculară diseminată Foarte frecvente: reacţii minore de hipersensibilitate (în principal hiperemie facială şi erupţie cutanată tranzitorie) Mai puţin frecvente: reacţii semnificative de hipersensibilitate care necesită tratament (de exemplu, hipotensiune arterială, edem angioneurotic, detresă respiratorie, urticarie generalizată, frisoane, dorsalgie, durere toracică anterioară, tahicardie, durere abdominală, durere la nivelul extremităţilor, diaforeză şi hipertensiune arterială) Rare*: reacţii anafilactice Foarte rare*: şoc anafilactic Tulburări metabolice şi de nutriţie: Foarte rare*: anorexie Cu frecvenţă necunoscută*: sindrom de liză tumorală Tulburări psihice: Foarte rare*: stare de confuzie Tulburări ale sistemului nervos: Tulburări oculare: Tulburări acustice şi vestibulare: Tulburări cardiace: Foarte frecvente: neurotoxicitate (în principal: neuropatie periferică) Rare*: neuropatie motorie (având ca rezultat o stare de slăbiciune minoră la nivelul extremităţilor) Foarte rare*: convulsii “grand mal”, neuropatie vegetativă (determinând ileus paralitic şi hipotensiune arterială ortostatică), encefalopatie, convulsii, ameţeli, ataxie, cefalee Foarte rare*: tulburări la nivelul nervului optic şi/sau tulburări de vedere (scotoame scintilante), în special la pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate Cu frecvenţă necunoscută*: edem macular, fotopsie, flocoane în corpul vitros Foarte rare*: pierderea auzului, ototoxicitate, tinitus, vertij Frecvente: bradicardie Mai puţin frecvente: infarct miocardic, bloc AV şi sincopă, cardiomiopatie, tahicardie ventriculară asimptomatică, tahicardie cu bigeminism Rare: insuficienţă cardiacă 8 Tulburări vasculare: Foarte rare*: fibrilaţie atrială, tahicardie supraventriculară Foarte frecvente: hipotensiune arterială Mai puţin frecvente: tromboză, hipertensiune arterială, tromboflebită Foarte rare*: şoc Cu frecvenţă necunoscută*: flebită Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Rare*: insuficienţă respiratorie, embolism pulmonar, fibroză pulmonară, pneumonie interstiţială, dispnee, efuziune pleurală Foarte rare*: tuse Tulburări gastro- intestinale: Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă, inflamaţii ale mucoaselor Rare*: obstrucţie intestinală, perforaţie intestinală, colită ischemică, pancreatită Foarte rare*: tromboză mezenterică, colită pseudomembranoasă, colită neutropenică, ascită, esofagită, constipaţie Tulburări hepatobiliare: Foarte rare*: necroză hepatică, encefalopatie hepatică (ambele cu cazuri raportate de deces) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: alopecie Frecvente: modificări uşoare şi tranzitorii la nivelul unghiilor şi modificări cutanate Rare*: prurit, erupţie cutanată tranzitorie, eritem Foarte rare*: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică, eritem polimorf, dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză (pacienţii supuşi terapiei trebuie să utilizeze protecţie împotriva razelor solare la nivelul mâinilor şi picioarelor) Cu frecvenţă necunoscută*: sclerodermă Foarte frecvente: artralgie, mialgie Cu frecvenţă necunoscută*: lupus eritematos sistemic Frecvente: reacţii la locul de injectare (inclusiv edem localizat, durere, eritem, induraţie, ocazional, în caz de extravazare se poate ajunge la celulită, fibroză cutanată şi necroză cutanată) Rare*: pirexie, deshidratare, astenie, edem, stare generală de rău Investigaţii diagnostice: Frecvente: creşterea severă a valorilor serice ale AST (TGO), creşterea severă a valorilor plasmatice ale fosfatazei alcaline Mai puţin frecvente: creşterea severă a bilirubinei Rare*: creştere a creatininemiei Pacienţii cu neoplasm mamar cărora li s-a administrat paclitaxel ca tratament adjuvant, după administrarea de AC, au manifestat toxicitate neurosenzorială marcată, reacţii de hipersensibilitate, artralgie/mialgie, anemie, infecţii, febră, greaţă/vărsături şi diaree, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat AC în monoterapie. Cu toate acestea, frecvenţa acestor evenimente a fost concordantă cu utilizarea paclitaxelului în monoterapie, aşa cum s-a menţionat anterior. Tratament asociat Menţiunile care urmează se referă la două studii clinice majore, referitoare la chimioterapia de primă linie a carcinomului ovarian (paclitaxel + cisplatină: peste 1050 pacienţi), două studii de fază III referitoare la tratamentul de primă linie a neoplasmului mamar metastazat: unul investigând asocierea