1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5154/2012/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2 5155/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 5156/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 5157/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI TREKSTA 25 mg comprimate filmate TREKSTA 100 mg comprimate filmate TREKSTA 200 mg comprimate filmate TREKSTA 300 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ TREKSTA 25 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 25 mg sub formă de fumarat de quetiapină. Excipienţi cu efect cunoscut: Un comprimat filmat conţine lactoză 0,95 mg TREKSTA 100 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 100 mg sub formă de fumarat de quetiapină. Excipienţi cu efect cunoscut: Un comprimat filmat conţine lactoză 3,8 mg TREKSTA 200 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 200 mg sub formă de fumarat de quetiapină. Excipienţi cu efect cunoscut: Un comprimat filmat conţine lactoză 7,6 mg TREKSTA 300 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 300 mg sub formă de fumarat de quetiapină. Excipienţi cu efect cunoscut: Un comprimat filmat conţine lactoză 11,4 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1 2 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat TREKSTA 25 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoarea piersicii. TREKSTA 100 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, prevăzute cu linie mediană pe una dintre feţe* TREKSTA 200 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă. TREKSTA 300 mg comprimate filmate: Comprimate filmate sub formă de capsulă, de culoare albă, cu linie mediană pe una dintre feţe* * Comprimatul poate fi divizat în două doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice • Tratamentul schizofreniei. • Tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare. • Tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea bipolară. • Prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive, la pacienţii cu tulburare bipolară, care au răspuns iniţial la tratamentul cu quetiapină. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Pentru fiecare indicaţie există scheme diferite de dozaj. Prin urmare, trebuie să va asiguraţi că pacienţii au primit informaţii clare, cu privire la dozele adecvate pentru afecţiunea lor. Adulţi Pentru tratamentul schizofreniei Treksta trebuie administrată de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (ziua 1), 100 mg (ziua 2), 200 mg (ziua 3) şi 300 mg (ziua 4). Începând cu ziua 4 doza trebuie ajustată până la doza uzuală eficace cuprinsă între 300 şi 450 mg quetiapină pe zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul cuprins între 150 şi 750 mg quetiapină pe zi. Pentru tratamentul episoadelor maniacale asociate cu tulburarea bipolară Treksta trebuie administrată de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 100 mg quetiapină (ziua 1), 200 mg quetiapină (ziua 2), 300 mg quetiapină (ziua 3) şi 400 mg quetiapină (ziua 4). Următoarele ajustări ale dozei de până la 800 mg quetiapină pe zi, până în ziua 6, trebuie 3 efectuate treptat, dar făra nu în trepte mai mari de 200 mg quetiapină pe zi. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului, în intervalul de doze de la 200 până la 800 mg quetiapină pe zi. Doza uzuală eficace este cuprinsă între 400 şi 800 mg quetiapină pe zi. Pentru tratamentul episoadelor depresive majore în cadrul tulburării bipolare Treksta trebuie administrată o dată pe zi, la culcare. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg quetiapină (ziua 1), 100 mg quetiapină (ziua 2), 200 mg quetiapină (ziua 3) şi 300 mg quetiapină (ziua 4).Doza zilnică recomandată este de 300 mg quetiapină. În studiile clinice, nu s-au observat beneficii suplimentare la grupul la care se administrează 600 mg faţă de grupul la care se administrează 300 mg (vezi pct. 5.1). Unii pacienţi pot beneficia de administrarea unei doze de 600 mg. Dozele mai mari de 300 mg quetiapină trebuie iniţiate de medici cu experienţă în tratamentul tulburării bipolare. Studiile clinice au indicat că la anumiți pacienţi, la care există o preocupare privind toleranţa, trebuie să se ia în considerare scăderea dozei până la un minim de 200 mg quetiapină. Pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară: pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, depresive sau mixte, la pacienţii cu tulburare bipolară, pacienţii care au răspuns la quetiapină în cadrul tratamentului episodului acut al tulburării bipolare, trebuie să continue tratamentul cu aceiaşi doză. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală a pacientului, acestea situându-se în intervalul terapeutic de 300 – 800 mg/zi, şi va fi administrată de două ori pe zi. Pentru tratamentul de întreținere, este important să fie utilizată cea mai mică doză eficace. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Similar altor antipsihotice quetiapina trebuie utilizată cu prudenţă la vârstnici, în special în decursul perioadei iniţiale a tratamentului. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei este cu 30-50% mai scăzut la pacienții vârstnici, comparativ cu pacienţii mai tineri. Eficacitatea şi siguranţa nu au fost evaluate la pacienţii cu vârsta peste 65 ani cu episoade depresive în cadrul tulburării bipolare. Copii şi adolescenţi Nu este recomandată utilizarea quetiapinei la copii şi adolescenţi cu vârstă sub 18 ani, datorită lipsei datelor care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă. Datele disponibile din studiile placebo controlate sunt prezentate în secţiuniile 4.4, 4.8 şi 5.1 Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţa hepatică Quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Prin urmare, quetiapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei iniţiale a tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută trebuie să inițieze tratamentul cu 25 mg quetiapină pe zi. Doza trebuie crescută zilnic în trepte de 25-50 mg până se obţine o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului. 4 Mod de administrare Administrare orală Treksta poate fi administrată cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.1. • Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450, cum sunt inhibitorii de protează HIV, medicamente antimicotice azolice, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă (vezi de asemenea pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Deoarece quetiapina este folosită pentru mai multe indicaţii, profilul de siguranţă trebuie luat în considerare ţinând cont de diagnosticul individual al pacientului şi de doza care urmează a fi administrată. Copii şi adolescenţi Nu se recomandă administrarea quetiapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei datelor clinice care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice realizate cu quetiapină au demonstrat în plus că, faţă de profilul de siguranţă cunoscut şi identificat la adult (vezi secţiunea 4.8), unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adult (creşterea apetitului alimentar, creşterea prolactinemiei ,vărsături, rinită și sincopă sau pot avea implicații diferite la copii față de adulți (simptomele extrapiramidale şi iritabilitate) şi a fost identificată o reacţie adversă care nu a fost observată anterior în studiile realizate la adult (creşterea tensiunii arteriale). Modificări ale testelor de laborator care investighează funcţia tiroidei, au fost observate de asemenea la copii şi adolescenţi În plus, implicaţiile privind siguranţa în administrare pe termen lung a tratamentului cu quetiapină asupra creşterii şi maturizării nu au fost studiate mai mult de 26 de săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţiile asupra siguranţei pe termen lung referitoare la dezvoltarea cognitivă şi comportamentală. În studiile clinice placebo controlate efectuate la copii şi adolescenţii, quetiapina a fost asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo, la pacienţii trataţi pentru schizofrenie, manie bipolară și depresie bipolara (vezi secţiunea 4.8). Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice În tulburarea bipolară, depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente ale ameliorării clinice. Datorită posibilităţii ca starea să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale ameliorării clinice. În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de suicid – evenimente legate de suicid, după întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, datorită factorilor de risc cunoscuţi ai afecţiunii tratate. Şi alte afecţiuni psihiatrice pentru care este prescrisă quetiapina pot de asemenea să fie asociate cu o creştere a riscului de apariție a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot însoți episoadele depresive majore. Prin urmare, aceleaşi precauţii trebuie respectate 5 atunci când sunt trataţi pacienţii cu alte afecţiuni psihiatrice similar pacienţilor trataţi pentru episoade depresive majore. Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă o incidenţă crescută a ideaţiei suicidare înaintea începerii tratamentului, sunt cunoscuţi a avea un risc mai crescut de ideaţie suicidară sau tentativă de suicid şi trebuie să beneficieze de o monitorizare atentă pe parcursul tratamentului. O metaanaliză realizată pe baza studiilor placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţi cu afecţiuni psihiatrice a demonstrat că există un risc crescut de comportament suicidar pentru antidepresive comparativ cu placebo, la pacienţii cu vârstă de sub 25 ani. O monitorizare foarte atentă a pacienţilor, în special a celor cu risc crescut, trebuie însoţită de terapie medicamentoasă în special în faza iniţială a tratamentului şi după modificările de dozaj. Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie să fie avertizaţi în ceea ce priveşte necesitatea de a monitoriza orice agravare a simptomatologiei clinice, a comportamentului suicidar sau a ideaţiei suicidare, a modificărilor neobişnuite de comportament, şi să solicite imediat asistenţă medicală dacă aceste simptome sunt prezente. În studiile clinice placebo controlate efectuate pe termen scurt, la pacienţii cu episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare s-a observat o creştere a riscului de apariție a evenimentelor legate de suicid la adulţii tineri cu vârsta mai mică de 25 de ani care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,0%, respectiv 0%). Un studiu retrospectiv pe bază de populație privind quetiapina pentru tratamentul pacienților cu tulburare depresivă majoră a arătat un risc crescut de auto-vătămare și de sinucidere la pacienții cu vârsta cuprinsă între 25 și 64 de ani, fără antecedente de auto-vătămare în timpul utilizării quetiapinei cu alte antidepresive. Risc Metabolic Ţinând cont de riscul agravării profilului metabolic, observat la pacienţii din studiile clinice, parametrii metabolici cum sunt greutatea, glicemia (vezi ,,Hiperglicemie”) şi lipidemia, trebuie evaluaţi la iniţierea tratamentului, iar modificările acestor parametri trebuie controlate regulat în cursul tratamentului. Modificările acestor parametri trebuie tratate corespunzător în funcţie de simtomatologia clinică (vezi pct. 4.8). Simptome extrapiramidale În studiile clinice placebo controlate quetiapina a fost asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru episoade depresive majore din cadrul tulburării bipolare (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Administrarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia akatiziei, caracterizată printr-o stare subiectiv neplăcută sau de nelinişte stresantă şi nevoia de mişcare, adesea însoţită de incapacitatea de a sta aşezat sau de a sta nemişcat. Aceasta este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă astfel de simptome, creşterea dozei poate fi dăunătoare. Diskinezie tardivă Diskinezia tardivă este un sindrom potenţial ireversibil, cu miscări involuntare, diskinetice care se poate dezvolta la pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice inclusiv quetiapină. Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă trebuie luate în considerare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu Treksta. Aceste simptome de dikinezie tardivă se pot agrava sau chiar să apară după întreruperea tratamentului (vezi secţiunea 4.8) 6 Somnolenţă şi ameţeală Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asemănătoare, cum este sedarea (vezi pct. 4.8). În studiile clinice privind tratamentul pacienţilor cu depresie din cadrul tulburării bipolare, debutul acestor simptome a fost observat, de regulă, în decursul primelor 3 zile de tratament şi a fost predominante de intensitate uşoară până la moderată. Pacienţii care prezintă somnolenţă de intensitate severă pot necesita mai multă atenţie pentru cel puţin 2 săptămâni de la debutul somnolenţei sau până când simptomele se ameliorează şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Hipotensiune arterială ortostatică Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli asociate acestei afecţiuni (vezi secţiunea 4.8) care similar somnolenţei a debutat, de regulă, pe parcursul perioadei iniţiale de creştere treptată a dozelor. Aceasta ar putea conduce la creşterea incidenței vătamărilor accidentale (căderi) în special la pacienţii vârstnici. De aceea pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu efectele potenţiale ale medicamentului. Quetiapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiune cardiovasculară cunoscută sau antecedente familiale de sindrom de QT prelungit, de afecţiune cerebrovasculară sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială., Trebuie luată în considerare scăderea dozei sau o creştere mai lentă a dozei dacă apare hipotensiune arterială ortostatică. la pacienţii cu antecedente de afecţiuni cardiovasculare. Sindrom de apnee în somn Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții care au folosit quetiapina. Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienții care primesc concomitent deprimante ale sistemului nervos central și care au antecedente sau risc de apnee de somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații. Convulsii În studiile clinice controlate nu a existat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la pacienţii trataţi cu quetiapină sau la cei cărora li s-a administrat placebo. Nu există date disponibile referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu antecedente de convulsii. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8). Sindromul neuroleptic malign Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul cu medicamente antipsihotice, incluzând quetiapina (vezi de asemenea pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterare a statusului mental, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă şi creştere a concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei. În cazul unui astfel de eveniment, administrarea de quetiapină trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratament medical adecvat. Neutropenie severă şi agranulocitoză Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 10 9 /l) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de două luni de la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, au fost raportate câteva cazuri letale. Factorii de risc posibili pentru neutropenie includ numărul mic de leucocite (WBC) preexistent şi antecedentele de neutropenie indusă de medicamente. Cu toate acestea, unele cazuri au apărut la pacienţi fără factori de risc preexistenţi 7 Administrarea quetiapinei trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10 9 /l. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie pentru decelarea semnelor şi simptomelor de infecţie, iar numărul de neutrofile trebuie monitorizat (până când numărul de neutrofile depăşeşte 1,5 X 10 9 /l) (vezi pct. 5.1). Posibilitatea apariţiei neutropeniei trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă o infecţie sau febră, în special în absenţa unui/unor factor(i) de risc predispozant(ţi) şi aceasta trebuie tratată corespunzator în funcţie de simtomatologia clinică. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat apariţia unor semne / simptome caracteristice pentru agranulocitoză sau infecţie (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment în timpul tratamentului cu Seroquel. La aceşti pacienţi, numărul de neutrofile trebuie monitorizat permanent şi trebuie determinată imediat valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în absenţa factorilor predispozanţi. Efecte anticolinergice (muscarinice): Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitte moderată spre mare pentru câteva subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție urinară, hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate, presiune intraoculară crescută sau glaucom cu unghi inchis (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 și 4.9). Interacţiuni Vezi pct. 4.5. Administrarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice, cum este carbamazepina sau fenitoina scade semnificativ concentraţiile plasmatice de quetiapină, ceea ce poate influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii cărora li se administrează un inductor al enzimelor hepatice, iniţierea tratamentului cu quetiapina se poate face numai dacă medicul consideră că beneficiul administrării quetiapinei depăşeşte riscul întreruperii inductorului enzimelor hepatice. Este important ca orice modificare a dozei inductorului să fie treptată şi, dacă este necesar, acesta trebuie înlocuit cu un medicament non-inductor (de exemplu valproat de sodiu). Greutate corporală La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere ponderală, iar aceştia trebuie monitorizaţi şi abordaţi terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Hiperglicemie Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă au fost raportate rar, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri s-a raportat creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizare clinică adecvată, în conformitate cu ghidurile referitoare la utilizarea antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapină trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi astenie), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat trebuie monitorizaţi regulat, pentru decelarea semnelor de deteriorare a controlului glicemic. Greutatea trebuie monitorizată regulat. Profil lipidic 8 În studiile clinice cu quetiapină s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor, LDL-colesterolului şi colesterolului total şi scăderea concentraţiilor plasmatice ale HDL-colesterolului (vezi pct. 4.8). Modificările concentraţiilor plasmatice ale lipidelor trebuie abordate terapeutic, în funcţie de starea clinică. Prelungire a intervalului QT În studiile clinice şi în cazul administrării în conformitate cu RCP, quetiapina nu a fost asociată cu o creştere persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. Ulterior punerii pe piaţă s-a raportat prelungirea intervalului QT în cazul administrării de quetiapină la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice trebuie să se manifeste prudenţă atunci când quetiapina este prescrisă la pacienţi cu boli cardiovasculare sau antecedente heredocolaterale de prelungire a intervalului QT. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina este prescrisă concomitent fie cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau cu neuroleptice, în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom congenital de QT prelungit, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5). Cardiomiopatie şi Miocardită Cardiomiopatia şi miocardita au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă (vezi pct.4.8). În cazul pacienţilor cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu quetiapină. Sindrom de întrerupere După întreruperea bruscă a quetiapinei au fost raportate simptome acute de întrerupere, cum sunt insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Se recomandă întreruperea treptată, pe parcursul unei perioade de cel puţin una sau două săptămâni (vezi pct. 4.8). Pacienţi vârstnici cu psihoză asociată demenţei Quetiapina nu este aprobată pentru tratamentul psihozei asociate demenţei. În studii clinice randomizate, placebo controlate, la pacienţii cu demenţă s-a observat creşterea de aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu poate fi exclus pentru alte antipsihotice sau la alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral. În cadrul unei meta-analize a medicamentelor antipsihotice atipice s-a raportat că pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei prezintă un risc crescut de deces, comparativ cu placebo. În două studii placebo controlate cu quetiapină, cu durata de 10 săptămâni, efectuate la aceeaşi grupă de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; interval: 56-99 ani), incidenţa mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5%, comparativ cu 3,2% în grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii din aceste studii au decedat din diverse cauze, care au fost de aşteptat pentru această populaţie. Pacienți vârstnici cu boală Parkinson (BP) / parkinsonism Un studiu retrospectiv pe bază de populație privind quetiapina pentru tratamentul pacienților cu MDD a arătat un risc crescut de deces în timpul utilizării quetiapinei la pacienții cu vârsta> 65 de ani. Această asociere nu a fost prezentă atunci când pacienții cu BP au fost eliminați din analiză. Este necesară prudență dacă se prescrie quetiapina la pacienții vârstnici cu BP. Disfagie Disfagia (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse) a fost raportată în cazul administrării de quetiapină. Quetiapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu risc pentru pneumonie de aspiraţie. 9 Constipaţia şi obstrucţia intestinală Constipaţia reprezintă un factor de risc pentru obstrucţia intestinală. Constipaţia şi obstrucţia intestinală au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Aceasta include şi raportări de cazuri letale la pacienţi care prezentau un risc mai crescut de obstrucţie intestinală, incluzându-i pe cei care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală şi/sau nu prezentau simptome de constipaţie. Pacienţii cu obstrucţie intestinală / ileus trebuie monitorizaţi atent şi îngrijiţi urgent. Tromboembolism venos (TEV) După administrarea medicamentelor antipsihotice au fost raportate cazuri de apariţie a tromboembolismului venos (TEV). Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, înainte sau în timpul tratamentului cu quetiapina trebuie identificaţi toţi factorii de risc posibili pentru TEV şi trebuie luate măsurile preventive necesare. Pancreatită În timpul studiilor clinice precum şi în perioada ulterioară punerii pe piaţă a fost raportată apariția de pancreatite, totuşi o relaţie de cauzalitate cu administrarea quetiapinei nu a fost stabilită. Dintre raportările din timpul experienţei clinice ulterioare punerii pe piaţă, mulţi pacienţi au avut factori de risc cunoscuţi a fi asociaţi cu pancreatita cum ar fi creşterea trigliceridelor (vezi secţiunea 4.4 Profil lipidic), calculi biliari şi consumul de alcool etilic. Informaţii suplimentare Datele referitoare la administrarea de quetiapină în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele maniacale moderate până la severe sunt limitate; totuşi, tratamentul asociat a fost bine tolerat (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au arătat un efect aditiv în săptămâna a 3-a. Lactoză Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe tabletă, adică substanțial "fără sodiu" Utilizarea improprie și abuzul Au fost raportate cazuri de utilizare improprie și abuz. Ar putea fi necesară precauție atunci când se prescrie quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau de droguri. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Având în vedere efectele principale ale quetiapinei asupra sistemului nervos central, quetiapina trebuie administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivelul sistemului nervos central şi cu alcoolul etilic. Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4). Izoenzima 3A4 a citocromulului P450 (CYP) este responsabilă în principal pentru metabolizarea quetiapinei, mediată prin intermediul citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (în doză de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor CYP3A4, a determinat o creştere a ASC a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Având în vedere acest lucru, utilizarea concomitentă a quetiapinei cu inhibitorii CYP3A4 este 10 contraindicată. De asemenea, nu se recomandă consumarea sucului de grepfruit în timpul tratamentului cu quetiapină. Într-un studiu cu administrare de doze repetate la pacienţi, efectuat pentru evaluarea farmacocineticii quetiapinei administrate înainte şi în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice), utilizarea concomitentă de carbamazepină a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a scăzut expunerea sistemică la quetiapină (măsurată prin ASC) până la o medie de 13% din expunerea observată în timpul administrării de quetiapină, în monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice de quetiapină, care ar putea afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapina. Administrarea concomitentă de quetiapină şi fenitoină (un alt inductor al enzimelor microzomale) a determinat o creştere marcată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii cărora li se administrează un inductor al enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie efectuat numai dacă medicul consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile întreruperii utilizării inductorului enzimelor hepatice. Este important ca orice modificare a dozei inductorului să se facă treptat şi, dacă este necesar, acesta să fie înlocuit cu un non-inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi de asemenea pct. 4.4). Farmacocinetica quetiapinei nu a fost semnificativ influenţată de administrarea concomitentă a antidepresivelor, imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2D6) sau fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi CYP 2D6). Farmacocinetica quetiapinei nu a fost semnificativ modificată prin administrarea concomitentă a antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Administrarea concomitentă de quetiapină şi tioridazină a determinat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%. Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată de administrarea concomitentă de cimetidină. Farmacocinetica litiului nu a fost modificată de administrarea concomitentă de quetiapină. Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea concomitentă de litiu şi quetiapina XR cu administrarea de placebo şi quetiapina XR la pacienţi adulţi cu manie acută, a fost observată o incidenţă mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolenţei şi creşterii în greutate în grupul căruia i s-a asociat litiu, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat asociat placebo (vezi şi pct. 5.1). Farmacocinetica valproatului de sodiu şi farmacocinetica quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură care să aibă relevanţă clinică, atunci când acestea au fost administrate concomitent. Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit în boli cardiovasculare. Este necesară prudenţă atunci când quetiapina este utilizată concomitent cu medicamente cunoscute că determină dezechilibru electrolitic sau prelungire a intervalului QT. 11 La pacienţii care au utilizat quetiapină s-au raportat rezultate fals-pozitive ale testelor pentru metadonă şi antidepresive triciclice efectuate prin metode imuno-enzimatice. Se recomandă confirmarea rezultatelor contestabile ale metodelor imuno-enzimatice printr-o tehnică cromatografică adecvată. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Primul trimestru Cantitatea moderată de date publicate din evoluţia sarcinilor expuse (între 330-1000 de sarcini duse la termen), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu sugerează un risc crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Prin urmare, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale. Trimestrul al treilea Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (incluzând şi quetiapina) pe parcursul trimestrului al treilea de sarcina prezintă riscul apariţiei reacţiilor adverse incluzând simptome extrapiramidale/sau simtomele sindromului de întrerupere care pot fi variabile ca severitate şi durată, după naştere. Există raportări de simptome precum agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări legate de hrănire. În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu deosebită atenţie. Alăptarea Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu quetiapina, luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea prolactinemiei au fost observate la şoareci, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Având în vedere efectele sale principale asupra sistemului nervos central, quetiapina poate interfera cu activităţile care necesită stare de vigilenţă. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje până când nu se cunoaşte sensibilitatea individuală la administrarea de quetiapină. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei ( 10%) sunt somnolenţă, ameţeli, cefalee, xerostomie, simptome de sevraj (întrerupere), creşteri ale nivelului trigliceridelor serice, creşteri ale colesterolului total (colesterol predominant LDL), scăderea colesterolului HDL, creştere în greutate, scăderea hemoglobinei şi simptome extrapiramidale. Frecvenţele RA asociate cu tratamentul cu quetiapină sunt prezentate în tabelul de mai jos ( Tabelul 1), conform formatului recomandat de Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995). Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină 12 Frecvenţele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente: (≥1/10) Frecvente: (≥1/100, <1/10) Mai puţin frecvente: (≥1/1000, <1/100) Rare: (≥1/10000, <1/1000) Foarte rare: (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile) 13 Clasificare pe aparate sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Scăderea valorilor hemoglobine i 22 Leucopenie 28 Scaderea numarului de neutrofile cresterea numarului de eozinofile 27 Neutropenie 1 Trombocitopenie, anemie Scăderea numărului de trombocite 13 Agranulo citoză 29 1 Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate (incluzând reacții alergice cutanate) Reacţie anafilactică 5 Tulburări endocrine Hiperprolactinemie 15 scăderi ale concentației T 4 24 totale, scăderi ale concentrației T 4 24 libere, scăderi ale concentației T 3 24 totale Creșteri ale concentrației TSH 24 Scăderi în concentrația T 3 24 libere, hipotiroidism 21 Secreţia inadecvată a hormonului antidiuretic Tulburări metabolice şi de nutriţie Creşteri ale concentraţiei plasmatice a trigliceridelo r 10,30 , creşteri ale concentraţiei plasmatice a colesterolului total (predominant LDL- colesterol) 11,3 0 scăderea HDL colesterolului 17,30 , creştere ponderală 8,30 Apetit crescut creșterea glicemiei la valori hiperglicemice 6,30 Hiponatriemie 20 diabet zaharat 1,5, Exacerbare a unui diabet zaharat preexistent Sindrom metabolic 29 14 Tulburăari psihice Vise anormale şi coşmaruri ideație suicidală și comportament suicidar 21 Somnamb ulism și reacții legate de acesta cum ar fi vorbitul în somn și tulburări de alimentați e în somn Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli 4,16 , somnolenţă 2,1 6 , cefalee simptome extrapiramid ale 1, 21 dizartrie Convulsii epileptice 1 , sindromul picioarelor neliniştite diskinezie tardivă 1,5 sincopă 4, 16 Tulburări oculare Vedere înceţoşată Tulburări cardiace Tahicardie 4 palpitații 23 Prelungire a intervalului QT 1,12,18 Bradicardie 32 Cardiomiopa tie Miocardită Tulburări vasculare Hipotensiune arterială ortostatică 4,16 Trombo- embolism venos 1 accident vascular cerebral 33 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Dispnee 23 Rinită Tuburări gastro−intestinale Xerostomie Constipaţie, Dispepsie Vărsături 25 Disfagie 7 Pancreatit ă 1 Obstrucţie intestinală /Ileus 15 Tulburări hepatobiliare Creşteri ale valorilor serice ale alaninaminotran sferazei (ALT) 3 Creşteri ale concentraţiilor plasmatice a gama-GT 3 Creşteri ale valorilor serice ale aspartat aminotransferazei (AST) 3 Icter 5 Hepatitiă Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Angioedem 5 , Sindrom Stevens- Johnson 5 Necroliză epidermică toxică Eritem multiform Erupție cutanată tranzitorie cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Vasculită cutanată Tulburări musculoscheletice şi ale tesutului conjunctiv Rabdomioli- ză Tulburări renale şi ale căilor urinare Retentie urinara Condiții în legătură cu sarcina, perioada puerperală și perinatală Sindrom de întrerupere neonatal 31 Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncţie sexuală Priapism, Galactore e, Umflarea sânilor, Tulburări ale ciclului menstrual 16 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Simptome de întrerupere a tratamentului 1, 9 Astenie uşoară, edeme periferice, iritabilitate, febră Sindrom neurolepti c malign 1 , hipotermi e Investigaţii diagnostice Creştere a concentraţ iilor plasmatic e ale creatinfos fokinazei 14 (1) Vezi pct. 4.4. (2) Poate aparea somnolenţă, în special în timpul primelor două săptămâni de tratament şi, în general, aceasta se rezolvă la continuarea administrării quetiapinei. (3). Creşteri asimptomatice (de la normal până la de 3 ori valoarea normală, în orice moment) ale concentraţiei plasmatice a transaminazelor hepatice (ALT, AST) sau ale concentraţiilor plasmatice ale gama-GT au fost observate la unii pacienţi la care s-a administrat quetiapină. Aceste creşteri au fost, de obicei, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapină. (4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare alfa 1 -adrenergică, quetiapina poate să inducă frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi pacienţi, sincopă, în special în timpul perioadei iniţiale de creştere treptată a dozei (vezi pct. 4.4). (5) Calcularea frecvenţei acestor reacţii adverse la medicament provine numai din datele obţinute ulterior punerii pe piaţă. (6) Glicemia în condiţii de repaus alimentar  126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) sau glicemia postprandială  200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l), în cel puţin o situaţie. (7) O creştere a incidenţei disfagiei la administrarea de quetiapină, comparativ cu placebo a fost observată numai în studiile clinice în depresia din cadrul tulburării bipolare. (8) Pe baza creşterii ponderale cu 7% faţă de valoarea bazală. Apare predominant în timpul primelor săptămâni de tratament, la adulţi. (9) Următoarele simptome de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile clinice cu administrare în monoterapie, placebo controlate, care au evaluat simptomele de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ după o săptămână de la întrerupere. (10) Valori ale rigliceridelor ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacienţi cu vârsta > 18 ani) sau ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani), cel puţin într-o situaţie. 