1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13703/2021/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI TEVANAT 70 mg comprimate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine acid alendronic 70 mg, sub formă de alendronat sodic monohidrat 81,2 mg. Excipienți cu efect cunoscut: Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate rotunde, plate, cu margini rotunjite, de culoare albă până la aproape albă, inscripţionate pe o faţă cu simbolul “T”. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Tratamentul osteoporozei la femei în post-menopauză. Acidul alendronic reduce riscul de fracturi de şold sau ale coloanei vertebrale. 4.2 Doze și mod de administrare Se recomandă administrarea unui comprimat de 70 mg o dată pe săptămână. Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării acidului alendronic pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare. Pentru a permite absorbţia corespunzătoare a alendronatului: Acidul alendronic trebuie administrat cu cel puţin 30 de minute înainte de prima masă a zilei, înainte de a bea lichide sau de a lua alte medicamente, cu un pahar plin cu apă plată. Alte băuturi (inclusiv apa minerală), alimente sau unele medicamente reduc absorbţia acidului alendronic (vezi pct. 4.5.) Pentru a facilita distribuţia către stomac şi ca urmare, reducerea riscului de apariţie a unor iritaţii locale şi esofagiene/evenimente adverse (vezi pct. 4.4): • Acidul alendronic se va administra numai prin înghiţire, dimineaţa, numai pe stomacul gol, cu un pahar plin cu apă plată (cel puţin 200 ml). • Pacientele nu vor mesteca sau dizolva în gură comprimatele deoarece există riscul de apariţie a ulceraţiilor orofaringiene 2 • Pacientele nu vor sta în poziţie culcat până vor lua prima masă a zilei, care va trebui să fie la cel puţin o jumătate de oră de la administrarea comprimatului. • Pacientele nu vor sta în poziţie culcat cel puţin 30 de minute după administrarea de acid alendronic. • Acidul alendronic nu va fi administrat înainte de culcare sau înainte de a se ridica din pat dimineaţa. Se recomandă administrarea de suplimente de calciu şi vitamina D pacientelor cu un aport alimentar insuficient (vezi pct. 4.4.) Administrarea la vârstnici În studiile clinice nu s-a constatat diferenţierea eficacităţii şi a siguranţei acidului alendronic în funcţie de vârstă. De aceea, nu este necesară reducerea dozelor la vârstnici. Administrarea în insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozelor la pacientele cu clearance-ul creatininei > 35 ml/min. Datorită lipsei de experienţă clinică, acidul alendronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală, la care clearance-ul creatininei este < 35ml/min. Administrarea la copii şi adolescenţi Datorită datelor insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate, acidul alendronic nu este recomandat să se administreze la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani în afecţiuni asociate cu osteoporoza pediatrică (vezi pct. 5.1) Nu a fost studiată eficacitatea acidului alendronic 70 mg în tratamentul osteoporozei induse de glucocorticoizi. 4.3 Contraindicații - Hipersensibilitate la acid alendronic sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1; - Anomalii ale esofagului sau alţi factori care întârzie evacuarea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia; - Incapacitatea de a sta în picioare sau aşezat pe scaun pentru minim 30 de minute; - Hipocalcemie. Vezi, de asemenea, pct. 4.4. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Afecţiuni la nivelul tractului digestiv superior Acidul alendronic poate produce iritaţia locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Datorită potenţialului de agravare a unor boli preexistente, acidul alendronic va fi administrat cu prudenţă la pacienţi cu afecţiuni ale tractului gastro-intestinal superior cum sunt disfagia, afecţiuni ale esofagului, gastrită, duodenită, ulcere sau în cazul celor cu antecedente recente (în ultimul an) de afecţiuni gastro-intestinale majore cum sunt ulcerul peptic, hemoragiile gastro-intestinale sau intervenţiile chirurgicale la nivelul tractului gastro-intestinal superior, altele decât piloroplastia (vezi pct. 4.3). ). La