cu doxorubicină (paclitaxel + doxorubicină: 267 pacienţi), altul investigând asocierea cu trastuzumab (analiză de subgrup planificată paclitaxel + trastuzumab: 188 pacienţi) şi două studii de fază III referitoare la tratamentul NSCLC avansat (paclitaxel + cisplatină: peste 360 pacienţi) (vezi pct. 5.1). În cazul administrării sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, ca chimioterapie de primă linie a neoplasmului ovarian, neurotoxicitatea, artralgia/mialgia şi hipersensibilitatea au fost raportate ca fiind 9 mai frecvente şi severe, la pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel urmat de cisplatină, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat ciclofosfamidă urmată de cisplatină. Mielosupresia a părut a fi mai puţin frecventă şi severă, în cazul administrării de paclitaxel sub forma unei perfuzii cu durata de 3 ore urmat de cisplatină, comparativ cu administrarea de ciclofosfamidă urmată de cisplatină. Pentru chimioterapia de primă linie a neoplasmului mamar metastazat, neutropenia, anemia, neuropatia periferică, artralgia/mialgia, astenia, febra şi diareea au fost raportate mai frecvent şi sub o formă mai severă, în cazul administrării de paclitaxel (220 mg/m2) sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la 24 de ore după administrarea doxurubicinei (50 mg/m2), comparativ cu terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă 500 mg/m2). Greaţa şi vărsăturile au părut a fi mai puţin frecvente şi severe, în cazul schemei de administrare paclitaxel (220 mg/m2)/ doxorubicină (50 mg/m2), comparativ cu schema de administrare standard FAC. Utilizarea corticosteroizilor ar putea contribui la reducerea frecvenţei şi severităţii greţei şi vărsăturilor, în braţul tratat cu paclitaxel/doxorubicină. Când paclitaxel a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore în asociere cu trastuzumab ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm mamar metastazat, următoarele evenimente (indiferent de relaţia cu paclitaxel sau trastuzumab) au fost raportate mai frecvent decât în cazul paclitaxelului utilizat ca monoterapie: insuficienţă cardiacă (8% faţă de 1%), infecţie (46% faţă de 27%), frisoane (42% faţă de 4%), febră (47% faţă de 23%), tuse (42% faţă de 22%), erupţie cutanată tranzitorie (39% faţă de 18%), artralgie (37% faţă de 21%), tahicardie (12% faţă de 4%), diaree (45% faţă de 30%), hipertonie (11% faţă de 3%), epistaxis (18% faţă de 4%), acnee (11% faţă de 3%), herpes simplex (12% faţă de 3%), răniri accidentale (13% faţă de 3%), insomnie (25% faţă de 13%), rinită (22% faţă de 5%), sinuzită (21% faţă de 7%) şi reacţie la locul de injectare (7% faţă de 1%). Anumite diferenţe ale frecvenţei de apariţie pot fi datorate creşterii numărului şi duratei tratamentelor, în cazul asocierii paclitaxel/trastuzumab, faţă de administrarea de paclitaxel în monoterapie. Evenimente severe au fost raportate cu aceeaşi frecvenţă pentru asocierea paclitaxel/trastuzumab şi pentru paclitaxel în monoterapie. Când doxorubicina a fost administrată în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul neoplasmului mamar metastazat, anomalii ale contractilităţii cardiace (reducerea cu ≥ 20% a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng) au fost observate la 15% dintre pacienţi, faţă de 10% la cei trataţi cu schema standard FAC. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost observată la < 1%, atât la pacienţii trataţi cu paclitaxel/doxorubicină, cât şi la cei trataţi cu schema standard FAC. Administrarea de trastuzumab în asociere cu paclitaxel la pacienţii trataţi anterior cu antracicline a dus la o creştere a frecvenţei şi severităţii disfuncţiei cardiace, faţă de monoterapia cu paclitaxel (clasa NYHA I/II 10% faţă de 0%; clasa NYHA III/IV 2% faţă de 1%) şi a fost, rar, asociată cu decesul (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab). Cu excepţia acestor cazuri rare, toţi pacienţii au răspuns corespunzător la tratamentul medical. La pacienţii trataţi în acelaşi timp şi cu radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere. Sarcom Kaposi la pacienţii cu SIDA Aşa cum reiese din datele unui studiu clinic care a inclus 107 pacienţi, cu excepţia reacţiilor adverse hematologice şi hepatice (vezi mai jos), frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt, în general, similare în cazul pacienţilor cu SK şi a celor trataţi cu paclitaxel în monoterapie pentru alte tumori solide. Tulburări hematologice şi limfatice: supresia măduvei hematopoietice a reprezentat toxicitatea principală care a limitat doza. Neutropenia este forma de toxicitate hematologică cea mai importantă. În cursul primei cure de tratament, la 20% dintre pacienţi a apărut neutropenie severă (< 500 celule/mm3). Pe întreaga perioadă de tratament, neutropenia severă a fost observată la 39% dintre pacienţi. Neutropenia a fost prezentă la 41% dintre pacienţi pentru mai mult de 7 zile şi la 8% dintre pacienţi pentru 30-35 de zile. Aceasta s-a remis în decurs de 35 de zile, la toţi pacienţii monitorizaţi. Incidenţa neutropeniei de gradul 4 cu durată ≥ 7 zile a fost de 22%. 