17 (11) Valori ale colesterolului ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta > 18 ani) sau ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani), cel puţin într-o situaţie. O creştere a valorilor LDL-colesterolului de ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) a fost foarte frecvent observată. Variaţia medie la pacienţii care au avut această creştere a fost 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l). (12) Vezi textul de mai jos. (13) Obținerea unor valori ale trombocite ≤100 x 10 9 /l, cel puţin o dată. (14) Pe baza reacţiilor adverse raportate din studiile clinice, creşterea concentraţiilor plasmatice ale creatin fosfokinazei nu a fost asociată cu sindromul neuroleptic malign. (15) Valorile prolactinemiei (pacienţi cu vârsta > 18 ani): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) la femei, în orice moment. (16) Poate determina căderi accidentale. (17) Valori ale HDL colesterolului: < 40 mg/dl (1,025 mmol/L) la bărbaţi; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) la femei, în orice moment. (18) Incidenţa pacienţilor care au o modificare a QTc de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o creştere ≥ 30 msec. În studiile cu quetiapină, placebo controlate, variaţia medie şi incidenţa pacienţilor care au o prezentat o modificare la valori semnificative clinic sunt similare între quetiapină şi placebo. (19) Variaţie de la > 132 mmol/l la < 132 mmol/l, cel puţin într-o situaţie. (20) Cazurile ce ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în timpul fazei iniţiale de tratament cu quetiapină sau după întreruperea tratamentului (vezi secţiunea 4.4 şi 5.1) (21) Vezi secţiunea 5.1 (22) Valoarea hemoglobinei scăzută la < 13 g/dl (8.07 mmol/l) la bărbaţi, la < 12 g/dl (7.45 mmol/l) la femei, cel puţin într-o situaţie, a apărut la 11% din pacienţii trataţi cu quetiapină în toate studiile clinice, incluzând extensiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, media scăderii maxime a valorii hemoglobinei a fost în orice moment –1.50 g/dl. (23) Aceste raportări apar adesea cu ocazia diagnosticului de tahicardie, ameţeli, hipotensiune arterială ortostatică, şi/sau afecţiuni de bază cardiace/respiratorii (24) Pe baza modificărilor de la valorile normale iniţiale până la valorile semnificative din punct de vedere clinic, în orice moment de după cel iniţial, în timpul tuturor studiilor clinice. Modificările T 4 total, ale fracţiunii libere a T 4 , a T 3 total sunt definite ca fiind de < 0.8 x valorile limită normale ( pmol/l) şi variaţia valorii TSH > 5 mIU/L, în orice moment. (25) Pe baza incidenţei crescute a vărsăturilor la pacienţii vârstnici (≥ 65de ani). (26) Bazată pe scăderi ale neutrofilelor de la valori iniţiale ≥1,5 x 10 9 /l la valori <0,5 x 10 9 /l în orice moment al tratamentului şi pe cazurile pacienţilor cu neutropenie severă (<0,5 x 10 9 /l) şi infecţie în timpul tuturor studiilor clinice cu quetiapină (Vezi pct. 4.4). 18 (27) Pe baza modificărilor de la valorile normale iniţiale până la valorile semnificative din punct de vedere clinic, în orice moment de după cel iniţial, în timpul tuturor studiilor clinice. Modificări ale numărului eozinofilelor sunt definite ca >1 x 10 9 celule/L, în orice moment. (28) Modificări ale numărului de neutrofile de la ≥1.5 x 10 9 /L la iniţierea tratamentului până la <0.5 x 10 9 /L în orice moment pe parcursul tratamentului. (29) Pe baza reacţiilor adverse de tip sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină. (30) La unii pacienţi din studiile clinice, a fost observată o agravare a mai mult decât un factor metabolic cum ar fi greutatea corporală, glicemia şi profilul lipidic (vezi secţiunea 4.4) (31) Vezi punctul 4.6. (32) Poate apărea la iniţierea tratamentului sau imediat după aceasta, şi poate fi asociat cu hipotensiune şi/sau sincopă. Frecvenţa este bazată pe raportarea reacţiilor adverse de bradicardie şi a evenimentelor asociate în toate studiile clinice cu quetiapină. (33) Pe baza unui studiu epidemiologic retrospectiv non-randomizat. Cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită neexplicabilă, stop cardiac şi torsada vârfurilor au fost raportate la utilizarea neurolepticelor şi sunt considerate efecte de clasă. Pe perioada tratamentului cu quetiapină au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, erupție cutanată tranzitorie cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Copii şi adolescenţi Aceleaşi reacţii adverse descrise anterior la adulţi trebuie luate în considerare şi la copii şi adolescenţi. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse (RA) care au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 – 17 ani) comparativ cu cele de la pacienţii adulţi, sau RA care nu au fost identificate la pacienţii adulţi. Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii şi adolescenţi care apar cu o frecvenţă mai mare decât la adulţi sau care nu au fost identificate la populaţia adultă. Frecvenţa reacţiilor adverse a fost clasificată astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100, <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, <1/1000) şi foarte rare (<1/10000). (CSO) Foarte frecvente Frecvente Tulburări endocrine Creştere a prolactinemiei 1 Tulburări metabolice şi de nutriţie Apetit alimentar crescut Tulburări ale sistemului nervos Simptome extrapiramidale 3, 4 Sincopă 19 (1) Valorile prolactinemiei (pacienţi cu vârsta < 18 ani): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) la femei în orice moment. Mai puţin de 1% dintre pacienţi au avut o creştere până la o concentraţie a prolactinemiei > 100 μg/l. (2) Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutelor Naţionale de Sănătate) sau a creşterilor > 20 mm Hg pentru tensiunea arterială sistolică sau > 10 mm Hg pentru tensiunea arterială diastolică în orice moment, în două studii clinice, placebo controlate, efectuate la copii şi adolescenţi în tratamentul acut (3-6 săptămâni). (3) Notă: frecvenţa este în concordanţă cu cea observată la adulţi, dar poate fi asociată cu implicaţii clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. (4) Vezi pct 5.1 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele determinate de agravarea efectelor farmacologice cunoscute ale substanţei active, de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie hipotensiune arterială şi efecte anticolinergice. Supradozajul poate duce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză, depresie respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi moarte. Pacienţii cu boală cardiovasculară severă preexistentă pot avea o creştere a riscului de apariţie a efectelor supradozajului (vezi pct. 4.4 Hipotensiune ortostatica). Tratamentul supradozajului Nu există antidot specific pentru quetiapină. În caz de semne severe, trebuie luată în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente şi sunt recomandate măsuri de terapie intensivă, Tulburărivasculare Creşterea presiunii sângelui 2 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rinită Tulburări gastrointestinale Vărsături Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Iritabilitate 3 20 incluzând eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurarea unei oxigenări şi ventilaţii adecvate şi monitorizarea şi susţinerea funcţiei aparatului cardiovascular.` Conform literaturii de specialitate, pacienții cu delirium și agitație și un sindrom anticolinergic clar pot fi tratați cu fizostigmină, 1-2 mg (cu monitorizare continuă a ECG). Acesta nu este un tratament standard recomandat din cauza efectelor negative potențiale ale fizostigminei asupra conducerii cardiace. Fizostigmina poate fi utilizată în absența anomaliilor ECG. A nu se utiliza fizostigmina în prezența aritmiilor, a blocului cardiac de orice grad sau a prelungirii complexului QRS. Deoarece prevenirea absorbţiei în caz de supradozaj nu a fost investigată, trebuie luate în considerare lavajul gastric (după intubare, dacă pacientul nu este conştient) şi administrarea de cărbune activat, împreună cu un laxativ. În cazurile de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri adecvate cum ar fi administrarea intravenoasă de fluide/agenţi simpatomimetici. Adrenalina şi dopamina trebuie evitate deoarece betastimularea adrenergică ar putea agrava hipotensiunea arterială din blocada alfa indusă realizată de quetiapină. Supravegherea şi monitorizarea medicală atentă trebuie continuate până când pacientul îşi revine. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; diazepine, tiazepine oxazepine şi oxepine, codul ATC: N05AH04. Mecanism de acţiune Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul plasmatic activ la om, norquetiapină, interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina au o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT2) cât şi pentru cei dopaminergici (D1 şi D2), de la nivel central. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT2, decât pentru receptorii D2, stă atât la baza proprietăţilor antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu antipsihotice tipice. Quetiapina şi norquetiapina nu au afinitate ridicată pentru receptorii benzodiazepinici, însă au o afinitate mare pentru receptorii histaminergici şi alfa1-adrenergici și o afinitate moderată faţă de receptorii alfa2-adrenergici. Quetiapina are afinitate mică sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe când norquetiapina are afinitate moderată spre ridicată pentru unii receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice (muscarinice). Inhibarea NET şi acţiunea parţial agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei poate contribui la eficacitatea terapeutică a Seroquel ca antidepresiv. Efecte farmacodinamice Quetiapina este activă în testele pentru activitate antipsihotică, cum este evitarea condiţionată. De asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, evaluată comportamental sau electrofiziologic şi creşte concentraţiile metabolitului dopaminergic, un indice neurochimic de blocare a receptorilor D 2 . 21 În testele predictive preclinice pentru reacţii adverse extrapiramidale, quetiapina este diferită de antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină hipersensibilitatea receptorilor D 2 dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina determină doar catalepsie uşoară la dozele eficace de blocare a receptorilor D 2 dopaminergici. După administrarea cronică, quetiapina a demonstrat selectivitate pentru sistemul limbic, determinând blocarea selectivă a descărcărilor neuronilor dopaminergici mezolimbici, dar nu şi a neuronilor nigrostriaţi. Quetiapina determină reacţii minime de tip distonic la maimuţele Cebus cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul sau sensibilizate la haloperidol, după administrare acută şi cronică (vezi pct. 4.8). Eficacitate clinică Schizofrenie În trei studii clinice placebo controlate, efectuate la pacienţii cu schizofrenie, care au utilizat doze variabile de quetiapină, nu au existat diferenţe semnificative între grupul de tratament cu quetiapină şi grupul la care s-a administrat placebo, referitor la incidenţa reacţiilor adverse extrapiramidale sau utilizarea concomitentă a anticolinergicelor. Un studiu placebo controlat care a evaluat administrarea de doze fixe de quetiapină în intervalul 75 mg şi 750 mg pe zi nu s-au observat diferenţe cu privire la frecvenţa simptomelor extrapiramidale sau la utilizarea concomitentă de anticolinergice. Eficacitatea pe termen lung a quetiapinei în prevenirea recurenţelor de schizofrenie nu a fost verificată în studii clinice de tip orb. În studii clinice deschise, la pacienţi cu schizofrenie, quetiapina a fost eficientă în menţinerea îmbunătăţirii clinice în timpul terapiei de continuare la pacienţi care au arătat un răspuns la tratament iniţial, sugerând ceva eficacitate pe termen lung. Tulburarea afectivă bipolară În patru studii clinice placebo controlate, care au evaluat administrarea de doze de quetiapină de până la 800 mg pe zi pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe, două dintre ele cu utilizare în monoterapie şi două cu tratament asociat cu litiu sau divalproex, nu au existat diferenţe între grupurile de tratament cu quetiapină şi grupurile la care s-a administrat placebo privind incidenţa reacţiilor adverse extrapiramidale şi utilizarea concomitentă a anticolinergicelor. În tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe, în două studii efectuate cu quetiapină administrată în monoterapie a fost demonstrată eficacitatea superioară comparativ cu placebo în scăderea incidenţei simptomelor maniacale, la 3 şi 12 săptămâni. Nu există date din studiile pe termen lung care să demonstreze eficacitatea quetiapiei în prevenirea episoadelor maniacale sau depresive consecutive. Datele privind asocierea quetiapinei cu divalproex sau litiu în episoadele maniacale acute moderate până la severe la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, tratamentul asociat a fost bine tolerat. Datele obţinute au evidenţiat un efect aditiv în timpul săptămânii 3. Un studiu secundar nu a demonstrat un efect suplimentar în săptămâna 6. Doza medie de quetiapină administrată în ultima săptămână la care s-a obţinut răspuns a fost de 600 mg pe zi şi la aproximativ 85% dintre pacienţii care au răspuns la tratament li s-a administrat o doză cuprinsă între 400-800 mg pe zi. În 4 studii clinice, cu durata de 8 săptămâni, efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate până la severe din cadrul tulburării bipolare tip I sau II, administrarea de quetiapină cu eliberare imediată în doză de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară privind următorii indicatori, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo: ameliorarea medie a simptomelor evaluate pe scala SDRMA (Scala pentru Depresie Montgomery- Asberg) şi răspunsul definit ca cel puţin 50% ameliorare a scorului SDRMA total, comparativ cu valoarea iniţială. Nu au existat diferenţe privind magnitudinea efectului între pacienţii cărora li s-a administrat 300 mg quetiapină cu eliberare imediată şi cei cărora li s-a administrat o doză de 600 mg. 22 În faza de continuare, în două din aceste studii s-a demonstrat că tratamentul de lungă durată, la pacienţii care au răspuns la quetiapină cu eliberare imediată administrat în doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace comparativ cu placebo privind simptomele depresive, dar nu a avut efect asupra simptomelor maniacale. În două studii de prevenire a recurenţelor care au evaluat administrarea de quetiapină în asociere cu stabilizatori ai dispoziţiei, la pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, terapia asociată cu quetiapină a fost superioară tratamentului în monoterapie cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte creşterea perioadei până la apariţia recurenţei oricărui eveniment referitor la dispoziţie (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost administrată de două ori pe zi în doză totală de 400 mg până la 800 mg pe zi, ca terapie asociată la tratamentul cu litiu sau valproat. Într-un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni cu litiu şi quetiapina XR comparativ cu placebo şi quetiapina XR la pacienţi adulţi cu manie acută, diferenta în îmbunătăţirea medie a YMRS între grupul tratat cu litiu şi quetiapina XR şi grupul tratat cu placebo şi quetiapina XR a fost de 2,8 puncte, iar diferența privind rata de răspuns terapeutic (definit ca îmbunătăţirea cu 50% pe scala YMRS comparativ cu valoarea iniţială) a fost de 11% (79% în grupul cu terapie asociată cu litiu comparativ cu 68% în grupul cu terapie asociată cu placebo). Într-un studiu de lungă durată (până la 2 ani de tratament) de evaluare a prevenirii recurenţei la pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, administrarea de quetiapină a fost superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte creşterea perioadei până la apariţia recurenţei oricărui eveniment legat de dispoziţie (maniacal, mixt sau depresiv), la pacienţii cu tulburare bipolară tip I. Numărul pacienţilor cu eveniment legat de dispoziţie a fost 91 (22,5%) în grupul de tratament cu quetiapină, 208 (51,5%) în grupul la care s-a administrat placebo şi, respectiv, 95 (26,1%) în grupul tratat cu litiu. La pacienţii care au răspuns la quetiapină, la compararea tratamentului continuu cu quetiapină cu schimbarea tratamentului de la quetiapină la tratamentul cu litiu, rezultatele au indicat că o schimbare la tratamentul cu litiu nu pare să fie asociată cu o creştere a perioadei până la apariţia recurenţei evenimentului legate de dispoziţie. Studiile clinice au demonstrat eficacitatea quetiapinei când este administrată de două ori pe zi, deşi quetiapina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 7 ore. Acest lucru este dovedit în plus, de datele furnizate de studiul efectuat cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET), care a identificat că pentru quetiapină, blocarea receptorilor 5HT 2 şi D 2 se menţine până la 12 ore. Siguranţa şi eficacitatea utilizării dozelor mai mari de 800 mg pe zi nu au fost evaluate. Siguranţa clinică În studii clinice placebo controlate pe termen scurt, pentru schizofrenie şi mania din cadrul bolii bipolare, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu placebo (schizophrenia: 7,8% pentru quetiapină şi 8,0% pentru placebo; mania bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studiile clinice placebo controlate, pe termen scurt realizate în tulburarea depresivă majoră (TDM) şi depresia din cadrul tulburării bipolare, la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost observate o frecvenţă mai ridicată a simptome extrapiramidale comparativ cu cei trataţi cu placebo. Incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo în studiile placebo controlate de scurtă durată din depresia din cadrul tulburării bipolare. Incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% pentru quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 3,2% pentru placebo în tulburarea depresivă majoră în studiile clinice în monoterapie placebo-controlate de scurtă durată. Într-un studiu clinic placebo- controlat de scurtă durată în monoterapie la pacienţi vârstnici cu tulburarea depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9% pentru quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 2,3% pentru placebo. În ambele depresia din cadrul tulburării bipolare şi tulburarea depresivă majoră, incidenţa reacţiilor adverse individuale (de ex. akatisia, 23 tulburare extrapiramidală, tremurături, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu au depăşit 4% în orice grup de tratament. În studii placebo-controlate (variind de la 3 la 8 săptămâni) de scurtă durată, în doze fixe (50 mg/zi la 800 mg/zi), media creşterii ponderale pentru pacienţii trataţi cu quetiapină a variat de la 0,8 kg pentru doza de 50 mg zilnic la 1,4 kg pentru doza zilnică de 600 mg (cu o creştere mai mică pentru doza zilnică de 800 mg) comparativ cu 0,2 kg pentru pacienţii trataţi cu placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină care au obţinut o creştere a greutăţii corporale ≥7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere mai mică pentru doze zilnice de 600 şi 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii trataţi cu placebo. Un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni care a comparat utilizarea asociată de litiu şi quetiapina XR comparativ cu placebo şi quetiapina XR la pacienţi adulţi cu manie acută a arătat că asocierea quetiapina XR cu litiu determină mai multe reacţii adverse (63% comparativ cu 48% în cazul administrării de quetiapina XR şi placebo). Rezultatele referitoare la siguranţă au arătat o incidenţă mai mare a simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi la 6,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo, majoritatea constând în tremor, raportat la 15,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi la 4,9% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidenţa somnolenţei a fost mai mare în grupul cu terapie asociată quetiapina XR cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul cu terapie asociată quetiapina XR cu placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienţi trataţi în grupul cu terapie asociată cu litiu (8,0%) au prezentat creştere ponderală (≥7%) la sfârşitul tratamentului, comparativ cu pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo (4,7%). Studiile de prevenire a recidivei pe termen mai lung au avut o perioadă deschisă (variind de la 4 la 36 de săptămâni) timp în care pacienţii erau trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă de aşteptare randomizată, timp în care pacienţii erau randomizaţi în vederea distribuirii în grupuri de tratament cu quetiapină sau placebo. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru tratamente cu quetiapină, creşterea medie a greutăţii corporaleîn timpul perioadei deschise a fost de 2,56 kg, şi până în săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii corporale a fost de 3,22 kg comparativ cu valoarea de bază a perioadei deschise. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru tratamentul cu placebo, creşterea medie a greutăţii corporale în timpul perioadei deschise a fost de 2,39 kg, şi până în săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii a fost de 0,89 kg comparativ cu valoarea de bază a perioadei deschise. În studiile placebo-controlate la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, incidenţa reacţiilor adverse cerebrovasculare la 100 pacienţi-ani nu a fost mai ridicată la pacienţii trataţi cu quetiapină decât la pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile de scurtă durată, placebo-controlate cu administrare în monoterapie la pacienţii cu numărul neutrofilelor în condiţii bazale ≥1,5 x 10 9 /L, incidenţa unui episode de modificare a numărului neutrofilelor până la valori<1,5 x 10 9 /L, a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu 1,5% la pacienţii trataţi cu placebo. Incidenţa modificării neutrofiliei de la >0.5-<1.0 x 10 9 /L a fost aceeaşi (0,2%) la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise cu comparator activ) la pacienţii cu un număr al neutrofilelor în condiţii bazale ≥1,5 x 10 9 /L, incidenţa unui episode de modificare a numărului de neutrofile la valori <1.5 x 10 9 /L, a fost de 2,9% şi de <0.5 x 10 9 /L a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină. 24 Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderea valorilor hormonilor tiroidieni în funcţia de doza administrată. Incidenţa modificărilor valorilor TSH a fost de 3,2 % pentru quetiapină comparative cu 2,7 % pentru placebo. Incidenţa modificărilor reciproce, potential clinic semnificative pentru ambii hormoni T 3 sau T 4 şi TSH în aceste studii clinice a fost rară, şi modificările observate pentru valorile hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Scăderea fracţiunii libere şi totale a T4 a fost maximă pe parcursul primelor şase săptămâni de tratament cu quetiapină, fără scăderi suplimentare în timpul tratamentului de lungă durată. Pentru aproape 2/3 din totalul cazurilor, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o revenire a efectelor asupra T 4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului. Cataractă/opacifiere a cristalinului Într-un studiu clinic pentru evaluarea potenţialului de inducere a cataractei de către quetiapină (200 - 800 mg pe zi) comparativ cu risperidona (2 - 8 mg/zi), efectuat la pacienţi cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, procentul pacienţilor cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în grupul de tratament cu quetiapină (4%) comparativ grupul de tratament cu risperidonă (10%), la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere. Copii şi adolescenţi Eficacitate clinică Eficacitatea şi siguranţa utilizării quetiapinei au fost studiate într-un studiu placebo controlat pentru tratamentul episoadelor maniacale (n = 284 pacienţi din SUA, cu vârsta între 10 – 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de studiu a avut un diagnostic suplimentar de ADHD. În plus, s-a efectuat un studiu placebo controlat cu durata de 6 săptămâni, pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienţi, cu vârsta între 13 – 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii cunoscuţi ca non-respondenţi la quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi şi în ziua 2 doza a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi, doza a fost ajustată până la o doză ţintă (manie 400 - 600 mg pe zi; schizofrenie 400 - 800 mg pe zi) utilizând creşteri cu câte 100 mg pe zi, administrată de două sau de trei ori pe zi. În studiul efectuat la pacienţii cu manie, diferenţa medie a valorilor mediei geometrice faţă de momentul iniţial, a scorului YMRS total (activ minus placebo) a fost -5,21 pentru doza de quetiapină 400 mg pe zi şi de -6,56 pentru doza de quetiapină 600 mg pe zi. Frecvenţele de apariție a răspunsului la tratament (îmbunătăţire a scorului YMRS ≥ 50%) au fost de 64% pentru doza de quetiapină 400 mg pe zi, 58% pentru doza de quetiapină 600 mg pe zi şi de 37% pentru braţul la care s-a administrat placebo. În studiul efectuat la pacienţii cu schizofrenie, diferenţa medie a valorilor mediei geometrice faţă de momentul iniţial, a scorului total PANSS (activ minus placebo) a fost -8,16 pentru doza de quetiapină 400 mg pe zi şi de -9,29 pentru doza de quetiapină 800 mg pe zi. Nici schema terapeutică cu doze mici de quetiapină (400 mg pe zi) şi nici schema terapeutică cu doze mari de quetiapină (800 mg pe zi) nu au fost superioare administrării placebo în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care au prezentat răspuns terapeutic, definit ca o scădere ≥ 30% faţă de momentul iniţial a scorului total PANSS. Atât în cadrul studiului privind mania cât şi în cel pentru schizofrenie, administrarea de doze mari a determinat incidenţe mai scăzute ale răspunsului la tratament. Într-un al treilea studiu de scurtă durată placebo controlat în monoterapie care a evaluat utilizarea quetiapinei XR la copii și adolescenți (vârsta între 10 și 17 ani) cu depresie bipolară, eficacitatea nu a fost demonstrată. 25 Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului sau prevenirea recidivei la acest grup de vârstă. Siguranța clinică În studiile clinice descrise mai sus care au evaluat quetiapina, incidenţele cumulate ale simptomelor extrapiramidale în brațul activ față de placebo au fost de 12,9% față de 5,3% în studiul privind schizofrenia, de 3,6% față de 1,1% în studiul privind mania în boala bipolară și de 1,1% față de 0% în studiul privind depresia în boala bipolară. Ratele creșterii în greutate ≥ 7% față de greutatea corporală inițială în brațul activ față de placebo au fost de 17% față de 2,5% în studiile privind schizofrenia și mania în boala bipolară și de 13,7% față de 6,8% în studiul privind depresia în boala bipolară. Ratele evenimentelor suicidare în brațul activ față de placebo au fost de 1,4% față de 1,3% în studiul privind schizofrenia, de 1,0% față de 0% în studiul privind mania în boala bipolară și de 1,1% față de 0% în studiul privind depresia în boala bipolară. Într-o extensie de supraveghere post-tratament a studiului privind depresia în boala bipolară, au fost raportate două cazuri suplimentare de evenimente suicidare la doi pacienți: unul dintre pacienți era tratat cu quetiapină în acel moment. Siguranța pe termen lung O extensie deschisă, cu durata de 26 de săptămâni, a studiilor clinice de fază acută (n = 380 pacienţi) în cadrul căreia s-a administrat quetiapină în doze variabile, cuprinse în intervalul 400-800 mg pe zi, a evidenţiat date de siguranţă suplimentare. La copii şi adolescenţi au fost raportate cu o frecvenţă mai mare decât la adulţi creşteri ale tensiunii arteriale, precum şi creştere a apetitului alimentar, simptome extrapiramidale şi creşteri ale prolactinemiei (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În privința creșterii ponderale, atunci când s-a făcut ajustarea pentru o creştere ponderală normală de-a lungul unei perioade mai lungi de timp, s-a considerat, ca măsură a unei modificări semnificative din punct de vedere clinic, o creştere de cel puţin 0,5 deviaţii standard faţă de momentul iniţial a Indicelui de Masă Corporală (IMC); 18,3% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină timp de cel puţin 26 săptămâni au îndeplinit acest criteriu. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, quetiapina este bine absorbită şi este metabolizată în proporţie mare. Biodisponibilitatea quetiapinei nu este semnificativ influenţată de administrarea de alimente. Concentraţiile plasmatice molare maxime la starea de echilibru ale metabolitului activ norquetiapină sunt de 35% din cele ale quetiapinei. Farmacocinetica quetiapinei şi a norquetiapinei este liniară în intervalul de doze recomandate. Distribuţie Quetiapina se leagă în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice. Metabolism Quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, substanţa activă nemodificată reprezentând mai puţin de 5% din cantitatea totală eliminată în urină şi materiile fecale, după administrarea de quetiapină marcată cu izotop radioactiv. Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP3A4 este enzima principală responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei, mediată prin intermediul citocromului P450. Norquetiapina se formează în principal şi se elimină prin intermediul CYP3A4. 26 Aproximativ 73% din substanţa activă marcată radioactiv este excretată în urină şi 21% în materiile fecale. S-a descoperit că in vitro, quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii acesteia (inclusiv norquetiapina) sunt inhibitori slabi ai izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului uman P450. La om, se observă inhibarea in vitro a CYP numai la concentraţii plasmatice de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari decât cele obţinute după administrarea unei doze cuprinse între 300 până la 800 mg pe zi. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil ca administrarea concomitentă de quetiapină cu alte medicamente să aibă ca rezultat inhibarea semnificativă din punct de vedere clinic a metabolizării prin intermediul citocromului P450 a celuilalt medicament. Din studiile efectuate la animale se pare că quetiapina poate să inducă enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un studiu specific de interacţiune, ce a inclus pacienţi cu psihoză, nu s-a demonstrat nicio creştere a activităţii citocromului P450 după administrarea quetiapinei. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7 şi respectiv, 12 ore. Fracţia medie molară a dozei de quetiapină liberă şi a metabolitului activ din plasma umană, norquetiapină este excretată în proporţie de <5% în urină. Grupe speciale de pacienţi Sex Cinetica quetiapinei nu diferă între femei şi bărbaţi. Vârstnici Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30-50% mai mic decât cel observat la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 ani. Insuficienţă renală Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a scăzut cu aproximativ 25% la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min şi 1,73 m 2 ), dar valorile individuale ale clearance-ului se situează între limitele valorilor normale. Insuficienţă hepatică Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% la persoanele cu insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt de aşteptat concentraţii plasmatice crescute. La aceşti pacienţi poate fi necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Au fost colectate date farmacocinetice de la 9 copii cu vârsta de 10-12 ani şi de la 12 adolescenţi trataţi cu doze constante de quetiapină de 400 mg, de două ori pe zi. La starea de echilibru, la copii şi adolescenţi (vârsta 10-17 ani), concentraţiile plasmatice normalizate pentru doză ale substanţei nemodificate, quetiapina, au fost, în general, similare celor observate la adulţi, cu toate că C max la copii a fost la nivelul superior al valorilor observate la adulţi. ASC şi C max pentru metabolitul activ, norquetiapina au fost mai mari, aproximativ 62% şi 49% la copii (vârsta 10-12 ani) şi, respectiv, 28% şi 14% la adolescenţi (vârsta 13-17 ani) în comparaţie cu adulţii. 27 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo. La animalele de laborator, la o valoare a expunerii cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată: La şobolani, s-a observat depunere pigmentară la nivelul glandei tiroide, la maimuţe cynomolgus s-a observat hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T 3 , scăderea valorii hemoglobinemiei şi o scădere a numărului de eritrocite şi leucocite, iar la câini, opacifierea cristalinului şi cataractă (pentru cataractă/opacifiere a cristalinului vezi pct. 5.1). Într-un studiu privind toxicitatea embrio-fetală la iepuri, incidența fetală a flexurii carpiene/tarsiene a crescut. Acest efect a apărut în prezența efectelor materne evidente, cum ar fi reducerea creșterii în greutate. Aceste efecte au apărut la valori ale expunerii materne similare sau ușor peste dozele maxime terapeutice de la om. Nu este cunoscută relevanța acestor descoperiri pentru om. În cadrul unui studiu privind fertilitatea la șobolani, au fost observate reducerea marginală a fertilității la masculi și sarcini false, perioade de diestru prelungite, interval precoital mărit și reducere a ratei sarcinilor. Aceste efecte sunt legate de valori crescute ale prolactinei și nu sunt relevante în mod direct pentru oameni din cauza diferențelor dintre specii în ce privește controlul hormonal al reproducerii. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor TREKSTA 25 mg comprimate filmate Nucleu: Hidrogenofosfat de calciu Lactoză Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu (tip A) Povidonă K 27 - 32 Stearat de magneziu Film: Hipromeloză Dioxid de titan Macrogol 400 Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) TREKSTA 100 mg comprimate filmate Nucleu: Hidrogenofosfat de calciu Lactoză Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu (tip A) 28 Povidonă K 27 - 32 Stearat de magneziu Film: Hipromeloză Dioxid de titan Macrogol 400 Oxid galben de fer (E172) TREKSTA 200 mg comprimate filmate Nucleu: Hidrogenofosfat de calciu Lactoză Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu (tip A) Povidonă K 27 - 32 Stearat de magneziu Film: Hipromeloză Dioxid de titan Macrogol 400 TREKSTA 300 mg comprimate filmate Nucleu: Hidrogenofosfat de calciu Lactoză Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu (tip A) Povidonă K 27 - 32 Stearat de magneziu Film: Hipromeloză Dioxid de titan ) Macrogol 400 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 29 Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Treksta 25 mg comprimate filmate Blistere de PVC-PE-PVDC/Aluminiu: Cutie cu blistere cu 6, 10, 20, 30, 50, 60 şi 100 de comprimate filmate Treksra 100 mg comprimate filmate Blistere de PVC-PEP-VDC/Aluminiu: Cutie cu blistere cu 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 şi 180 de comprimate filmate Treksta 200 mg comprimate filmate Blistere de PVC-PE-PVDC/Aluminiu: Cutie cu blistere cu 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 şi 180 de comprimate filmate Treksta 300 mg comprimate filmate Blistere de PVC-PE-PVDC/Aluminiu: Cutie cu blistere cu 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 şi 180 de comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ STADA Hemofarm S.r.l. Calea Torontalului, km. 6 300633 Timisoara România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5154/2012/01-02-03-04-05-06-07 5155/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 5156/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 5157/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare - Noiembrie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2022