pacientele la care s-a stabilit diagnosticul esofag Barrett, medicii curanţi trebuie să ia în considerare beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării alendronatului, pentru fiecare caz în parte. La pacientele tratate cu acid alendronic au fost raportate reacţii adverse la nivelul esofagului (uneori severe şi care au necesitat spitalizare), cum sunt esofagită, ulcer esofagian şi eroziuni esofagiene, care, rareori, au fost urmate de stricturi esofagiene. În consecinţă, medicul trebuie informat despre orice semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă imediat tratamentul cu acid alendronic şi să solicite consult medical, în cazul apariţiei oricărui simptom de iritaţie esofagiană, cum sunt disfagie, durere la deglutiţie, durere retrosternală sau arsuri retrosternale nou apărute ori agravate. 3 Riscul de apariţie a reacţiilor adverse severe esofagiene este mult mai mare la pacientele care nu urmează corect indicaţiile de administrare şi/sau continuă administrarea chiar şi după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie esofagiană. Este foarte important ca pacientelor să li se ofere toate informaţiile despre doze şi modul corect de administrare, iar aceste informaţii să fie înţelese (vezi pct. 4.2). Pacientele vor fi informate că nerespectarea acestor instrucţiuni de administrare poate creşte riscul apariţiei reacţiilor adverse esofagiene. Deşi în studiile clinice nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de ulcer gastro-duodenal, unele severe şi cu complicaţii. Osteonecroza maxilară Osteonecroza de mandibulă, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau cu infecţie locală (inclusiv osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu cancer, care primesc tratament incluzând în principal administrarea intravenoasă de biofosfonaţi. Mulţi dintre aceşti pacienţi au fost trataţi concomitent cu chimioterapice şi corticosteroizi. Osteonecroza maxilarului a fost raportată şi la pacienţi cu osteoporoză trataţi cu biofosfonaţi administraţi oral. Evaluarea riscului individual de dezvoltare a osteonecrozei maxilarului trebuie să cuprindă următorii factori: • Intensitatea acţiunii bifosfonatului (cea mai mare pentru acidul zoledronic), calea de administrare (vezi paragraful de mai sus) şi doza cumulativă; • Tipul de cancer, tipul de chimioterapie, radioterapie, asocierea corticoterapiei şi fumatul; • Istoricul de patologii dentare, igiena orală, patologia periodontală şi proceduri sau lucrări dentare invazive sau deficitare. Trebuie avută în vedere o examinare a danturii, asociată cu măsuri de prevenţie stomatologică, înainte de tratamentul cu biofosfonaţi la pacienţii cu status dentar deficitar. Dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice invazive în timpul tratamentului. La pacienţii la care osteonecroza maxilarului apare în timpul tratamentului cu biofosfonaţi, o intervenţie chirurgicală dentară poate exacerba această situaţie. Pentru pacienţii care necesită proceduri stomatologice, nu sunt disponibile informaţii care să sugereze că întreruperea tratamentului cu biofosfonaţi reduce riscul de osteonecroză a maxilarului. Evaluarea clinică a medicului curant ar trebui să ghideze planul terapeutic pentru fiecare pacient, în funcţie de raportul individual beneficiu/risc. În cursul tratamentului cu bifosfonaţi toţi pacienţii trebuie încurajaţi să menţină o igienă orală bună, să se prezinte periodic pentru controale stomatologice şi să raporteze orice simptom precum: mobilitate dentară, durere dentară sau apariţia de umflături în zona maxilarului. Dureri musculare, osoase şi articulare La pacienţii trataţi cu bifosfonaţi au fost raportate după punerea pe piaţă dureri musculare, dureri articulare şi osoase, dar acestea au fost rareori severe sau invalidante (vezi pct. 4.8). Intervalul de timp scurs de la începerea tratamentului până la apariţia simptomelor a variat de la 1 zi la câteva luni. În cele mai frecvente cazuri aceste simptome au dispărut la întreruperea tratamentului. Doar o parte dintre pacienţi au remarcat reapariţia simptomelor la reiniţierea tratamentului cu acelaşi tip de bifosfonat sau cu un altul. Fracturi femurale atipice În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat şi femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a 4 acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă. În perioada de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de reacţii cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens Johnson şi necroliză toxică epidermică. Pacientele trebuie instruite ca în cazul omiterii unei doze de alendronat cu administrare o dată pe săptămână, acestea ar trebui să ia un comprimat în dimineaţa după ce şi-au amintit. Ele nu trebuie să ia două comprimate în aceeaşi zi, dar trebuie să revină la administrarea o dată pe săptămână, aşa cum fusese iniţial programată, în ziua aleasă. Insuficienţă renală Administrarea acidului alendronic nu este recomandată la pacientele cu insuficienţa renală şi RFG <35 ml/min (vezi pct. 4.2). Trebuie să se ţină cont de cauzele care au determinat osteoporoza, dacă acestea sunt altele decât deficienţa estrogenică sau îmbătrânirea. Hipocalcemia Hipocalcemia trebuie corectată înaintea iniţierii terapiei cu acid alendronic (vezi pct. 4.3). Alte tulburări care afectează metabolismului mineralelor (cum sunt hipovitaminoza D şi hipoparatiroidismul) trebuie, de asemenea, obligatoriu tratate. La pacientele aflate în aceste situaţii, calcemia şi simptomele hipocalcemiei vor fi atent monitorizate în timpul tratamentului cu alendronat. Datorită efectului pozitiv al acidului alendronic de creştere a mineralizării osoase, în timpul tratamentului cu alendronat pot să apară scăderi ale calcemiei şi fosfatemiei. Acestea sunt, de obicei, uşoare şi asimptomatice. Totuşi, au fost raportate rar cazuri de hipocalcemie simptomatică, ocazional severe şi care apar mai ales la pacientele cu predispoziţie (de exemplu, hipoparatiroidism, deficit de vitamina D sau malabsorbţie a calciului). Asigurarea unui aport adecvat de calciu şi vitamina D este deosebit de important la pacientele care urmează un tratament cu glucocorticoizi. Osteonecroză a canalului auditiv extern În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii. Excipient Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Administrarea în acelaşi timp de alimente sau băuturi (incluzând apa minerală) sau administrarea concomitentă de suplimente de calciu, antiacide ori alte medicamente cu administrare orală, poate interfera cu absorbţia acidului alendronic. Ca urmare, pacientele trebuie să aştepte minim o jumătate de oră de la administrarea acidului alendronic, înainte de a lua alte medicamente pe cale orală. (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2). 5 Nu se anticipează alte interacţiuni cu alte medicamente, cu semnificaţie clinică. Un număr de paciente au fost tratate concomitent cu estrogeni (pe cale orală, intravaginală sau transdermică) în timp ce urmau tratament cu acid alendronic. Nu au fost identificate reacţii adverse atribuite utilizării celor două terapii concomitente . Deoarece folosirea de antiinflamatoare non-steroidiene poate cauza iritaţie gastro-intestinală, asocierea acestora cu alendronat trebuie făcută cu precauţie. Deşi nu au fost realizate studii specifice asupra interacţiunilor, în cadrul studiilor clinice, acidul alendronic a fost administrat concomitent cu alte medicamente prescrise frecvent, fără să se semnaleze interacţiuni adverse, cu semnificaţie clinică. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Alendronatul nu trebuie administrat în timpul sarcinii. Nu există date adecvate referitoare la administrarea acidului alendronic la gravide. La animale, studiile nu au evidenţiat efecte nocive directe care să afecteze sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală sau dezvoltarea post-natală. La şobolan, acidul alendronic administrat în timpul sarcinii a determinat distocie, datorată hipocalcemiei (vezi pct. 5.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă acidul alendronic este excretat în laptele matern uman. În consecinţă, alendronatul nu va fi administrat femeilor care alăptează. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Având în vedere unele posibile reacţii adverse ale acidului alendronic care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau a folosi utilaje, este recomandat ca pacienţii să evalueze întâi tolerabilitatea la tratament şi apoi să ia o decizie în acest sens. Răspunsul individual la TEVANAT poate varia. (vezi pct. 4.8) 4.8 Reacții adverse Într-un studiu de un an la femei în post-menopauză cu osteoporoză, profilurile generale de siguranţă ale alendronatului cu administrare o dată pe săptămână, 70 mg (n = 519) şi alendronat 10 mg / zi (n = 370) au fost similare. În două studii de trei ani cu design aparent identic, la femei în post-menopauză (alendronat 10 mg: n = 196, placebo: n = 397), profilurile generale de siguranţă ale alendronat 10 mg / zi şi placebo au fost similare. Reacţii adverse raportate de investigatori ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament sunt prezentate mai jos dacă au apărut la ≥ 1% în fiecare grup de tratament, în cadrul studiului de un an, sau la ≥ 1% dintre pacienţii trataţi cu alendronat 10 mg / zi şi la o incidenţă mai mare decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiilor de trei ani: Studiu de un an Studiu de trei ani Alendronat cu administrare o dată pe săptămână 70 mg (n=519) % Alendronat 10 mg/zi (n=370) % Alendronat 10 mg/zi (n=196) % Placebo (n=397) % Tulburări gastro-intestinale 6 • Durere abdominală • Dispepsie • Regurgitare de acid • Greaţă • Distensie abdominală • Constipaţie • Diaree • Disfagia • Flatulenţă • Gastrită • Ulcer gastric • Ulcer esofagian 3,7 2,7 1,9 1,9 1,0 0,8 0,6 0,4 0,4 0,2 0,0 0,0 3,0 2,2 2,4 2,4 1,4 1,6 0,5 0,5 1,6 1,1 1,1 0,0 6,6 3,6 2,0 3,6 1,0 3,1 3,1 1,0 2,6 0,5 0,0 1,5 4,8 3,5 4,3 4,0 0,8 1,8 1,8 0,0 0,5 1,3 0,0 0,0 Tulburări musculoscheletice • Dureri musculoscheletice (oase, muşchi sau articulaţii) • Crampe musculare 2,9 0,2 3,2 1,1 4,1 0,0 2,5 1,0 Tulburări neurologice • Cefalee 0,4 0,3 2,6 1,5 Au fost raportate următoarele reacţii adverse atât din studiile clinice cât şi după punerea pe piaţă a medicamentului: Frecvenţele sunt clasificate astfel: foarte frecvente (≥1/10) frecvente (≥1/100 şi <1/10) mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) rare( ≥1/10000 şi <1/1000) foarte rare (<1/10000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări ale sistemului imunitar Rare: reacţii de hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi angioedem Tulburări metabolice şi de nutriţie Rare: hipocalcemie simptomatică, mai ales în cazul existenței unor condiţii favorizante § Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: cefalee, ameţeală † Mai puţin frecvente: disgeuzia † Tulburări oculare Mai puțin frecvente: inflamaţie oculară (uveită, sclerită, episclerită) Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente: vertij † Tulburări gastro-intestinale Frecvente: durere abdominală, dispepsie, constipaţie, diaree, flatulenţă, ulcer esofagian*, disfagie*, distensie abdominală, regurgitaţii acide Mai puţin frecvente: greaţă, vărsătură, gastrită, esofagită*, eroziuni esofagiene*, melenă † Rare: strictură esofagiană*, ulceraţii orofaringiene*, perforații, ulcerații și sângerări ale tractului digestiv superior § Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: alopecia † , prurit † Mai puţin frecvente: erupţie cutanată, eritem Rare: erupţie cutanată asociată cu fotosensibilitate, reacții cutanate severe care includ sindrom Stevens- Johnson și necroliză epidermică toxică ‡ 7 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente: dureri musculoscheletice, uneori severe †§ (osoase, musculare sau ale articulaţiilor) Frecvente: umflarea articulaţiilor † Rare: osteonecroza mandibulei ‡§ , fracturi de femur atipice la nivel subtrohanteric și diafizal (reacţie adversă de clasă) ⊥ . . Foarte rare: osteonecroză a canalului auditiv extern (reacții adverse specifice clasei bifosfonaților) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: astenie † , edem periferic † Mai puţin frecvente: simptome trecătoare ca în reacție de fază acută (mialgie, stare generală de rău și rar febră), mai ales la inițierea tratamentului †. § vezi pct 4.4 † frecvenţă în studiile clinice, a fost similară în cele două grupuri: medicament şi placebo * vezi pct. 4.2 şi 4.4 ‡ Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa de rare a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante ⊥ identificate în experienţa de după punerea