10 Febra neutropenică în relaţie cu paclitaxelul a fost raportată la 14% dintre pacienţi şi la 1,3% dintre ciclurile terapeutice. În timpul administrării paclitaxelului, au existat 3 episoade septice (2,8%) cu evoluţie letală, legate de utilizarea acestui medicament. Trombocitopenia a fost observată la 50% dintre pacienţi şi a fost severă (< 50000 celule/mm3) în 9% dintre cazuri. Numai 14% dintre pacienţi au prezentat o scădere a numărului de trombocite < 75000 celule/mm3, cel puţin o dată pe durata tratamentului. Episoade hemoragice în relaţie cu paclitaxelul au fost raportate la < 3% dintre pacienţi, dar episoadele hemoragice au fost localizate. Anemia (Hb <11 g/dl) a fost observată la 61% dintre pacienţi şi a fost severă (Hb <8 g/dl) în 10% dintre cazuri. Transfuziile de masă eritocitară au fost necesare la 21% dintre pacienţi. Tulburări hepatobiliare: Dintre pacienţii (>50% trataţi cu inhibitori de protează) cu o funcţie hepatică iniţial normală, 28%, 43% şi 44% au prezentat valori crescute ale bilirubinemiei, fosfatazei alcaline, respectiv AST (TGO). Pentru fiecare dintre aceşti parametri, creşterile au fost severe în 1% dintre cazuri. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raportaze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO Tel: +4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu paclitaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie. Tratamentul trebuie direcţionat spre principalele reacţii toxice anticipate, care constau în supresia măduvei hematopoietice, neurotoxicitate periferică şi mucozită. Copii şi adolescenţi Supradozajul la pacienţii copii şi adolescenţi poate fi asociat cu toxicitate acută cu etanol. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice (alcaloizi din plante şi alte produse naturale, taxani), cod ATC: L01CD01. Paclitaxelul este un medicament antimicrotubular, care iniţiază asamblarea microtubulilor din dimerii de tubulină şi stabilizează microtubulii prin prevenirea depolimerizării. Această stabilizare conduce la inhibarea reorganizării dinamice normale a reţelei microtubulare, care este esenţială pentru funcţiile celulare vitale în interfază şi mitoză. Suplimentar, paclitaxelul induce formarea de grupări anormale sau mănunchiuri de microtubuli pe tot parcursul ciclului celular şi a mai multor ochiuri de reţea de microtubuli în cursul mitozei. 11 Carcinom ovarian În chimioterapia de primă linie a carcinomului ovarian, siguranţa şi eficacitatea utilizării paclitaxelului au fost evaluate în cadrul a două studii principale randomizate, controlate (faţă de ciclofosfamidă 750 mg/m2/cisplatină 75 mg/m2). În cadrul studiului Intergrup (BMS CA 139-209), la peste 650 de paciente cu neoplasm ovarian primar aflate în stadiul IIb-c, III sau IV s-a administrat un număr de maximum 9 cure de tratament cu paclitaxel (175 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3 ore) urmate de cisplatină (75 mg/m2) sau medicaţia control. Cel de-al doilea studiu principal (GOG-111/BMS CA 139-022) a evaluat maximum 6 cure cu paclitaxel (135 mg/m² în perfuzie cu durata de 24 de ore) urmat de cisplatină (75 mg/m²) sau medicaţia control, la peste 400 de paciente cu neoplasm ovarian primar în stadiul III/IV, cu o tumoră reziduală > 1 cm după efectuarea laparotomiei sau cu metastaze la distanţă. Deşi cele două scheme diferite de administrare a paclitaxelului nu au fost comparate direct între ele, în ambele studii pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel în asociere cu cisplatină au prezentat o frecvenţă de răspuns semnificativ mai mare, un timp până la apariţia progresiei tumorale semnificativ mai lung şi un timp de supravieţuire mai lung, comparativ cu terapia standard. La pacientele cu neoplasm ovarian avansat, cărora li s-a administrat paclitaxel/cisplatină în perfuzie cu durata de 3 ore, a fost observată o incidenţă mai crescută a neurotoxicităţii şi artralgiei/mialgiei, dar o reducere a mielosupresiei, faţă de pacientele cărora li s-a administrat ciclofosfamidă/cisplatină. Carcinom mamar În tratamentul adjuvant al carcinomului mamar, 3121 de pacienţi cu carcinom mamar cu afectare ganglionară au fost trataţi cu paclitaxel ca terapie adjuvantă sau cu niciun fel de chimioterapie, după patru cure cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Perioada medie de urmărire a fost de 69 de luni. În general, pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel au manifestat o reducere semnificativă cu 18% a riscului de recurenţă a bolii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai AC (p=0,0014) şi o reducere semnificativă cu 19% a riscului de deces (p=0,0044), faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai AC. Analizele retrospective au demonstrat beneficii la toate subgrupele de pacienţi. La pacienţii cu tumori cu receptori hormonali absenţi/necunoscuţi, reducerea riscului recurenţei bolii a fost de 28% (IÎ 95%: 0,59 - 0,86). La subgrupa de pacienţi cu tumori cu receptori hormonali prezenţi, reducerea riscului recurenţei bolii a fost de 9% (IÎ 95%: 0,78 - 1,07). Cu toate acestea, proiectul studiului nu a investigat efectul terapiei prelungite cu AC pentru mai mult de 4 cicluri terapeutice. Nu se poate exclude numai pe baza acestui singur studiu, că efectele observate se pot datora parţial duratei diferite a chimioterapiei între cele două braţe (AC 4 cicluri, AC + paclitaxel 8 cicluri). Prin urmare, tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie considerat ca o alternativă la terapia prelungită cu AC. Într-un al doilea studiu clinic de mari dimensiuni, privind tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar cu afectare ganglionară care a utilizat un proiect similar, 3060 pacienţi au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra sau nu patru cure de paclitaxel la doze mari de 225 mg/m2, după 4 cure cu AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). În cazul unei perioade mediane de urmărire de 64 de luni, la pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel s-a înregistrat o reducere semnificativă de 17% a riscului de recurenţă a bolii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai AC (p=0,006); tratamentul cu paclitaxel a fost asociat cu o reducere cu 7% a riscului de deces (IÎ 95%: 0,78-1,12). Analizarea tuturor subgrupelor a favorizat braţul tratat cu paclitaxel. În cadrul acestui studiu, la pacienţii cu tumori cu receptori hormonali prezenţi, reducerea riscului recurenţei bolii a fost de 23% (IÎ 95%: 0,6 - 0,92); la subgrupul de pacienţi cu tumori cu receptori hormonali absenţi, reducerea riscului de recurenţă a bolii a fost de 10% (IÎ 95%: 0,7 - 1,11). În tratamentul de primă linie al neoplasmului mamar metastazat, eficacitatea şi siguranţa utilizării paclitaxelului au fost evaluate în cadrul a două studii pivot de fază III, randomizate, controlate, deschise. În primul studiu (BMS CA 139-278), asocierea de doxorubicină (50 mg/m2) administrată în bolus, urmată la un interval de 24 de ore de paclitaxel (220 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3 ore) (AT) a fost comparată cu schema standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă 500 mg/m2), ambele administrate la fiecare 3 săptămâni, pentru un total de 8 cure. În acest studiu randomizat, au fost incluşi 267 de pacienţi cu neoplasm mamar metastazat, cărora fie nu li s-a administrat anterior chimioterapie, fie au fost trataţi numai cu scheme chimioterapice care nu au inclus antracicline, ca tratament adjuvant. Rezultatele au demonstrat o diferenţă semnificativă privind timpul 12 până la progresia bolii, la pacienţii cărora li s-a administrat AT, comparativ cu cei cărora li s-au administrat FAC (8,2 faţă de 6,2 luni, p=0,029). Perioada mediană de supravieţuire a fost favorabilă asocierii paclitaxel/doxorubicină faţă de FAC (23,0 faţă de 18,3 luni, p=0,004). În braţele tratate cu AT şi FAC, 44%, respectiv 48% au fost trataţi cu chimioterapie ulterioară care a inclus taxani la 7%, respectiv 50%. Rata generală de răspuns a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la braţul cu AT faţă de braţul FAC (68% faţă de 55%). Răspunsuri complete au fost observate la 19% dintre pacienţii din braţul paclitaxel/doxorubicină, faţă de 8% dintre pacienţii braţului FAC. Toate rezultatele privind eficacitatea au fost ulterior confirmate de o analiză independentă de tip orb. În al doilea studiu pivot, eficacitatea şi siguranţa în utilizare a asocierii paclitaxel şi Herceptin au fost evaluate într-o analiză de subgrup planificată (paciente cu neoplasm mamar metastazat cărora li s-a administrat anterior tratament adjuvant cu antracicline) a studiului HO648g. Eficacitatea Herceptin în asociere cu paclitaxel, la pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior tratament adjuvant cu antracicline, nu a fost demonstrată. Asocierea de trastuzumab (4 mg/kg doză iniţială, apoi 2 mg/kg săptămânal) şi paclitaxel (175 mg/m2) în perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni, a fost comparată cu administrarea paclitaxelului în monoterapie (175 mg/m2) sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni, la 188 pacienţi cu neoplasm mamar metastazat, care exprimau HER-2 în exces (2+ sau 3+ determinat prin metode imunohistochimice) şi care au fost trataţi anterior cu antracicline. Paclitaxelul a fost administrat la fiecare 3 săptămâni, timp de cel puţin 6 cicluri terapeutice, în timp ce tratamentul cu trastuzumab a fost administrat săptămânal, până la progresia bolii. Studiul a demonstrat un beneficiu semnificativ pentru asocierea paclitaxel/trastuzumab, în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (6,9 luni faţă de 3,0 luni), rata de răspuns (41% faţă de 17%) şi durata de răspuns (10,5 luni faţă de 4,5 luni), faţă de monoterapia cu paclitaxel. Cea mai semnificativă toxicitate observată în cazul asocierii paclitaxel/trastuzumab a fost insuficienţa cardiacă (vezi pct. 4.8). Carcinom pulmonar avansat altul decât cel cu celule mici În tratamentul formelor avansate de NSCLC, paclitaxel 175 mg/m2 urmat de cisplatină 80 mg/m2 a fost evaluat în cadrul a două studii de fază III (367 de pacienţi cărora li s-a administrat tratament care conţinea şi paclitaxel). Ambele studii au fost randomizate, unul făcând comparaţie cu tratamentul cu cisplatină 100 mg/m2, celălalt utilizând ca şi comparator tenipozid 100 mg/m2, urmat de cisplatină 80 mg/m2 (367 pacienţi incluşi în comparaţie). Rezultatele ambelor studii au fost similare. Pentru obiectivul final principal al mortalităţii nu au existat diferenţe semnificative între schema de tratament conţinând paclitaxel şi cea conţinând comparatorul (durata mediană de supravieţuire 8,1 şi 9,5 luni pentru schema de tratament cu paclitaxel faţă de 8,6 şi 9,9 luni a comparatorului). În mod similar, nu au existat diferenţe semnificative între tratamente privind supravieţuirea fără progresie a bolii. A existat un beneficiu semnificativ din punct de vedere al ratei de răspuns clinic. Rezultatele privind calitatea vieţii indică un beneficiu al schemei terapeutice cu paclitaxel, în ceea ce priveşte pierderea apetitului alimentar şi oferă dovezi clare privind inferioritatea schemelor care conţin paclitaxel, în ceea ce priveşte neuropatia periferică (p<0,008). Sarcom Kaposi la pacienţi cu SIDA În tratamentul SK la pacienţi cu SIDA, eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu paclitaxel au fost investigate în cadrul unui studiu necomparativ la pacienţii cu forme avansate de SK, trataţi anterior cu chimioterapie pe cale sistemică. Obiectivul final principal a fost răspunsul tumoral. Dintre cei 107 pacienţi, 63 au fost consideraţi ca fiind rezistenţi la antracicline înglobate în lipozomi. Acest subgrup de pacienţi este considerat a fi populaţia de referinţă în ceea ce priveşte eficacitatea. Rata generală de succes (răspuns complet/parţial) după 15 cicluri de tratament a fost de 57% (IÎ 44 - 70%), la pacienţii rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi. Peste 50% dintre răspunsuri au fost evidente după primele 3 cicluri de tratament. La pacienţii rezistenţi la antracicline înglobate în lipozomi, frecvenţa răspunsurilor a fost comparabilă pentru pacienţii care nu au fost trataţi niciodată cu un inhibitor de protează (55,6%) şi cei trataţi cu unul, cu cel puţin 2 luni înainte de tratamentul cu paclitaxel (60,9%). Valoarea mediană a timpului până la progresie, în populaţia de referinţă, a fost de 468 de zile (IÎ 95% 257-NE). Valoarea mediană a timpului de supravieţuire nu a putut fi calculată, dar limita inferioară a intervalului pentru 95% a fost de 617 zile la pacienţii de referinţă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 13 După administrarea intravenoasă, concentraţia plasmatică a paclitaxelului suferă o reducere bifazică. Parametrii farmacocientici ai paclitaxelului au fost determinaţi după perfuzii cu durata de 3 şi 24 de ore, la doze de 135 şi 175 mg/m2. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică estimat variază între 3 şi 52,7 ore şi valorile medii ale clearance-ului corporal total rezultat dintr-un model farmacocinetic necompartimental variază între 11,6 şi 24 l/oră şi m2; clearance-ul corporal total pare să scadă odată cu creşterea concentraţiei plasmatice de paclitaxel. Valoarea medie a volumului de distribuţie la starea de echilibru este cuprinsă între 198 şi 688 l/m2, indicând o distribuţie extensivă extravasculară şi/sau legare tisulară. În cazul perfuziei cu durata de 3 ore creşterea dozelor duce la o farmacocinetică nelineară a paclitaxelului. La o creştere cu 30% a dozei, de la 135 mg/m2 până la 175 mg/m2, valorile Cmax şi ASC0-∞ au crescut cu 75%, respectiv 81%. După o doză administrată intravenos de 100 mg/m2, sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, la 19 pacienţi cu SK, valoarea medie a Cmax a fost de 1530 ng/ml (variind între 761-2860 ng/ml) şi valoarea medie a ASC a fost de 5619 ng.oră/ml (variind între 2609 - 9428 ng.oră/ml). Clearance-ul a fost de 20,6 l/oră şi m2 (variind între 11 - 38) şi volumul de distribuţie a fost de 291 l/m2 (variind între 121 - 638). Valoarea finală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 23,7 ore (variind între 12 - 33). Variabilitatea între pacienţi în urma expunerii sistemice la paclitaxel a fost minimă. Nu există dovezi privind acumularea de paclitaxel în urma ciclurilor terapeutice repetate. În studiile in vitro privind legarea de proteinele plasmatice umane, s-a evidenţiat o legare a 89 - 98% din medicament. Prezenţa cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu afectează legarea de proteinele plasmatice a paclitaxelului. Epurarea paclitaxelului din organism nu a fost elucidată în totalitate, la om. Valorile medii ale eliminării urinare cumulative de medicament nemodificat variază între 1,3% - 12,6% din doza administrată, indicând un clerance extrarenal mai intens. Metabolizarea hepatică şi clearance-ul biliar par să reprezinte principalul mecanism de epurare a paclitaxelului. Paclitaxelul pare a fi metabolizat, în principal, de enzimele citocromului P450. În urma administrării de paclitaxel marcat radioactiv, în medie 26%, 2% şi 6% din radioactivitate a fost eliminată prin fecale sub formă de 6α-hidroxipaclitaxel, 3'-p-hidroxipaclitaxel, respectiv 6α-3'-p-dihidroxipaclitaxel. Formarea acestor metaboliţi hidroxilaţi este catalizată de CYP2C8, CYP3A4, respectiv de ambele enzime CYP2C8 şi CYP3A4. Nu a fost investigat efectul insuficienţei hepatice sau renale asupra eliminării paclitaxelului, în urma administrării în perfuzie cu durata de 3 ore. Parametrii farmacocinetici obţinuţi de la un pacient supus hemodializei, căruia i s-a administrat perfuzie cu paclitaxel 135 mg/m2, cu durată de 3 ore, au avut valori cuprinse în limitele celor obţinute de la pacienţii nedializaţi. În studiile clinice, în care au fost asociate paclitaxel şi doxorubicină, distribuţia şi eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor săi au fost prelungite. Expunerea plasmatică totală la doxorubicină a fost cu 30% mai mare în cazul în care paclitaxelul a fost administrat imediat după doxorubicină faţă de cazul în care între administrarea celor două medicamente a existat un interval de 24 de ore. Pentru informaţii privind utilizarea paclitaxelului în asociere cu alte medicamente, vă rugăm a se vedea Rezumatele caracteristicilor produsului pentru cisplatină, doxorubicină sau trastuzumab pentru informaţii privind utilizarea acestor medicamente. 5.3 Date preclinice de siguranţă Potenţialul carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Cu toate acestea, conform datelor din literatura de specialitate, paclitaxel este un medicament potenţial carcinogen şi genotoxic, la dozele clinice, datorită mecanismului farmacodinamic de acţiune. Paclitaxel s-a dovedit mutagen, în sistemele de teste pentru mamifere, atât in vitro cât şi în cele in vivo. 14 De asemenea, s-a dovedit că paclitaxel este embriotoxic şi fetotoxic la iepuri şi reduce fertilitatea la şobolani. Reacţia adversă asupra organelor reproductive masculine a fost observată la doze mici, afectarea fertilităţii masculine şi feminine fiind observată la doze toxice. Toxicitatea embrio-fetală indicată de mortalitatea intrauterină, creşterea resorbţiilor şi deceselor fetale au fost observate la doze toxice materne, la şobolani şi iepuri. La iepuri, efectele teratogene au fost observate la doze sub toxicitatea maternă. Excreţia limitată a paclitaxelului a fost observată în laptele femelelor de şobolan care alăptau. Paclitaxelul nu a fost mutagen, dar a produs aberaţii cromozomiale in vitro şi in vivo. Potenţialul carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Efectele neurotoxice întârziate au fost observate histopatologic, după doze repetate, fără dovadă/cu dovadă limitată a însănătoşirii. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Etanol anhidru Ricinoleat de macrogolglicerol Acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Uleiul de ricin polioxietilat (ricinoleatul de macrogolglicerol) poate duce la extragerea de DEHP [di- (2-etilhexil)ftalat] din recipientele din clorură polivinil plastifiat (PVC), în concentraţii care cresc direct proporţional cu timpul şi concentraţia soluţiei. În consecinţă, prepararea, păstrarea şi administrarea soluţiei diluate de paclitaxel trebuie făcute utilizându-se echipament care să nu conţină PVC. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flaconul înaintea deschiderii 2 ani După deschidere, înainte de diluare Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului în utilizare a fost demonstrată pentru o perioadă de 28 zile, la o temperatură de 25°C, după multiple perforări cu acul şi extrageri. Responsabilitatea privind introducerea oricăror alte intervale de timp şi condiţii de păstrare în cursul perioadei de utilizare revine utilizatorului. După diluare Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a soluţiei preparate pentru perfuzie a fost demonstrată pentru 24 de ore, la temperaturi de 25°C, utilizând ca solvent soluţie de glucoză 5%, soluţie de clorură de sodiu 0,9%, soluţie de glucoză 5% în soluţie Ringer şi un amestec de soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi soluţie de glucoză 5%. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării anterior administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate. După diluare, soluţia este destinată unei singure utilizări. 15 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane din sticlă tip I (prevăzute cu dopuri din cauciuc clorobutilic acoperite cu Teflon) conţinând paclitaxel 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg, în 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml sau, respectiv, 100 ml soluţie. Ambalaje conţinând 1 sau 5 flacoane din sticlă. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Manipulare: Similar altor medicamente neoplazice, trebuie acordată atenţie la manipularea paclitaxelului. Diluarea trebuie făcută în condiţii aseptice, de către personal instruit, într-o zonă de preparare rezervată acestui scop. Trebuie purtate mănuşi de protecţie corespunzătoare. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru evitarea contactului cu tegumentele şi mucoasele. În cazul contactului cu tegumentele, zona trebuie spălată cu apă şi săpun. După expunerea topică, s-a observat apariţia de furnicături, arsuri şi înroşire. În cazul contactului cu mucoasele, acestea trebuie clătite bine cu apă. După inhalare au fost raportate dispnee, dureri toracice, senzaţii de arsuri la nivelul faringelui şi greaţă. Dacă flacoanele nedeschise sunt păstrate la frigider, se poate forma un precipitat care se redizolvă prin agitarea uşoară a flaconului sau fără agitare, după ce acesta atinge temperatura camerei. Calitatea medicamentului nu este afectată. Dacă soluţia rămâne tulbure sau se observă apariţia unui precipitat insolubil, flaconul trebuie aruncat. După multiple perforări cu acul şi extrageri ale medicamentului, flacoanele îşi păstrează stabilitatea microbiologică, chimică şi fizică până la 28 de zile, la temperatura de 25˚C. În cazul utilizării altor timpi şi condiţii de păstrare, responsabilitatea aparţine utilizatorului. Nu trebuie utilizate dispozitivele Chemo-Dispensing Pin sau dispozitive similare care prezintă componente ascuţite, deoarece pot duce la intrarea dopului în flacon şi astfel la pierderea sterilităţii. Prepararea pentru administrarea intravenoasă: Înaintea perfuzării, paclitaxel trebuie diluat, prin utilizarea unor tehnici aseptice, cu soluţie de glucoză 5%, soluţie de clorură de sodiu 0,9%, soluţie de glucoză 5% în soluţie Ringer şi soluţie de glucoză 5%/soluţie de clorură de sodiu 0,9%, până la o concentraţie finală cuprinsă între 0,3 şi 1,2 mg/ml. Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării soluţiei preparate pentru perfuzie a fost demonstrată la 25˚C pentru 24 de ore, prin diluare cu soluţie de glucoză 5%, soluţie de clorură de sodiu 0,9%, soluţie de glucoză 5% în soluţie Ringer şi soluţie de glucoză 5%/soluţie de clorură de sodiu 0,9%. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării anterior administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi între 2 până la 8˚C, cu excepţia cazului în care reconstituire/diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate. 16 După diluare, soluţia este destinată numai pentru o singură administrare. În cursul preparării, soluţiile pot prezenta un aspect tulbure, aceasta atribuindu-se formulării vehiculului şi nu poate fi îndepărtat prin filtrare. Administrarea paclitaxelului trebuie să se facă prin intermediul unui filtru încorporat în linia de perfuzie, cu membrană microporoasă cu diametrul ≤ 0,22 μm. Nu au fost observate pierderi semnificative în ceea ce priveşte puterea de acţiune a medicamentului în urma administrării simulate a soluţiei prin intermediul liniilor de perfuzie intravenoasă conţinând filtrele încorporate. Au fost raportate cazuri rare de formare a unui precipitat în timpul perfuzării, de obicei spre sfârşitul perioadei de perfuzare de 24 de ore. Deşi cauza acestor precipitări nu a fost elucidată, cel mai probabil este legată de suprasaturarea soluţiei diluate. Pentru a reduce riscul de precipitare, paclitaxel trebuie utilizat cât mai repede posibil după diluare şi trebuie evitată agitarea excesivă, vibrarea sau scuturarea. Seturile de perfuzare trebuie spălate cu atenţie înainte de utilizare. În timpul perfuzării, aspectul soluţiei trebuie inspectat în mod regulat şi perfuzia trebuie oprită în cazul apariţiei unui precipitat. Pentru a reduce la minimum expunerea pacientului la DEHP care poate fi extras din pungile şi seturile de perfuzie sau din alte instrumente medicale din PVC plastifiat, soluţiile diluate de paclitaxel trebuie păstrate în flacoane care nu sunt din PVC (din sticlă, polipropilenă) sau pungi din plastic (polipropilenă, poliolefină) şi trebuie administrate prin intermediul seturilor de perfuzie din polietilenă. Utilizarea dispozitivelor de filtrare (de exemplu IVEX-2) care prezintă tuburi scurte de intrare şi/sau evacuare din PVC plastifiat nu a condus la o eliberare semnificativă de DEHP (vezi pct. 6.2). Instrucţiuni de protecţie pentru prepararea soluţiei perfuzabile de paclitaxel 1. 2. 3. 4. 5. 6. Trebuie utilizate camere de protecţie şi trebuie purtate mănuşi de protecţie, precum şi halate de protecţie. Dacă nu există cameră de protecţie disponibilă, trebuie utilizate măşti şi ochelari de protecţie. Femeile gravide sau care pot deveni gravide nu trebuie să manipuleze acest medicament. Flacoanele deschise, cum sunt flacoanele cu soluţie injectabilă şi flacoanele cu soluție perfuzabilă, canulele utilizate, seringile, cateterele, tuburile şi reziduurile de citostatice trebuie considerate ca fiind reziduuri periculoase şi se elimină în conformitate cu reglementările locale pentru REZIDUURI PERICULOASE. Urmaţi instrucţiunile de mai jos în cazul vărsării conţinutului flaconului: - trebuie purtate halate de protecţie - sticla spartă trebuie colectată şi pusă în containere pentru REZIDUURI PERICULOASE - suprafeţele contaminate trebuie spălate bine, cu cantităţi mari de apă rece - suprafeţele spălate trebuie, apoi, şterse bine şi materialele utilizate pentru ştergere trebuie eliminate ca REZIDUURI PERICULOASE. În cazul în care paclitaxel intră în contact cu pielea, zona expusă trebuie spălată bine cu apă şi, apoi, cu săpun şi apă. În cazul contactului cu mucoasele, zona expusă trebuie spălată bine cu apă. Dacă simţiţi orice disconfort, adresaţi-vă unui medic. În cazul în care paclitaxel intră în contact cu ochii, spălaţi bine ochii cu apă rece. Adresaţi-vă imediat medicului oftalmolog. Eliminare: Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ S.C. Fresenius Kabi România S.R.L. Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov România 17 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10798/2018/01-10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: martie 2009 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: iunie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2018 18