AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6306/2014/01-09 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Irbesartan Terapia 150 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 150 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine şi lactoză monohidrat 51,67 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate biconvexe, ovale, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu ‘I4’ pe una din feţe și netede pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Irbesartan Terapia este indicat la adulţi pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Este de asemenea indicat pentru tratamentul afectării renale la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2, în cadrul unei scheme medicamentoase antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza uzuală iniţială şi de întreţinere recomandată este de 150 mg irbesartan administrată o dată pe zi, cu sau fără alimente. În general, Irbesartan Terapia în doză de 150 mg o dată pe zi asigură un control mai bun al tensiunii arteriale în intervalul de 24 ore, comparativ cu doza de 75 mg. Cu toate acestea, se poate lua în considerare iniţierea tratamentului cu 75 mg pe zi, în special la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă şi la vârstnici cu vârsta peste 75 ani. La pacienţii a căror afecţiune este insuficient controlată cu 150 mg irbesartan administrat o dată pe zi, doza de Irbesartan Terapia poate fi crescută la 300 mg irbesartan sau pot fi asociate alte antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). În mod special, s-a demonstrat că asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida, are un efect aditiv cu Irbesartan Terapia (vezi pct. 4.5). La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 150 mg irbesartan administrată o dată pe zi, care se creşte treptat până la 300 mg irbesartan o dată pe zi, aceasta fiind doza de întreţinere adecvată pentru tratamentul afectării renale. 1 Beneficiul la nivel renal al Irbesartan Terapia la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 s-a demonstrat pe baza unor studii în care irbesartanul s-a asociat tratamentului cu alte medicamente antihipertensive, după cum a fost necesar, pentru a obţine tensiunea arterială ţintă (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (75 mg irbesartan) (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu există experienţă clinică la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Pacienţi vârstnici Cu excepţia pacienţilor cu vârsta peste 75 ani, la care tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 75 mg irbesartan pe zi, de obicei nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici. Copii şi adolescenţi Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea irbesartanului la copiii cu vârsta între 0 – 18 ani. În prezent, datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nici o recomandare privind doza. Metoda de administrare Pentru administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Administrarea concomitentă a Irbesartan Terapia cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (rata de filtrare glomerulară (RFG) < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Depleţie volemică intravasculară: în special după prima doză, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, la pacienţii cu depleţie de volum şi/sau de sodiu, după tratament susţinut cu diuretice, dietă hiposodată, diaree sau vărsături. Astfel de afecţiuni trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu Irbesartan Terapia. Hipertensiune arterială renovasculară: în cazul în care pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Cu toate că acest risc nu s-a dovedit pentru Irbesartan Terapia, un efect similar trebuie anticipat după administrarea antagoniştilor receptorilor pentru angiotensină II. Insuficienţă renală şi transplant renal: atunci când Irbesartan Terapia este utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice de potasiu şi creatinină. Nu există experienţă privind administrarea Irbesartan Terapia la pacienţi cu transplant renal recent. 2 Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală: într-o analiză a rezultatelor unui studiu efectuat la pacienţi cu afecţiune renală avansată, efectele irbesartanului, atât asupra evenimentelor renale cât şi asupra celor cardiovasculare, nu au fost uniforme în toate subgrupurile. Efectele au apărut mai puţin favorabile în special la femei şi la subiecţii de altă rasă decât cea albă (vezi pct. 5.1). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Hiperkaliemie: similar altor medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină aldosteron, hiperkaliemia poate să apară în timpul tratamentului cu Irbesartan Terapia, în special în prezenţa insuficienţei renale, proteinuriei cu semnificaţie clinică datorată bolii renale diabetice şi/sau insuficienţei cardiace. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei la pacienţii cu risc (vezi pct. 4.5). Hipoglicemie: Irbesartan Terapia poate induce hipoglicemie, în special la pacienții cu diabet zaharat. La pacienții tratați cu insulină sau antidiabetice trebuie luată în considerare o monitorizare adecvată a glicemiei; poate fi necesară o ajustare a dozei de insulină sau de antidiabetice atunci când este indicată (vezi pct. 4.5). Litiu: nu se recomandă asocierea litiului cu Irbesartan Terapia (vezi pct. 4.5). Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă. Hiperaldosteronism primar: în general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, nu se recomandă folosirea Irbesartan Terapia. Generale: la pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză a arterelor renale), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, care afectează acest sistem, s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau rareori, cu insuficienţă renală acută (vezi pct.4.5). Similar oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate duce la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral. Aşa cum s-a observat şi în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, irbesartanul şi ceilalţi antagonişti ai angiotensinei par mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de culoare, comparativ cu cei din alte rase, probabil datorită prevalenţei mai mari a unor concentraţii plasmatice mici de renină în populaţia hipertensivă de culoare (vezi pct. 5.1). Sarcina: Administrarea antagoniştilor receptorilor pentru angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiată în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată 3 esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Copii şi adolescenţi: Irbesartanul a fost studiat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, dar până când vor fi disponibile date suplimentare, datele actuale sunt insuficiente pentru a susţine extinderea utilizării la copii (vezi pct. 4.8, 5.1 şi 5.2). Lactoză: Irbesartan Terapia conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Diuretice şi alte antihipertensive: alte antihipertensive pot creşte efectele hipotensive ale irbesartanului; cu toate acestea, Irbesartan Terapia a fost administrat în condiţii de siguranţă în asociere cu alte antihipertensive, cum sunt beta-blocantele, blocantele canalelor de calciu cu acţiune de lungă durată şi diureticele tiazidice. Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate provoca hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială atunci când se iniţiază tratamentul cu Irbesartan Terapia (vezi pct. 4.4). Medicamente care conţin aliskiren şi inhibitori ai ECA Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Suplimente de potasiu şi diuretice care economisesc potasiu: pe baza experienţei cu alte medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiu, a suplimentelor de potasiu, a substituenţilor de sare care conţin potasiu sau a altor medicamente care pot creşte kaliemia (de exemplu, heparina) poate duce la creşterea kaliemiei şi, prin urmare, nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Litiu: în timpul tratamentului care asociază litiul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s- au raportat creşteri reversibile ale litemiei şi ale toxicităţii litiului. Până în prezent, foarte rar s-au raportat efecte similare pentru irbesartan. Prin urmare, această asociere nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă asocierea se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei. Antiinflamatoare nesteroidiene: atunci când se administrează antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică, inhibitori selectivi ai COX 2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi antiinflamatoare nesteroidiene neselective) poate să apară scăderea efectului antihipertensiv. Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II cu antiinflamatoare nesteroidiene poate creşte riscul de deteriorare a funcţiei renale, cu posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi a creşterii kaliemiei, în special la pacienţii cu afectare prealabilă a funcţiei renale. Această asociere trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie monitorizată funcţia renală după iniţierea acestei tratamentului asociat şi, ulterior, periodic. Repaglinidă: irbesartanul are potențial de a inhiba OATP1B1. Într-un studiu clinic, s-a raportat că irbesartanul a crescut Cmax și ASC ale repaglinidei (substratul OATP1B1) de 1,8 ori și respectiv de 1,3 ori, atunci când a fost administrat cu 1 oră înainte de repaglinidă. Într-un alt studiu, nu a fost 4 raportată nicio interacțiune farmacocinetică relevantă, atunci când cele două medicamente au fost administrate concomitent. Prin urmare, poate fi necesară ajustarea dozei tratamentului antidiabetic, cum ar fi repaglinida (vezi pct. 4.4). Informaţii suplimentare despre interacţiunile irbesartanului: în studiile clinice, farmacocinetica irbesartanului nu a fost influenţată de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat în principal de către CYP2C9 şi în mai mică măsură prin glucuronoconjugare. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative în cazul în care irbesartanul s-a administrat concomitent cu warfarină, un medicament metabolizat de către CYP2C9. Nu s-au evaluat efectele inductorilor CYP2C9, cum este rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului. Farmacocinetica digoxinei nu a fost modificată prin administrarea concomitentă de irbesartan. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina: Folosirea ARA II nu este recomandat în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Folosirea ARA II este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au dus la o concluzie fermă; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II), un risc similar poate să existe pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu un antagonist al receptorilor pentru angiotensină II ARA II este considerată esenţială, pacientelor care planifică o sarcină trebuie să li se prescrie un tratament antihipertensiv alternativ care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în timpul sarcinii. Atunci când este cunoscută prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul trebuie început tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că expunerea la tratament cu ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie). (Vezi pct. 5.3). Dacă s-a produs expunerea la ARA II din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea: Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Irbesartan Terapia în perioada de alăptare, Irbesartan Terapia nu este recomandat în perioada de alăptare şi sunt preferate tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit în perioada de alăptare, mai ales în perioada de alăptare a unui nou-născut sau a unui copil născut prematur. Nu se cunoaşte dacă irbesartanul sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Date farmacodinamice/toxicologice disponibile la şobolani au demonstrat excreţia de irbesartan sau a metaboliţilor săi în lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3). Fertilitatea Irbesartan nu a avut nici un efect asupra fertilităţii şobolanilor trataţi şi a descendenţilor lor la doze care induc primele semne de toxicitate parentală (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 5 Ţinând cont de proprietăţile sale farmacodinamice, este puţin probabil ca irbesartanul să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie să se ia în considerare că în timpul tratamentului pot apărea vertij sau oboseală. 4.8 Reacţii adverse În studiile clinice controlate cu placebo, la pacienţi cu hipertensiune arterială, incidenţa totală a evenimentelor adverse nu a prezentat diferenţe între grupul tratat cu irbesartan (56,2%) şi grupul la care s-a administrat placebo (56,5%). Întreruperile tratamentului din cauza oricărui eveniment advers, clinic sau paraclinic, au fost mai puţin frecvente la pacienţii trataţi cu irbesartan (3,3%) decât la cei la care s- a administrat placebo (4,5%). Incidenţa evenimentelor adverse nu a fost dependentă de doză (în intervalul dozelor recomandate), de sex, vârstă, rasă sau de durata tratamentului. La pacienţii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie şi funcţie renală normală s-au raportat ameţeli ortostatice şi hipotensiune arterială ortostatică la 0,5% dintre pacienţi (adică, mai puţin frecvent), dar mai mult comparativ cu placebo. Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care au fost raportate în studiile controlate cu placebo, în care 1965 de pacienţii hipertensivi au primit irbesartan. Termenii marcaţi cu o stea (*) se referă la reacţiile adverse raportate suplimentar la > 2% dintre pacienţii hipertensivi diabetici cu insuficienţă renală cronică şi proteinurie cu semnificaţie clinică şi, mai mult comparativ cu placebo. Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În funcţie de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Reacţiile adverse raportate suplimentar, după punerea pe piaţă sunt, de asemenea, enumerate. Aceste reacţii adverse sunt derivate din rapoartele spontane. Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvenţă necunoscută: anemie, trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută: reacţii de hipersensibilitate cum sunt angioedem, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, reacție anafilactică, șoc anafilactic. Tulburări metabolice şi de nutriţie Cu frecvenţă necunoscută: hiperkaliemie, hipoglicemie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeli, ameţeli ortostatice* Cu frecvenţă necunoscută: vertij, cefalee Tulburări acustice şi vestibulare Cu frecvenţă necunoscută: tinitus Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: tahicardie Tulburări vasculare Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică* Mai puţin frecvente: hiperemie facială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: tuse 6 Tulburări gastro-intestinale Frecvente: greaţă/vărsături Mai puţin frecvente: diaree, dispepsie/pirozis Cu frecvenţă necunoscută: disgeuzie Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: icter Cu frecvenţă necunoscută: hepatită, valori anormale ale funcţiei hepatice Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Cu frecvenţă necunoscută: vasculită leucocitoclastică Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: dureri musculo-scheletice * Cu frecvenţă necunoscută: artralgii, mialgii (în unele cazuri asociate cu creşterea concentraţiilor plasmatice de creatin kinază), crampe musculare Tulburări renale şi ale căilor urinare Cu frecvenţă necunoscută: afectarea funcţiei renale, inclusiv cazuri de insuficienţă renală la pacienţii cu risc (vezi pct. 4.4) Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Mai puţin frecvente: disfuncţie sexuală Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: fatigabilitate Mai puţin frecvente: dureri toracice Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: hiperkaliemia* s-a observat mai frecvent la pacienţii diabetici trataţi cu irbesartan comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. La pacienţii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie şi funcţie renală normală, hiperkaliemia (≥ 5,5 mEq/l) s-a observat la 29,4% (adică, foarte frecvent) dintre pacienţii din grupul tratat cu irbesartan în doză de 300 mg şi la 22% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. La pacienţii hipertensivi diabetici cu insuficienţă renală cronică şi proteinurie cu semnificaţie clinică, hiperkaliemia (≥ 5,5 mEq/l) s-a observat la 46,3% dintre pacienţii din grupul tratat cu irbesartan şi la 26,3% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. Frecvente: la subiecţii trataţi cu irbesartan, s-au observat frecvent (1,7%) creşteri semnificative ale creatinkinazei plasmatice. Nici una dintre creşteri nu s-a asociat cu evenimente musculo-scheletice identificabile clinic. La 1,7% dintre pacienţii hipertensivi cu nefropatie diabetică avansată, trataţi cu irbesartan, s-a observat o scădere a hemoglobinei*, fără semnificaţie clinică. Copii şi adolescenţi Într-un studiu randomizat care a inclus 318 copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, s-au observat următoarele reacţii adverse în săptămâna a 3-a a fazei dublu- orb: cefalee (7,9%), hipotensiune arterială (2,2%), ameţeli (1,9%), tuse (0,9%). În săptămâna 26 a perioadei deschise a acestui studiu, cele mai frecvente valori anormale ale testelor de laborator observate au fost creşterea creatininei (6,5%) şi valori crescute ale CK la 2% dintre copii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 7 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În urma expunerii adulţilor la doze de până la 900 mg irbesartan pe zi, timp de 8 săptămâni, nu s-a evidenţiat toxicitate. În caz de supradozaj, manifestările cele mai probabile sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; de asemenea, poate să apară şi bradicardia. Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Irbesartan Terapia. Pacientul trebuie monitorizat atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Măsurile recomandate include provocarea vărsăturilor şi/sau efectuarea lavajului gastric. Pentru tratamentul supradozajului se poate utiliza cărbune activat. Irbesartanul nu este hemodializabil. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, codul ATC: C09CA04 Mecanism de acţiune Irbesartanul este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor pentru angiotensină II (tip AT1), activ după administrare pe cale orală. Se consideră că irbesartanul blochează toate acţiunile angiotensinei II mediate prin receptorii AT1, indiferent de originea sau de calea de sinteză a angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor pentru angiotensină II (AT1) determină creşterea concentraţiilor plasmatice de renină şi de angiotensină II şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron. Kaliemia nu este modificată semnificativ de irbesartan administrat în monoterapie, la dozele recomandate. Irbesartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o enzimă care generează formarea de angiotensină II şi care metabolizează şi bradikinina la metaboliţi inactivi. Irbesartanul nu necesită activare metabolică pentru a-şi exercita activitatea. Eficacitate clinică Hipertensiune arterială Irbesartanul scade tensiunea arterială, cu modificarea minimă a frecvenţei cardiace. Scăderea tensiunii arteriale este dependentă de doză în cazul administrării în priză unică zilnică, cu o tendinţă de atingere a fazei de platou la doze peste 300 mg irbesartan. Dozele cuprinse între 150-300 mg irbesartan, o dată pe zi, scad valorile tensiunii arteriale în clinostatism sau în poziţie şezândă la concentraţie plasmatică minimă, adică după 24 ore de la administrare (înaintea dozei următoare), în medie cu 8-13/5-8 mm Hg (sistolică/diastolică), scădere care este superioară celei observate după administrarea de placebo. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se obţine la 3-6 ore după administrare şi efectul antihipertensiv se menţine timp de cel puţin 24 ore. După 24 ore, la dozele recomandate, scăderea tensiunii arteriale este încă de 60-70% din scăderea maximă a tensiunii arteriale diastolice şi sistolice. O doză zilnică de 150 mg irbesartan, administrată o dată pe zi, determină efecte similare asupra tensiunii arteriale după 24 ore de la administrare (înaintea dozei următoare) şi asupra tensiunii arteriale medii pe 24 ore cu cele determinate de administrarea aceleiaşi doze zilnice totale, administrată de două ori pe zi. Efectul antihipertensiv al Irbesartan Terapia se manifestă în 1-2 săptămâni, efectul maxim fiind observat la 4-6 săptămâni de la iniţierea tratamentului. Efectele antihipertensive se menţin în timpul tratamentului de lungă durată. După întreruperea tratamentului, tensiunea arterială revine treptat la valorile iniţiale. După întreruperea tratamentului nu s-a observat hipertensiune arterială de rebound. Efectele antihipertensive ale irbesartanului şi diureticelor tiazidice sunt aditive. La pacienţii la care hipertensiunea arterială nu este controlată în mod adecvat cu irbesartan administrat în monoterapie, 8 asocierea unei doze mici de hidroclorotiazidă (12,5 mg) la irbesartan, în priză unică zilnică, produce o scădere mai marcată a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo, după 24 ore de la administrare (înaintea dozei următoare), de 7-10/3-6 mm Hg (sistolică/diastolică). Eficacitatea Irbesartan Terapia nu este influenţată de vârstă sau sex. Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemul renină-angiotensină, pacienţii hipertensivi de culoare prezintă un răspuns considerabil mai slab la irbesartan administrat în monoterapie. În cazul în care irbesartanul se administrează în asociere cu o doză mică de hidroclorotiazidă (de exemplu 12,5 mg pe zi), răspunsul antihipertensiv al pacienţilor de culoare se apropie de cel al pacienţilor de rasă caucaziană. Nu există niciun efect semnificativ clinic asupra uricemiei sau uricozuriei. Copii şi adolescenţi Scăderea tensiunii arteriale cu 0,5 mg/kg (mică), 1,5 mg/kg (medie) şi 4,5 mg/kg (mare) a fost evaluată pe o perioadă de 3 săptămâni la 318 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani hipertensivi sau cu risc (diabet zaharat, antecedente familiale de hipertensiune arterială),. La sfârşitul celor trei săptămâni, scăderea medie faţă de valoarea iniţială a variabilei principale