pe piaţă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România str. Aviator Maior Ștefan Sănătescu nr.48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Supradozajul consecutiv administrării orale poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie şi reacţii adverse gastro-intestinale cum sunt disconfort gastric, arsuri retrosternale, esofagită, gastrită sau ulcer. Nu există informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu alendronat. Se recomandă consumul de lapte sau antiacide pentru a fixa acidul alendronic. Datorită riscului de iritaţie esofagiană, nu se recomandă inducerea vărsăturii şi pacientul trebuie menţinut în poziţie verticală. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor osoase, bisfosfonaţi, codul ATC: M05BA04 Substanţa activă este un bifosfonat ce inhibă resorbţia osoasă mediată de osteoclaste, fără a interveni direct în formarea osoasă. Studiile preclinice au demonstrat localizarea preferenţială a acidului alendronic pe situs-urile resorbţiei active. Activitatea osteoclastelor este inhibată, formarea sau legarea lor nu este afectată. Oasele formate în timpul tratamentului cu acid alendronic au o structură normală. Tratamentul osteoporozei post-menopauzale 8 Echivalenţa terapeutică dintre acidul alendronic 70 mg pe săptămână (n=519) şi acidul alendronic 10 mg pe zi (n=370) a fost demonstrată printr-un studiu multicentric de 1 an, efectuat pe femei în postmenopauză, cu osteoporoză. Creşterea densităţii minerale osoase (DMO) la nivel lombar a fost de 5,1% la grupul tratat cu acid alendronic 70 mg o dată pe săptămână şi de 5,4% la grupul tratat cu acid alendronic 10 mg pe zi. Creşterea DMO la nivelul capului femural a fost de 2,3% şi respectiv 2,9%, iar la nivelul şoldului de 2,9% şi respectiv 3,1%. Creşterea DMO la nivelul altor oase ale scheletului a fost similară pentru ambele grupuri. Efectele acidului alendronic asupra masei osoase şi incidenţei fracturilor la femeile în postmenopauză au fost studiate în două studii de eficacitate identice (n=994) şi într-un studiu asupra intervenţiei în caz de fracturi (n= 6459). În studiile de eficacitate, creşterea medie a DMO după 3 ani, la pacientele tratate cu 10 mg acid alendronic pe zi în comparaţie cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 8,8%, 5,9% şi 7,8% la nivelul coloanei vertebrale, capului femural şi, respectiv, trohanterului. Creşterea DMO la nivelul întregului corp a fost semnificativă. S-a înregistrat o reducere cu 48% a cazurilor de fracturi vertebrale la pacienţii trataţi cu acid alendronic faţă de grupul la care s-a administrat placebo (3,2% faţă de 6,2%). În perioada de doi ani ce a urmat acestor studii s-a observat continuarea creşterii DMO la nivelul coloanei vertebrale şi trohanterului, precum şi menţinerea valorilor acesteia la nivelul capului femural şi a corpului ca întreg. Experimentele asupra intervenţiei în caz de fracturi au constat în 2 studii placebo-controlate, administrând acid alendronic zilnic (5 mg pe zi timp de 2 ani şi 10 mg pe zi pentru încă unul sau doi ani). Studiul 1: durata 3 ani, efectuat pe 2027 pacienţi care suferiseră cel puţin o fractură vertebrală. În acest studiu, incidenţa fracturilor de coloană în număr mai mare sau egal cu 1, a scăzut cu 47% (acid alendronic 7,9% faţă de placebo 15%). Suplimentar, o reducere statistică semnificativă s-a înregistrat în cazul incidenţei fracturilor de şold (1,1% faţă de 2,2%, reducere de 51%). Studiul 2: durata 4 ani, efectuat pe 4432 pacienţi cu masă osoasă redusă, dar fără fracturi vertebrale în antecedente. În acest studiu, o diferenţă semnificativă a fost observată în analiza subgrupului femeilor cu osteoporoză, referitoare la incidenţa fracturilor de şold (acid alendronic 1% faţă de placebo 2,2%, reducere de 56%) şi incidenţa fracturilor de coloană într-un număr mai mare sau egal cu 1 (2,9% faţă de 5,8%, reducere 50%). Copii şi adolescenţi: Administrarea acidului alendronic a fost studiată la un număr mic de pacienţi cu osteogeneză imperfectă, cu vârsta sub 18 ani. Rezultatele studiului sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea alendronatului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani care prezintă osteogeneză imperfectă. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbţie Calculată în comparaţie cu doza de referinţă i.v, biodisponibilitatea orală a acidului alendronic la femei este de 64% pentru doze cuprinse între 5 şi 70 mg, administrate imediat după trezire (fără să fi mâncat în timpul nopţii) şi înainte cu două ore de micul dejun. Dacă administrarea se face cu ½-1 oră înaintea micului dejun, biodisponibilitatea scade până la aproximativ 0,39-0,46%. În studiile pentru osteoporoză, acidul alendronic a fost eficient atunci când a fost administrat cu cel puţin 30 de minute înainte de prima masă sau băutură a zilei. Biodisponibilitatea este neglijabilă în cazul administrării în timpul micului dejun sau la mai puţin de 2 ore de la acesta. Cafeaua şi sucul de portocale scad biodisponibilitatea acidului alendronic cu aproximativ 60%. La subiecţii sănătoşi, administrarea orală a 20 mg prednison de 3 ori pe zi, timp de 5 zile, nu a influenţat semnificativ biodisponibilitatea orală a acidului alendronic (creştere medie de la 20% la 44%). Distribuţie Studiile la şobolani au arătat că acidul alendronic se distribuie iniţial în ţesuturile moi după o doză de 1 mg/kg administrată i.v., apoi se redistribuie rapid în oase sau este eliminat în urină. La om, volumul de distribuţie, în afara ţesutului osos, este de minim 28 litri. 9 Concentraţiile plasmatice de substanţă activă determinate după administrarea orală a unei doze terapeutice au fost sub limita de detecţie (<5 ng/ml). Procentul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 78%. Metabolizare Nu se cunosc metaboliţi ai acidului alendronic la animale sau la om. Eliminare După administrarea intravenoasă a unei doze unice, aproximativ 50% din acidul alendronic marcat 14 C s-a excretat în urină într-un interval de 72 de ore iar în fecale, radioactivitatea nu s-a regăsit deloc sau doar în cantităţi mici. Clearance-ul renal după o doză unică i.v. de 10 mg a fost de 71ml/minut, iar clearence-ul sistemic nu a depăşit 200 ml/min. După 6 ore de la administrarea i.v, concentraţia plasmatică scade cu aproximativ 95%. Se estimează că timpul de înjumătăţire al acidului alendronic prin eliminarea osoasă este de aproximativ 10 ani. La şobolan, acidul alendronic nu se excretă prin mecanismele active de transport la nivel renal (acide sau bazice) şi de aceea se presupune că, la om, nu interferă cu eliminarea altor medicamente prin aceste mecanisme. Grupuri speciale de pacienţi Studiile preclinice au arătat că dacă medicamentul nu se depune în oase, se elimină rapid prin urină. La animale nu s-a evidenţiat saturarea osoasă după administrarea i.v. de doze repetate, cumulative de 35 mg/kg. Deşi nu există date clinice disponibile, se presupune că similar cu rezultatele obţinute la animal, eliminarea renală a acidului alendronic este redusă la pacienţii cu insuficienţă renală. De aceea este posibilă o mai mare acumulare a acidului alendronic în oase la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranță Datele preclinice nu au evidenţiat vreun risc special la om aşa cum rezultă din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi potenţial carcinogen. Studiile la şobolan au arătat că tratamentul cu alendronat în timpul gestaţiei este asociat cu distocie, afectare a parturiţiei, în relaţie cu hipocalcemia. La fetuşii femelelor de şobolan, cărora li s-au administrat doze mari de acid alendronic în timpul gestaţiei, s-a demonstrat o incidenţa crescută a osificării incomplete. La om, relevanţa acestor constatări nu este cunoscută. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 10 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu un blister PVC-Al-OPA/Al a câte 4 comprimate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor <și alte instrucțiuni de manipulare> Fără cerinţe speciale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L. Bulevardul Ion Mihalache, Nr. 11-13 Corp C1, Parter, Biroul P30, Sector 1, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 13703/2021/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Autorizare-Decembrie 2006 Reînnoire – Februarie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie, 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .