AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5382/2013/01-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Co-Nebilet 5 mg/12,5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat de Co-Nebilet conţine nebivolol 5 mg (sub formă de clorhidrat de nebivolol: SRRR- nebivolol sau d-nebivolol 2,5 mg şi RSSS-nebivolol sau l-nebivolol 2,5 mg) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg. Excipient cu efect cunoscut : fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 129,25 mg (vezi pct. 4.4). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Co-Nebilet 5 mg/12,5 mg: comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoare aproape roz, marcate cu “5/12,5” pe una dintre feţe şi o linie mediană pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Co-Nebilet 5 mg/12,5 mg, combinaţie în doză fixă, este indicat la pacienţii la care tensiunea arterială este controlată adecvat cu nebivolol 5 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg, administrate concomitent. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Co-Nebilet 5 mg/12,5 mg este indicat la pacienţii la care s-a demonstrat că tensiunea arterială este controlată adecvat cu nebivolol 5 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg, administrate concomitent. Doza este de un comprimat (5 mg/12,5 mg) pe zi, de preferat în acelaşi moment al zilei. Pacienţii cu insuficienţă renală Co-Nebilet nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4) Pacienţii cu insuficienţă hepatică Datele privind pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectare a funcţiei hepatice sunt limitate. Prin urmare, utilizarea de Co-Nebilet la aceşti pacienţi este contraindicată. 1 Vârstnici Din cauza experienţei limitate la pacienţii cu vârsta peste 75 ani se impune precauţie şi monitorizarea atentă a acestor pacienţi. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Co-Nebilet la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este recomandată. Mod de administare Administrare orală Comprimatele pot fi administrate împreună cu alimente. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6,1 . - Hipersensibilitate la alte derivate de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament derivat de sulfonamidă). Insuficienţă hepatică sau afectare a funcţiei hepatice. - - Anurie, insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). - Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen sau episoade de decompensare a insuficienţei cardiace care necesită tratament inotrop i.v. - Boala de nod sinusal, inclusiv blocul sino-atrial. - Blocul atrioventricular de gradul doi şi trei (fără pacemaker). - Bradicardie (frecvenţa cardiacă < 60 bpm înainte de iniţierea tratamentului). - Hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg). - Tulburări circulatorii periferice severe. - Antecedente de bronhospasm şi astm bronşic. - - Acidoză metabolică. - Hipokaliemie refractară, hipercalcemie, hiponatremie şi hiperuricemie simptomatică. Feocromocitom netratat. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Toate atenţionările legate de fiecare componentă, descrise mai jos, sunt de asemenea valabile şi pentru combinaţia fixă din Co-Nebilet. Vezi, de asemenea, pct. 4.8. Nebivolol În general, următoarele atenţionări şi precauţii sunt valabile pentru antagoniştii beta-adrenergici. • Anestezie: Continuarea efectul beta-blocant reduce riscul de aritmii în timpul inducţiei şi intubării. Dacă efectul beta-blocant este întrerupt în perioada pregătirii pentru intervenţia chirurgicală, administrarea antagonistului beta-adrenergic trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte. Este necesară precauţie în cazul utilizării anumitor anestezice care determină deprimare la nivelul miocardului. Pacientul poate fi protejat împotriva reacţiilor vagale prin administrarea intravenoasă de atropină. Aparat cardiovascular: În general, antagoniştii beta-adrenergici nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu • insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) netratată, cu excepţia cazului în care afecţiunea a fost stabilizată. La pacienţii cu boală coronariană ischemică, tratamentul cu un antagonist beta-adrenergic trebuie întrerupt treptat, adică în decurs de 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, tratamentul alternativ trebuie iniţiat în acelaşi timp, pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale. Antagoniştii beta adrenergici pot induce bradicardie: dacă frecvenţa cardiacă scade sub 50-55 bpm, în repaus, şi/sau pacientul prezintă simptome care sugerează bradicardia, doza trebuie redusă. Antagoniştii beta adrenergici trebuie utilizaţi cu precauţie: -la pacienţii cu tulburări circulatorii periferice (boală sau sindrom Raynaud, claudicaţie intermitentă), deoarece poate apare agravarea acestor boli; 2 -la pacienţii cu bloc atrioventricular de gradul I, din cauza