de eficacitate, tensiunea arterială sistolică în poziţie aşezat (TASA) a fost de 11,7 mm Hg (doză mică), 9,3 mm Hg (doze medii), 13,2 mm Hg (doză mare). Nu au apărut diferenţe semnificative între aceste doze. Modificarea medie ajustată a tensiunii arteriale diastolice minime în poziţie aşezată (TADS) a fost următoarea: 3,8 mm Hg (doză mică), 3,2 mm Hg (doză medie), 5,6 mm Hg (doză mare). După încă o perioadă de două săptămâni, în care pacienţii au fost randomizaţi din nou fie cu medicamentul activ, fie cu placebo, pacienţii la care s-a administrat placebo au prezentat o creştere de 2,4 şi 2,0 mm Hg a TASA şi TADS comparativ cu modificările de +0,1, respectiv - 0,3 mm Hg comparativ cu pacienţii trataţi cu toate dozele de irbesartan (vezi pct. 4.2). Hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2 cu afectare renală Studiul "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" evidenţiază că irbesartanul încetineşte progresia afecţiunii renale la pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi proteinurie manifestă clinică. IDNT a fost un studiu de morbiditate şi mortalitate, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat irbesartan, amlodipină şi placebo. Efectele irbesartanului pe termen lung (în medie 2,6 ani) asupra progresiei afecţiunii renale şi asupra mortalităţii de orice cauză au fost studiate la 1715 pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, proteinurie ≥ 900 mg pe zi şi creatinemie cuprinsă în intervalul 1,0-3,0 mg/dl. La pacienţi s-au administrat doze progresive, în funcţie de tolerabilitate, începând cu 75 mg irbesartan până la o doză de întreţinere de 300 mg irbesartan, de la 2,5 mg amlodipină până la 10 mg amlodipină sau placebo. În toate grupurile de tratament, pacienţilor li s-au administrat, în general, 2 până la 4 medicamente antihipertensive (de exemplu, diuretice, beta-blocante, alfa-blocante) pentru a ajunge la tensiunea arterială predefinită drept ţintă, de ≤ 135/85 mm Hg sau la o scădere cu 10 mm Hg a tensiunii arteriale sistolice, dacă valoarea iniţială a acesteia era > 160 mm Hg. Şaizeci la sută (60%) dintre pacienţii din grupul placebo au atins această valoare a tensiunii arteriale ţintă, iar din grupurile irbesartan şi amlodipină 76% şi respectiv 78%. În ceea ce priveşte criteriul final principal de eficacitate combinat, irbesartanul a redus semnificativ riscul relativ, constând în dublarea valorilor creatininemiei, stadiul final al nefropatiei (SFN) sau mortalitatea de orice cauză. Aproximativ 33% dintre pacienţii din grupul irbesartan au atins obiectivul primar combinat renal, comparativ cu 39% şi 41% în grupurile placebo, respectiv amlodipină [reducerea riscului relativ cu 20% comparativ cu placebo (p = 0,024) şi reducerea riscului relativ cu 23% comparativ cu amlodipina (p = 0,006)]. La analiza componentelor individuale ale criteriului final principal de eficacitate combinat, nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii de orice cauză, în timp ce s-a observat o tendinţă pozitivă de reducere a SFN şi o reducere semnificativă în ceea ce priveşte dublarea valorii creatininemiei. Efectul tratamentului a fost evaluat pentru subgrupuri în funcţie de sex, rasă, vârstă, durata bolii diabetice, valorile iniţiale ale tensiunii arteriale, creatininemiei şi albuminuriei. În subgrupurile alcătuite din femei şi din pacienţi de culoare, care au reprezentat 32%, respectiv 26% din populaţia totală studiată, nu s-a evidenţiat un beneficiu renal, cu toate că intervalele de încredere nu l-au exclus. De asemenea, în ceea ce priveşte criteriul final secundar, constituit din evenimente cardiovasculare letale şi nonletale, nu au existat diferenţe între cele trei grupuri din populaţia totală studiată, cu toate că s-a constatat o creştere a incidenţei infarctului miocardic non-letal la femei şi o scădere a incidenţei infarctului miocardic non- 9 letal la bărbaţi, în grupul irbesartan comparativ cu grupul placebo. La femeile din grupul irbesartan comparativ cu grupul amlodipină s-a observat o creştere a incidenţei infarctului miocardic non-letal şi a accidentului vascular cerebral în timp ce spitalizarea impusă de insuficienţa cardiacă a fost redusă în populaţia totală studiată. Cu toate acestea, nu s-a stabilit nicio explicaţie adecvată pentru aceste constatări la femei. Studiul "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" evidenţiază faptul că irbesartanul în doze de 300 mg întârzie progresia către proteinuria manifestă clinic la pacienţii cu microalbuminurie. IRMA 2 a fost un studiu de morbiditate, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 590 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, microalbuminurie (30-300 mg pe zi) şi funcţie renală normală (creatininemie ≤ 1,5 mg/dl la bărbaţi şi < 1,1 mg/dl la femei). Studiul a evaluat efectele irbesartanului pe termen lung (2 ani) asupra progresiei către proteinurie manifestă clinic – viteza excreţiei urinare a albuminei (VEUA) > 300 mg/zi şi o creştere a VEUA cu cel puţin 30% din valoarea iniţială. Tensiunea arterială predefinită drept ţintă a fost ≤ 135/85 mm Hg. Dacă a fost necesar, s-au adăugat medicamente antihipertensive suplimentare (excluzând inhibitorii ECA, antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II şi blocantele dihidropiridinice ale canalelor de calciu), pentru a ajuta la atingerea tensiunii arteriale ţintă. În timp ce, la toate grupurile de tratament, s-au atins valori similare ale tensiunii arteriale, mai puţini au fost pacienţii care au atins criteriul final de proteinurie cu semnificaţie clinică în grupul irbesartan 300 mg (5,2%) comparativ cu grupurile placebo (14,9%) sau irbesartan 150 mg (9,7%), demonstrându-se astfel o reducere a riscului relativ cu 70% comparativ cu placebo (p = 0,0004) pentru doza mai mare. Pe parcursul primelor trei luni de tratament nu s-a observat o ameliorare concomitentă a ratei filtrării glomerulare (RFG). Încetinirea progresiei către proteinurie manifestă clinic a fost evidentă încă din primele trei luni de tratament şi a continuat pe parcursul perioadei de 2 ani. Revenirea la albuminurie normală (< 30 mg pe zi) a fost mai frecventă în grupul irbesartan 300 mg (34%) comparativ cu grupul placebo (21%). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. 10 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Irbesartanul este bine absorbit după administrarea orală: studiile de biodisponibilitate absolută au evidenţiat valori de aproximativ 60-80%. Administrarea concomitentă cu alimentele nu influenţează semnificativ biodisponibilitatea irbesartanului. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%, cu o legare neglijabilă de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distribuţie este de 53-93 l. Metabolizare După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C, 80-85% din radioactivitatea plasmei circulante poate fi atribuită irbesartanului nemodificat. Irbesartanul este metabolizat hepatic prin glucuronoconjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este irbesartanul glucuronoconjugat (aproximativ 6%). Studiile in vitro au evidenţiat că irbesartanul este oxidat în principal de izoenzima CYP2C9 a citocromului P450; izoenzima CYP3A4 are un efect neglijabil. Liniaritate/neliniaritate Irbesartanul prezintă o farmacocinetică liniară proporţională cu doza, la doze cuprinse între 10 mg până la 600 mg. S-a observat că, la doze mai mari de 600 mg irbesartan (dublul dozei maxime recomandate), absorbţia orală creşte mai puţin decât proporţional cu doza; mecanismul acestui fenomen nu este cunoscut. Concentraţiile plasmatice maxime se ating la 1,5-2 ore după administrarea orală. Clearance- ul total şi cel renal este de 157-176, respectiv 3-3,5 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al irbesartanului este de 11-15 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în primele 3 zile după iniţierea unui tratament cu administrare în priză unică zilnică. Se observă o acumulare limitată a irbesartanului în plasmă (< 20%) după administrări repetate de doze unice zilnice. Într-un studiu, la femeile hipertensive, s-au observat concentraţii plasmatice de irbesartan puţin mai mari. Cu toate acestea, nu au fost diferenţe în ceea ce priveşte timpul de înjumătăţire plasmatică şi acumularea irbesartanului. Nu este necesară ajustarea dozelor la femei. Valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi ale concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) pentru irbesartan au fost puţin mai mari la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) comparativ cu subiecţii tineri (18-40 de ani). Cu toate acestea, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu a fost modificat semnificativ. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici. Eliminare Irbesartanul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară şi renală. După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C, aproximativ 20% din radioactivitate se regăseşte în urină iar restul în materiile fecale. Mai puţin de 2% din doză se excretă în urină, sub formă de irbesartan nemodificat. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica irbesartanului s-a evaluat la 23 copii hipertensivi după administrarea unor doze zilnice unice şi repetate (2 mg irbesartan/kg) până la doza maximă zilnică de 150 mg irbesartan timp de patru săptămâni. Dintre cei 23 copii, 21 au fost evaluaţi prin comparaţie cu farmacocinetica de la adulţi (doisprezece copii peste 12 ani, nouă copii cu vârsta între 6 şi 12 ani). Rezultatele au evidenţiat că Cmax, ASC şi ratele clearance-ului au fost comparabile cu cele observate la pacienţii adulţi la care s-a administrat 150 mg irbesartan zilnic. O acumulare limitată de irbesartan (18%) în plasmă s-a observat în urma administrării repetate în doze unice zilnice. Insuficienţă renală Parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care efectuează şedinţe de dializă. Irbesartanul nu se elimină prin hemodializă. Insuficienţă hepatică 11 Parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 5.3 Date preclinice de siguranţă La dozele relevante clinic nu s-a evidenţiat toxicitate anormală sistemică sau toxicitate asupra organelor ţintă. În studiile non-clinice privind siguranţa, dozele mari de irbesartan (≥ 250 mg/kg şi zi la şobolan şi ≥ 100 mg/kg şi zi la macac) au produs o scădere a parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină, hematocrit). La doze foarte mari (≥ 500 mg/kg şi zi), administrate la şobolan şi la macac, irbesartanul a indus modificări degenerative ale rinichiului (de exemplu nefrită interstiţială, distensie tubulară, bazofilie tubulară, creşterea concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină) modificări considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la reducerea perfuziei renale. În plus, irbesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare (la şobolan la doze ≥ 90 mg/kg şi zi, la macac la doze ≥ 10 mg/kg şi zi). Toate aceste modificări au fost considerate ca fiind produse prin acţiunea farmacologică a irbesartanului. La om, la doze terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par să aibă relevanţă. Irbesartanul nu a demonstrat mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate. Nu au fost afectate fertilitatea şi performanţa reproductivă în studiile la şobolani, masculi şi femele, chiar la doze orale de irbesartan cu câteva efecte toxice parentale (50 - 650 mg / kg / zi), inclusiv mortalitate la cea mai mare doză. Nu s-au observat efecte semnificative asupra numărului de corpora lutea, implanturi, sau a feţilor vii. Irbesartanul nu a afectat supravieţuirea, dezvoltarea sau reproducerea descendenţilor. Studiile la animale indică faptul că irbesartanul marcat radioactiv este detectat în fetuşii de şobolan şi de iepure. Irbesartanul se excretă în laptele de şobolan care alăptează. Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidenţiat efecte toxice tranzitorii la fătul de şobolan (formarea frecventă de cavităţi la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edeme subcutanate), care au dispărut după naştere. La iepure, s-a observat avort sau resorbţie embrionară precoce, la doze care au provocat toxicitate maternă semnificativă, inclusiv mortalitate. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolan sau iepure. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Hipromeloză Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Opadry II Alb OY-LS-28900 compus din: Lactoză monohidrat Hipromeloză Dioxid de titan Macrogol 4000 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 12 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere transparente din PVC-PE-PVdC/Al. Cutii cu 1, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 sau 98 de comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia SA Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 6306/2014/01 – ambalaj cu 1 comprimat filmat 6306/2014/02 – ambalaj cu 14 comprimate filmate 6306/2014/03 – ambalaj cu 28 comprimate filmate 6306/2014/04 – ambalaj cu 30 comprimate filmate 6306/2014/05 – ambalaj cu 56 comprimate filmate 6306/2014/06 – ambalaj cu 60 comprimate filmate 6306/2014/07 – ambalaj cu 84 comprimate filmate 6306/2014/08 – ambalaj cu 90 comprimate filmate 6306/2014/09 – ambalaj cu 98 comprimate filmate 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei Martie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2022 13