efectului negativ al beta-blocantelor asupra timpului de conducere; -la pacienţii cu angină Prinzmetal, din cauza neantagonizării vasoconstricţiei arterelor coronare mediate de alfareceptori: antagoniştii beta-adrenergici pot creşte numărul şi durata crizelor de angină pectorală. În general, nu se recomandă asocierea nebivolol cu blocante ale canalelor de calciu, de tipul verapamilului şi diltiazemului, cu medicamente antiaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive care acţionează la nivel central; pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.5. Metabolism/Endocrinologie: Nebivolol nu influenţează glicemia la pacienţii cu diabet zaharat. Cu toate acestea, medicamentul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, deoarece nebivolol poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei (tahicardie, palpitaţii). Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele de tahicardie în hipertiroidism. Întreruperea bruscă poate să determine exacerbarea simptomelor. Aparat respirator: La pacienţii cu boli pulmonare cronice obstructive, antagoniştii beta-adrenergici trebuie utilizaţi cu precauţie, deoarece pot agrava constricţia căilor respiratorii. Altele: Pacienţii cu antecedente de psoriazis trebuie să utilizeze antagonişti beta-adrenergici numai după o evaluare atentă. Antagoniştii beta-adrenergici pot determina creşterea sensibilităţii la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice. Hidroclorotiazidă Insuficienţă renală: Beneficiul maxim al diureticelor tiazidice poate fi obţinut numai dacă funcţia renală nu este alterată. La pacienţii cu boli renale, tiazidicele pot determina creşterea azotemiei. Efectele cumulative ale acestei substanţe active pot apărea la pacienţii cu afectare a funcţiei renale. În cazul în care afectarea progresivă a funcţiei renale devine evidentă, prin creşterea azotului neproteic, este necesară reevaluarea atentă a terapiei, luându-se în considerare întreruperea terapiei diuretice. Efecte metabolice şi endocrine: Terapia cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale (vezi pct. 4.5). Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide. Tratamentul cu diuretice tiazidice s-a asociat cu creşteri ale concentraţiilor de colesterol şi trigliceride. Tratamentul cu tiazide poate precipita hiperuricemia şi/sau guta la anumiţi pacienţi. Dezechilibru electrolitic: Similar tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic, trebuie efectuată la intervale corespunzătoare de timp determinarea concentraţiilor serice de electroliţi. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemia, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de avertizare privind dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt xerostomie, sete, stare de slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, dureri sau crampe musculare, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă sau vărsături. Riscul de hipokaliemie este maxim la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii cu aport pe cale orală necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează concomitent tratament cu glucocorticoizi sau ACTH (vezi pct. 4.5). Pacienţii cu sindromul QT prelungit, congenital sau iatrogen, sunt expuşi, în mod deosebit, la un risc crescut în caz de hipokaliemie. Hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul de aritmie cardiacă. Este indicat ca la pacienţii cu hipokaliemie să se monitorizeze frecvent potasemia începând cu săptămâna de după începerea tratamentului. Hiponatriemia de diluţie poate apărea la pacienţii edematoşi în perioadele de caniculă. Deficitul de clor este, în general, uşor şi de obicei nu necesită tratament. Tiazidele pot determina reducerea excreţiei urinare de calciu şi pot provoca o creştere uşoară şi intermitentă a concentraţiei serice de calciu în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O hipercalcemie marcată poate reprezenta un semn de hiperparatiroidism nediagnosticat. Administrarea de tiazide trebuie întreruptă înainte de efectuarea testării funcţiei paratiroidelor. 3 S-a demonstrat că tiazidele determină creşterea excreţiei urinare de magneziu, fapt ce poate duce la hipomagneziemie. Lupus eritematos diseminat: În timpul utilizării de tiazide s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic. Test anti-doping: Hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate determina un rezultat pozitiv la testul anti-doping. Altele: La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic pot apare reacţii de sensibilizare. În cazuri rare au fost raportate reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu diuretice (vezi pct. 4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului se recomandă întreruperea acestuia. Dacă este imperios necesară reînceperea tratamentului se recomandă protecţia suprafeţei expuse la soare sau la lumina artificială U.V. Legarea iodului de proteine: Tiazidele pot determina scăderea valorilor iodului legat de proteinele serice fără semne de afectare tiroidiană. Cancer cutanat de tip non-melanom A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC. Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8). Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis: Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni de la iniţierea tratamentului. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea medicamentului, în cel mai scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, poate fi luată în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă. Toxicitate respiratorie acută După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri severe foarte rare de toxicitate respiratorie acută, incluzând sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemul pulmonar apare de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune arterială. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie întreruptă administrarea Co-Nebilet și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida nu trebuie administrată la pacienții care au avut ARDS ca urmare a utilizării de hidroclorotiazidă. Combinaţia nebivolol/hidroclorotiazidă Pe lângă atenţionările legate de fiecare componentă în parte, următoarele atenţionări sunt valabile doar în cazul Co-Nebilet: 4 Intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp, malabsorbţie glucoză-galactoză: Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. • Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat filmat, adică practic “nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacodinamice: Nebivolol Următoarele interacţiuni sunt valabile pentru antagonişti beta-adrenergici în general. - Asocieri nerecomandate Antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramidă, lidocaină, mexiletină, propafenonă): efectul asupra conducerii atrio-ventriculare poate fi potenţat, iar efectul inotrop negativ crescut (vezi pct. 4.4). Blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamil/diltiazem: influenţă negativă asupra contractilităţii şi conducerii atrio-ventriculare. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii în tratament cu beta- blocante poate determina hipotensiune arterială extremă şi bloc atrio-ventricular (vezi pct. 4.4). Antihipertensive care acţionează la nivel central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina): utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive care acţionează la nivel central poate agrava insuficienţa cardiacă printr-o scădere a tonusul simpatic la nivel central (scăderea frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac, vasodilataţie) (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă a administrării, în special anterior deciziei de întrerupere a tratamentului cu beta-blocante, poate determina creşterea riscului de “hipertensiune arterială de rebound”. - Asocieri care trebuie utilizate cu precauţie Antiaritmice din clasa III (amiodaronă): efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară poate fi potenţat. Anestezice halogenate volatile: utilizarea concomitentă a antagoniştilor beta-adrenergici şi a anestezicelor poate atenua tahicardia reflexă şi poate creşte riscul de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Ca regulă generală, a se evita întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocant. Anestezistul trebuie informat dacă pacientul urmează tratament cu Co-Nebilet. Insulină şi antidabetice orale: cu toate că nebivolol nu influenţează glicemia, utilizarea concomitentă poate masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitaţii, tahicardie). Baclofen (miorelaxant central), amifostina (antineoplazic): este posibil ca administrarea concomitentă cu medicamente antihipertensive să potenţeze scăderea bruscă a presiunii sanguine, de aceea doza de medicament antihipertensiv trebuie adaptată corespunzător. - Asocieri care trebuie luate în considerare Glicozide digitalice: utilizarea concomitentă poate prelungi timpul de conducere atrio-ventriculară. Studiile clinice cu nebivolol nu au evidenţiat nicio dovadă clinică de interacţiune. Nebivolol nu influenţează cinetica digoxinei. Blocante ale canalelor de calciu de tipul dihidropiridine (amlodipină, felodipină, lacidipină, nifedipină, nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune arterială şi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, nu poate fi exclusă o creştere a riscului de deteriorare suplimentară a funcţiei de pompă ventriculare. 5 Antipsihotice, antidepresive (triciclice, barbiturice şi fenotiazine): utilizarea concomitentă poate intensifica efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv). Medicamente antiinflamatorii non-steroidiene (AINS): fără influenţă asupra efectului hipotensor al nebivolol. Medicamente simpatomimetice: utilizarea concomitentă poate contracara efectul antagoniştilor beta- adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina activitatea alfa-adrenergică necontracarată a medicamentelor simpatomimetice, cu efecte atât alfa cât şi beta-adrenergice (risc de hipertensiune arterială, bradicardie severă şi bloc atrio-ventricular). Hidroclorotiazidă Interacţiuni potenţiale legate de hidroclorotiazidă: -Utilizare concomitentă nerecomandată Litiu: Clearance-ul renal al litiului este scăzut de către tiazide şi, astfel, riscul de toxicitate a litiului poate fi crescut în cazul utilizării concomitente cu hidroclorotiazidă. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea de Co- Nebilet concomitent cu litiu. Dacă utilizarea unei astfel de asocieri este necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu. Medicamente care influenţează potasemia: Efectul de depleţie a potasiului indus de hidroclorotiazidă (vezi pct. 4.4) poate fi potenţat de administrarea concomitentă a altor medicamente care determină pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu alte diuretice care elimină potasiul, laxative, glucocorticoizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică sau derivaţi ai acidului salicilic). Prin urmare, utilizarea concomitentă cu acestea nu este recomandată. - Utilizare concomitentă care necesită precauţie Medicamente antiinflamatorii non-steroidiene (AINS): AINS (adică acid acetilsalicilic (>3 g/zi), inhibitori ai COX-2 şi AINS neselective) pot reduce efectul antihipertensiv al diureticelor tiazidice. Săruri de calciu: Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiilor serice de calciu ca urmare a scăderii excreţiei. Dacă este necesară prescrierea de suplimente de calciu, trebuie monitorizate concentraţiile serice de calciu, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător. Glicozide digitalice: Hipokaliemia sau hipomagnezemia induse de tiazide pot favoriza apariţia aritmiilor cardiace induse de către digitalice. Medicamente influenţate de modificările potasemiei: Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi ECG în cazul administrării Co-Nebilet cu medicamente influenţate de modificările potasemiei (de exemplu glicozide digitalice şi antiaritmice) şi cu următoarele medicamente care induc torsada vârfurilor (tahicardie ventriculară) (inclusiv anumite antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor predispozant pentru torsada vârfurilor (tahicardie ventriculară): - Antiaritmice din clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă). - Antiaritmice din clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă). levomepromazină, - Anumite medicamente antipsihotice (de exemplu trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol). - Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v). tioridazină, clorpromazină, Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu tubocurarină): Efectul miorelaxantelor nedepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă. Medicamente antidiabetice (insulină şi antidiabetice orale): Tratamentul cu o tiazidă poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor medicamentelor antidiabetice (vezi pct. 4.4). 6 Metformina: Metformina trebuie utilizată cu precauţie din cauza riscului de acidoză lactică indus de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de hidroclorotiazidă. Beta-blocante şi diazoxid: Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor altele decât nebivolol şi al diazoxidului poate fi intensificat de către tiazide. Catecolamine (de exemplu noradrenalină): Efectul catecolaminelor poate fi scăzut. Medicamentele utilizate pentru tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol): Poate fi necesară ajustarea dozei de medicamente uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate determina creşterea concentraţiei serice de acid uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă a unui tiazidic poate determina creşterea incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol. Amantadină: Tiazidele pot determina creşterea riscului de reacţii adverse determinate de amantadină. Salicilaţi: În cazul administrării de doze mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate intensifica efectul toxic al salicilaţilor asupra sistemului nervos central. Ciclosporină: Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate determina creşterea riscului de hiperuricemie şi de complicaţii de tipul gutei. Substanţe de contrast cu iod: În cazul deshidratării indusă de diuretice există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special la doze mari de medicamente cu iod. Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrare. Posibile interacţiuni legate atât de nebivolol cât şi de hidroclorotiazidă: - Utilizări concomitente care trebuie avute în vedere Alte medicamente antihipertensive: pot exista efecte hipotensive aditive sau de potenţare în timpul tratamentului concomitent cu alte medicamente antihipertensive. Antipsihotice, antidepresive triciclice, barbiturice, medicamente narcotice şi alcool etilic: administrarea concomitentă a Co-Nebilet cu aceste medicamente poate accentua efectul hipotensiv sau/şi poate duce la hipotensiune arterială posturală. Interacţiuni farmacocinetice: Nebivolol Deoarece metabolizarea nebivolol implică izoenzima CYP2D6, administrarea concomitentă cu substanţe care inhibă această enzimă, în special paroxetină, fluoxetină, tioridazină şi chinidină poate determina concentraţii plasmatice crescute de nebivolol asociate cu un risc crescut de bradicardie excesivă şi de evenimente adverse. Administrarea concomitentă de cimetidină a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de nebivolol, fără modificarea efectului clinic. Administrarea concomitentă de ranitidină nu a afectat farmacocinetica nebivolului. Cele două medicamente pot fi prescrise concomitent cu condiţia ca să se administreze Co- Nebilet la masă, iar antiacidul între mese. Asocierea nebivolol cu nicardipină a determinat o creştere uşoară a concentraţiilor plasmatice a ambelor medicamente, fără modificarea efectului clinic. Administrarea concomitentă de alcool etilic, furosemid sau hidroclorotiazidă nu a afectat farmacocinetica nebivolol. Nebivolol nu a afectat farmacocinetica sau farmacodinamia warfarinei. Hidroclorotiazidă Absorbţia hidroclorotiazidei este afectată în prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni (de exemplu colestiramină şi colestipol). 7 Medicamente citotoxice: În cazul utilizării concomitente de hidroclorotiazidă şi medicamente citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, fluorouracil, metotrexat) este de aşteptat creşterea toxicităţii la nivelul măduvei osoase hematogene (în special granulocitopenie). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate cu privire la utilizarea Co-Nebilet la gravide. Studiile la animale sunt insuficiente în ceea ce priveşte efectul combinaţiei nebivolol şi hidroclorotiazidă asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nebivolol Nu există suficiente date cu privire la utilizarea de nebivolol la gravide pentru a determina potenţialul efect dăunător. Cu toate acestea, Co-Nebilet prezintă proprietăţi farmacologice, care pot determina efecte adverse asupra sarcinii şi/sau la făt/nou-născut. În general, beta-blocantele reduc perfuzia placentară, fapt asociat cu creştere întârziată, moarte intrauterină, avort sau naştere prematură. Reacţiile adverse (de exemplu, hipoglicemia şi bradicardia) pot să apară la făt şi la nou născut. Dacă este necesar tratamentul cu blocante beta-adrenergice, sunt de preferat blocanele selective beta1-adrenergice. Nebivolol nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Dacă tratamentul cu nebivolol este considerat necesar, fluxul sanguin uteroplacentar şi creşterea fetusului trebuie monitorizate. În cazul unor efecte nocive asupra sarcinii sau fătului ar trebui să fie luat în considerare un tratament alternativ. Copilul nou-născut trebuie să fie monitorizat cu atenţie. Simptomele de hipoglicemie şi bradicardie sunt, în general, de aşteptat în primele 3 zile. Hidroclorotiazida Experienţa cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii este limitată şi în special în primul trimestru. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclororotiazida traversează bariera placentară. Conform studiilor farmacologice al mecanismului de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea ei în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină compromite perfuzia feto-placentară şi poate cauza efecte cum sunt icterul la făt şi nou născut, tulburări ale balanţei electrolitice şi trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie folosită în edemul gestaţional, hipertensiunea arterială gestaţională sau preeclampsie din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuziei placentare fără a avea un efect benefic în evoluţia bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tramentul hipertensiunii arteriale esenţiale la femeia gravidă cu excepţia situaţiilor rare când nu poate fi folosit un alt tratament. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă nebivolol se excretă în laptele matern. Studiile la animale au demonstrat că nebivolol se excretă în lapte. Majoritatea beta-blocantelor, în special compuşii lipofili cum sunt nebivolol şi metaboliţii săi activi, trec în laptele matern dar într-o măsură variabilă. Hidroclorotiazida se excretă în laptele matern în cantităţi mici. La doze mari, tiazidele pot inhiba secreţia lactică din cauza efectului intens diuretic. Utilizarea Co-Nebilet în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă se utilizează Co-Nebilet în timpul alăptării trebuie să se menţină doza cea mai mică posibil. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor trebuie luat în considerare faptul că în timpul tratamentului antihipertensiv pot să apară uneori ameţeli şi oboseală. 4.8 Reacţii adverse Evenimentele adverse sunt prezentate separat pentru fiecare substanţă activă în parte. 8 Nebivolol Reacţiile adverse raportate după administrarea de nebivolol în monoterapie, care în majoritatea cazurilor sunt uşoare până la moderate, sunt enumerate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: APARATE, SISTEME ŞI ORGANE Frecvente (1/100 şi < 1/10) Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări psihice Mai puţin frecvente (1/1000 şi 1/100) coşmaruri; depresie Frecvenţă necunoscută Foarte rare (1/10000) Angioedem, hipersensibilitate Tulburări ale sistemului nervos cefalee, ameţeli, parestezii sincopă Tulburări oculare tulburări de vedere Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale dispnee Tulburări gastro-intestinale constipaţie, greaţă, diaree Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare oboseală, edem bradicardie, insuficienţă cardiacă, încetinirea conducerii AV/bloc AV Hipotensiune arterială, (intensificarea) claudicaţie(i) intermitentă(e) bronhospasm dispepsie, flatulenţă, vărsături prurit, reacţie cutanată tranzitorie eritematoasă impotenţă 9 agravarea psoriazisului uticarie În cazul unora dintre antagoniştii beta-adrenergici au fost raportate, de asemenea, următoarele reacţii adverse: halucinaţii, psihoze, stare de confuzie, extremităţi reci/cianotice, fenomen Raynaud, xeroftalmie şi toxicitate oculo-muco-cutanată de tip practolol. Hidroclorotiazidă Evenimentele adverse care au fost raportate în cazul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie includ următoarele: Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Cu frecvență necunoscută: Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale și carcinom cu celule scuamoase) Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obţinute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1). Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie, anemie aplastică, anemie hemolitică, afectarea măduvei osoase. Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii anafilactice. Tulburări metabolice şi de nutriţie: anorexie, deshidratare, gută, diabet zaharat, alcaloză metabolică, hiperuricemie, dezechilibru electrolitic (inclusiv hiponatriemie, hipokaliemie, hipomagneziemie, hipocloremie, hipercalcemie), hiperglicemie, hiperamilazemie. Tulburări psihice: apatie, stare de confuzie, depresie, stare de nervozitate, agitaţie, tulburări de somn. Tulburări ale sistemului nervos: convulsii, scăderea progresivă a conştienţei, comă, cefalee, ameţeli, parestezie, pareze. Tulburări oculare: Cu frecvență necunoscută: efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom acut cu unghi închis. Xantopsie, vedere înceţoşată, miopie (agravare), reducerea secreţiei lacrimale. Tulburări acustice şi vestibulare: vertij. Tulburări cardiace: aritmii cardiace, palpitaţii. Tulburări vasculare: hipotensiune arterială ortostatică, tromboză, embolism, şoc. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: deprimare respiratorie, pneumonie, afecţiuni pulmonare interstiţiale, edem pulmonar. Foarte rare: sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS) (vezi pct. 4.4) Tulburări gastro-intestinale: xerostomie, greaţă, vărsături, disconfort gastric, diaree, constipaţie, durere abdominală, ileus paralitic, flatulenţă, sialadenită, pancreatită. Tulburări hepatobiliare: icter colestatic, colecistită. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: prurit, purpură, urticarie, reacţii de fotosensibilitate, reacţii cutanate tranzitorii, lupus eritematos cutanat, vasculită necrozantă, necroliză epidermică toxică. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare, mialgii. Tulburări renale şi ale căilor urinare: afectare renală, insuficienţă renală acută, nefrită interstiţială, glicozurie. Tulburări ale aparatului genital şi sânului: disfuncţie erectilă. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: astenie, febră, stare de oboseală, sete. Investigaţii diagnostice: modificarea electrocardiogramei, creştere a colesterolului sanguin, creştere a valorii trigliceridelor. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome 10 Nu sunt disponibile date cu privire la supradozajul cu nebivolol. Simptomele de supradozaj cu beta-blocante sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm şi insuficienţă cardiacă acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatriemie) şi deshidratarea care rezultă din diureza excesivă. Cele mai frecvente semne şi simptome de supradozaj cu hidroclorotiazidă sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina apariţia de spasme musculare şi/sau poate accentua aritmiile cardiace asociate cu utilizarea concomitentă de glicozide digitalice sau anumite medicamente antiaritmice. Tratament În caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie ţinut sub supraveghere atentă şi trebuie tratat în cadrul unei unităţi de terapie intensivă. Trebuie verificată glicemia. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Absorbţia medicamentului încă prezent la nivelul tractului gastrointestinal poate fi prevenită prin lavaj gastric şi prin administrarea de cărbune activat şi a unui laxativ. Poate fi necesară respiraţia asistată. Bradicardia sau reacţiile vagale exagerate trebuie tratate prin administrarea de atropină sau metilatropină. Hipotensiunea arterială şi şocul trebuie tratate cu plasmă/substituenţi plasmatici, şi, dacă este cazul, catecolamine. Tulburările electrolitice trebuie corectate. Efectul beta-blocant poate fi contracarat prin administrarea intravenoasă lentă de clorhidrat de izoprenalină, începând cu o doză de aproximativ 5 g/minut sau dobutamină, începând cu o doză de 2,5 g/minut, până la obţinerea efectului necesar. În cazurile refractare izoprenalina poate fi utilizată împreună cu dopamina. Dacă nici acest lucru nu produce efectul dorit, poate fi luată în considerare administrarea de glucagon 50-100 g/kg i.v. Dacă este necesar, injectarea poate fi repetată la o oră, şi urmată, dacă este necesar, de o perfuzie i.v. cu glucagon 70 g/kg şi oră. În cazuri extreme de bradicardie rezistentă la tratament, poate fi inserat un pacemaker. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente beta-blocante selective şi tiazide, codul ATC: C07BB12 Co-Nebilet este o combinaţie de nebivolol, un antagonist selectiv al beta-receptorilor şi hidroclorotiazidă, un diuretic tiazidic. Combinaţia acestor medicamente are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială mai mult decât fiecare component în monoterapie. Nebivolol este un amestec racemic de doi enantiomeri, SRRR-nebivolol (sau d-nebivolol) şi RSSS-nebivolol (sau l-nebivolol). El combină două acţiuni farmacologice: • Este un antagonist competitiv şi selectiv al beta-receptorilor: acest efect este atribuit enantiomerului SRRR (d-enantiomer). • Are proprietăţi vasodilatatoare uşoare, datorită interacţiunii cu calea L-arginină/oxid nitric. Doze unice şi multiple de nebivolol scad frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială în repaus şi în timpul efortului fizic, atât la subiecţii normotensivi cât şi la pacienţii hipertensivi. Efectul antihipertensiv se menţine în timpul tratamentului cronic. La doze terapeutice, nebivolol nu prezintă efect antagonist alfa-adrenergic. În timpul tratamentului pe termen scurt şi cronic cu nebivolol la pacienţii hipertensivi rezistenţa vasculară sistemică este scăzută. Cu toate că frecvenţa cardiacă scade, scăderea debitului cardiac în repaus şi în timpul efortului fizic, poate fi limitată datorită creşterii volumului bătaie. Importanţa clinică a acestor diferenţe hemodinamice comparativ cu alte blocante beta1 nu a fost stabilită. La pacienţii hipertensivi, nebivolol creşte răspunsul vascular la acetilcolină (ACh) mediat de NO care este scăzut la pacienţii cu disfuncţie endotelială. Experimentele in vitro şi in vivo la animale au arătat că nebivolol nu are activitate simpatomimetică intrinsecă. Experimente in vitro şi in vivo la animale au arătat că la doze farmacologice nebivolol nu are nicio acţiune de stabilizare a membranei. 11 La voluntari sănătoşi, nebivolol nu are niciun efect semnificativ asupra rezistenţei sau capacităţii de efort maxime. Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Tiazidele afectează mecanismele tubulare renale de reabsorbţie a electroliţilor, crescând în mod direct eliminarea de sodiu şi clorură în cantităţi aproximativ echivalente. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei scade volumul plasmatic, creşte activitatea plasmatică a reninei şi creşte sinteza de aldosteron, cu creşterea consecutivă a pierderilor renale de potasiu şi bicarbonat şi scăderea kaliemiei. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei apare la aproximativ 2 ore, iar efectul maxim apare la aproximativ 4 ore după administrarea dozei, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore. Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71533 de cazuri de BCC și din 8629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1430833 și respectiv 172462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100000 mg) (vezi și pct. 4.4). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Administrarea concomitentă de nebivolol şi hidroclorotiazidă nu are niciun efect asupra biodisponibilităţii niciuneia dintre substanţele active. Comprimatul ce conţine combinaţia lor este bioechivalent cu administrarea concomitentă a componentelor separate. Nebivolol Absorbţie Ambii enantiomeri de nebivolol se absorb rapid după administrarea pe cale orală. Absorbţia nebivolol nu este afectată de alimente; nebivolol poate fi administrat cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea orală a nebivolol este în medie de 12% la metabolizatorii rapizi şi este practic completă, la metabolizatorii lenţi. La starea de echilibru şi la aceleaşi doze, concentraţia plasmatică maximă a nebivolol nemetabolizat este de aproximativ 23 de ori mai mare la metabolizatorii lenţi faţă de cei rapizi. Dacă se iau în considerare medicamentul nemetabolizat şi metaboliţii activi, diferenţa în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice maxime este de 1,3 -1,4 ori. Din cauza variaţiilor ratei de metabolizare, doza de Co-Nebilet trebuie întotdeauna ajustată cerinţelor individuale ale pacientului: astfel, este posibil ca metabolizatorii lenţi să necesite scăderea dozelor. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza, pentru doze cuprinse între 1 şi 30 mg. Farmacocinetica nebivolol nu este influenţată de vârstă. Distribuţie În plasmă, ambii enantiomeri de nebivolol se leagă predominant de albumină. Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru SRRR-nebivolol şi de 97,9% pentru RSSS-nebivolol. Metabolizare Nebivolol se metabolizează extensiv, parţial la hidroxi-metaboliţi activi. Nebivolol se metabolizează prin hidroxilare aromatică şi aliciclică, N-dealchilare şi glucuronoconjugare; formează glucuronoconjugaţi ai hidroxi-metaboliţilor. Metabolizarea nebivolol prin hidroxilare aromatică se supune polimorfismului genetic oxidativ, dependent de CYP2D6. în plus se Eliminare 12 La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enantiomerilor de nebivolol este aproximativ de 10 ore. La metabolizatorii lenţi, acesta este de 3-5 ori mai mare. La metabolizatorii rapizi, concentraţiile plasmatice de enantiomer RSSS sunt puţin mai mari decât cele de enantiomer SRRR. La metabolizatorii lenţi, diferenţa este mai mare. La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroximetaboliţilor ambilor enantiomeri este aproximativ de 24 de ore şi este aproximativ de două ori mai mare la metabolizatorii lenţi. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la majoritatea subiecţilor (metabolizatori rapizi) sunt atinse în primele 24 de ore pentru nebivolol şi în câteva zile pentru metaboliţii hidroxi. La o săptămână după administrare, 38% din doză se elimină prin urină şi 48% prin materiile fecale. Eliminarea urinară de nebivolol nemodificat este mai mică de 0,5% din doză. Hidroclorotiazidă Absorbţie Hidroclorotiazida este bine absorbită (65-75%) după administrarea orală. Concentraţia plasmatică este legată în mod liniar de doza administrată. Absorbţia hidroclorotiazidei depinde de durata tranzitului intestinal, fiind mai mare în cazul în care tranzitul intestinal este lent, de exemplu în cazul ingestiei de alimente. La monitorizarea concentraţiilor plasmatice timp de cel puţin 24 de ore, s-a observat că timpul de înjumătăţire plasmatică variază între 5,6 şi 14,8 ore, iar concentraţiile plasmatice maxime s-au înregistrat între 1 şi 5 ore după administrarea dozei. Distribuţie Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68% de proteinele plasmatice, iar volumul său de distribuţie aparent este de 0,83-1,14 l/kg. Hidroclorotiazida traversează bariera placentară, însă nu şi bariera hematoencefalică. Metabolizare Metabolizarea hidroclorotiazidei este foarte redusă. Aproximativ toată cantitatea de hidroclorotiazidă este eliminată în urină sub formă nemodificată. Eliminare Hidroclorotiazida se elimină în principal pe cale renală. Mai mult de 95% din hidroclorotiazidă apare la nivel urinar nemodificată la 3-6 ore după administrarea unei doze pe cale orală. La pacienţii cu afecţiuni renale, concentraţiile plasmatice de hidroclorotiazidă sunt crescute, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele nonclinice referitoare la combinaţia nebivolol şi hidroclorotiazidă nu au evidenţiat niciun risc specific pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, fiecărei componente. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Polisorbat 80 (E 433) Hipromeloză (E 464) Lactoză monohidrat Amidon de porumb Croscarmeloză sodică (E 468) Celuloză microcristalină (E 460(i)) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551) Stearat de magneziu (E 470b) 13 Film Hipromeloză (E 464) Celuloză microcristalină (E 460(i)) Stearat de macrogol 40 tip I (E 431) Dioxid de titan (E 171) Carmin (acid carminic, lac de aluminiu) (E 120) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Comprimatele sunt furnizate în blistere (PP-COC-PP/Aluminiu). Cutii cu 7, 14, 28 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Menarini International Operations Luxemboug S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luxemburg 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5382/2013/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 25 Mai 2009 Data ultimei reînnoiri a autorizației: 13 Februarie 2013 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2024 14