AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5666/2013/01-03 Anexa 2 NR. 5667/2013/01-07 NR. 5668/2013/01-07 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Grimodin 100 mg capsule Grimodin 300 mg capsule Grimodin 400 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă de 100 mg conţine gabapentină 100 mg. Fiecare capsulă de 300 mg conţine gabapentină 300 mg. Fiecare capsulă de 400 mg conţine gabapentină 400 mg. Excipient cu efect cunoscut Fiecare capsulă de 100 mg conţine lactoză 14,25 mg (sub formă de lactoză monohidrat). Fiecare capsulă de 300 mg conţine lactoză 42,75 mg (sub formă de lactoză monohidrat). Fiecare capsulă de 400 mg conţine lactoză 57 mg (sub formă de lactoză monohidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Grimodin 100 mg Capsule de mărime “3”, cu capac de culoare verde şi corp de culoarea fildeşului, conţinând pulbere albă sau aproape albă. Grimodin 300 mg Capsule de mărime “0”, cu capac de culoare verde şi corp de culoare albă, conţinând pulbere albă sau aproape albă. Grimodin 400 mg Capsule de mărime “0”, cu capac de culoare verde şi corp de culoare albă, conţinând pulbere albă sau aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Epilepsie Gabapentina este indicată ca terapie adjuvantă în tratamentul convulsiilor parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi copii cu vârsta de minim 6 ani (vezi pct. 5.1). 1 Gabapentina este indicată ca monoterapie în tratamentul convulsiilor parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 12 ani. Tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice Gabapentina este indicată la adulţi în tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice, cum sunt durerea din cadrul neuropatiei diabetice şi nevralgia post-herpetică. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Pentru toate indicaţiile, în tabelul 1 este descrisă schema terapeutică de stabilire treptată a dozei pentru iniţierea tratamentului, recomandată pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 12 ani. Recomandările privind dozajul la copii cu vârsta sub 12 ani sunt prezentate într-un alt paragraf al acestui punct. Tabel 1 SCHEMA TERAPEUTICĂ – CREŞTEREA TREPTATĂ A DOZEI INIŢIALE Ziua 1 300 mg o dată pe zi Ziua 2 300 mg de două ori pe zi Ziua 3 300 mg de trei ori pe zi Întreruperea tratamentului cu gabapentină În conformitate cu practica clinică curentă, în cazul în care tratamentul cu gabapentină trebuie întrerupt, se recomandă ca acest lucru să se facă treptat, pe parcursul unei perioade de minim 1 săptămână, indiferent de indicația terapeutică. Epilepsie Epilepsia necesită, în mod normal, un tratament de lungă durată. Dozele sunt stabilite de către medicul curant în funcţie de tolerabilitatea fiecărui pacient în parte şi de eficacitatea tratamentului. Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani și peste): În cadrul studiilor clinice, dozele eficace au fost cuprinse între 900 şi 3600 mg pe zi. Tratamentul poate fi iniţiat prin stabilirea treptată a dozei, aşa cum a fost descris în Tabelul 1 sau prin administrarea a 300 mg de trei ori pe zi, în prima zi. Ulterior, în funcţie de răspunsul individual al pacientului şi de tolerabilitatea acestuia, doza poate fi crescută cu 300 mg pe zi la intervale de 2-3 zile, până la doza maximă de 3600 mg pe zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată stabilirea treptată mai lentă a dozei de gabapentină. Timpul minim necesar pentru atingerea dozei de 1800 mg pe zi este de o săptămână, pentru atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 săptămâni în total şi pentru atingerea dozei de 3600 mg pe zi de 3 săptămâni în total. Dozele mai mari de 4800 mg pe zi au fost bine tolerate în cadrul studiilor clinice de lungă durată. Doza zilnică trebuie divizată în 3 doze, iar intervalul de timp maxim dintre doze nu trebuie să depăşească 12 ore, pentru a preveni apariţia convulsiilor de întrerupere. Copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani și peste): Doza iniţială trebuie să fie cuprinsă între 10 şi 15 mg/kg şi pe zi, iar doza eficace este atinsă prin creşterea treptată a dozelor, pe parcursul unei perioade de aproximativ trei zile. Doza eficace de gabapentină la copiii cu vârsta de 6 ani și peste este de 25-35 mg/kg şi zi. În cadrul unui studiu clinic de lungă durată au fost bine tolerate doze de până la 50 mg/kg şi zi. Doza totală zilnică trebuie divizată în trei doze, iar intervalul maxim dintre doze nu trebuie să depăşească 12 ore. Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale gabapentinei pentru a optimiza tratamentul cu acest medicament. Mai mult, gabapentina poate fi administrată în asociere cu alte medicamente antiepileptice fără influenţarea concentraţiilor plasmatice ale gabapentinei sau ale concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente antiepileptice. Durerea din cadrul neuropatiei periferice 2 Adulţi Tratamentul poate fi iniţiat prin stabilirea treptată a dozei, aşa cum este prezentat în Tabelul 1. Alternativ, doza iniţială este de 900 mg pe zi, divizată în trei doze. Ulterior, în funcţie de răspunsul individual al pacientului şi de tolerabilitatea individuală, doza poate fi crescută cu 300 mg pe zi la intervale de 2-3 zile, până la doza maximă de 3600 mg pe zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată stabilirea treptată mai lentă a dozei de gabapentină. Timpul minim pentru atingerea dozei de 1800 mg pe zi este de o săptămână, pentru atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 săptămâni şi pentru atingerea dozei de 3600 mg pe zi este de 3 săptămâni în total. În tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice, cum sunt durerile din cadrul neuropatiei diabetice sau nevralgia post herpetică, eficacitatea şi siguranţa administrării gabapentinei nu au fost studiate în cadrul unor studii clinice cu durata mai mare de 5 luni. Dacă un pacient necesită tratament cu durată mai mare de 5 luni, medicul curant trebuie să evalueze starea clinică a pacientului şi să stabilească necesitatea unui tratament suplimentar. Recomandare pentru toate indicaţiile terapeutice La pacienţii cu o stare medicală generală compromisă, adică greutate corporală mică, status post-transplant de organe etc., doza trebuie stabilită treptat mai lent, fie prin administrarea unor doze mai mici, fie prin administrarea la intervale de timp mai mari. Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) La vârstnici poate fi necesară ajustarea dozei, din cauza deteriorării funcţiei renale consecutive vârstei (vezi Tabelul 2). La aceşti pacienţi pot să apară mai frecvent somnolenţă, edeme periferice şi astenie. Insuficienţă renală Ajustarea dozelor este recomandată la pacienţii cu funcție renală compromisă, aşa cum este descris în Tabelul 2 şi/sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi utilizat Grimodin 100 mg capsule, conform următoarelor recomandări de dozaj. Tabel 2 Doza zilnică totalăa (mg pe zi) 900-3600 600-1800 300-900 150b-600 150b-300 Stabilirea dozelor de gabapentină la adulţi pe baza funcţiei renale Clearance-ul creatininei (ml/min) ≥ 80 50-79 30-49 15-29  15c a Doza zilnică totală trebuie administrată fracţionat în trei doze. Dozele scăzute sunt destinate pacienţilor cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei 79 ml/min). b Doza de 150 mg trebuie utilizată sub forma unei doze de 300 mg, administrată o zi da, o zi nu (la interval de două zile). c Pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 ml/min, doza zilnică trebuie scăzută proporţional cu clearance-ul creatininei (de exemplu la pacienţii cu clearance-ul creatininei 7,5 ml/min trebuie să se administreze jumătate din doza zilnică a pacienţilor cu clearance-ul creatininei de 15 ml/min). Utilizarea la pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă Pentru pacienţii cu anurie care efectuează şedinţe de hemodializă, care nu au fost trataţi niciodată cu gabapentină, doza iniţială recomandată este de 300 mg până la 400 mg, urmată de administrarea unei doze de 200 mg până la 300 mg la fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă. Gabapentina nu trebuie administrată în zilele în care pacienţii nu efectuează şedinţe de dializă. 3 Pentru pacienţii cu insuficienţă renală care efectuează şedinţe de hemodializă, doza de întreţinere de gabapentină trebuie să fie în conformitate cu recomandările din Tabelul 2. În plus faţă de doza de întreţinere, se recomandă o doză suplimentară de 200 mg până la 300 mg, după fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă. Mod de administrare Administrare orală. Gabapentina poate fi administrată cu sau fără alimente, iar capsula trebuie înghiţită întreagă, cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacții adverse cutanate severe (RACS) În asociere cu gabapentina, au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și reacție la medicament cu erupții cutanate, eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau care pot duce la deces. La momentul prescrierii, pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele reacțiilor cutanate și trebuie monitorizați strict. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, administrarea de gabapentină trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ (după caz). Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum ar fi SSJ, NET sau DRESS la utilizarea gabapentinei, tratamentul cu gabapentină nu trebuie reluat niciodată la acest pacient (vezi pct. 4.8). Anafilaxie Gabapentina poate provoca anafilaxie. Semnele și simptomele aferente cazurilor raportate au inclus dificultăți la respirație, umflare a buzelor, gâtului și limbii și hipotensiune arterială, necesitând tratament de urgență. Pacienții trebuie instruiți să întrerupă administrarea gabapentinei și să solicite asistență medicală de urgenţă în eventualitatea în care prezintă semne sau simptome de anafilaxie. Ideaţie şi comportament suicidar La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii, s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar. Mecanismul apariţiei acestui risc nu este cunoscut. Din datele disponibile după punerea pe piață au fost observate ideație și comportament suicidar la pacienții tratați cu gabapentină (vezi pct. 4.8). Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de aceștia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Pacienții trebuie monitorizați în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Dacă apar semne de ideaţie suicidară şi comportament suicidar trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gabapentină. Pancreatită acută În cazul în care pacientul prezintă pancreatită acută în timpul tratamentului cu gabapentină, trebuie luată în considerare întreruperea terapiei (vezi pct. 4.8). Convulsii Deşi nu există dovezi privind apariţia convulsiilor de rebound în cazul gabapentinei, întreruperea bruscă a tratamentului anticonvulsivant la pacienţii epileptici poate precipita apariţia formei clinice denumită status epilepticus (vezi pct. 4.2). 4 Similar altor medicamente antiepileptice, la unii pacienţi poate să apară o creştere a frecvenţei de apariţie a convulsiilor sau debutul unor noi tipuri de convulsii în timpul tratamentului cu gabapentină. Similar altor medicamente antiepileptice, la pacienţii refractari la tratament, trataţi cu mai mult de un medicament antiepileptic, tentativa de întrerupere a antiepilepticelor administrate concomitent cu scopul de a obţine monoterapia cu gabapentină are o rată mică de succes. Gabapentina nu este considerată eficace în tratamentul convulsiilor primare generalizate, cum sunt cele de tipul absenţelor şi, la unii pacienţi, poate agrava aceste convulsii. Ca urmare, gabapentina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu convulsii mixte, incluzând cele de tipul absenţelor. Amețeli, somnolență, confuzie, pierdere a conștienței și afectare mentală Tratamentul cu gabapentină a fost asociat cu apariția amețelilor și a somnolenței, care pot crește frecvența leziunilor accidentale (căderi) la persoanele vârstnice. De asemenea, după punerea pe piață au fost raportate confuzie, pierdere a conștienței și afectare mentală. De aceea, pacienții trebuie sfătuiți să fie precauți până când se familiarizează cu efectele potențiale ale medicamentului. Utilizare concomitentă cu opioide și alte deprimante ale SNC Pacienții care necesită tratament concomitent cu deprimante ale sistemului nervos central (SNC), inclusiv opioide trebuie monitorizați cu atenție în vederea semnelor de deprimare a sistemului nervos central (SNC), cum sunt somnolență, sedare și deprimare respiratorie. Pacienții care utilizează concomitent gabapentină și morfină pot prezenta creșteri ale concentrațiilor plasmatice de gabapentină. Doza de gabapentină sau tratamentul concomitent cu deprimante ale SNC, inclusiv opioide trebuie scăzută în mod corespunzător (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență atunci când se prescrie gabapentină concomitent cu opioide, din cauza riscului de deprimare a SNC. În cadrul unui studiu populațional, observațional, caz-control, suprapus parțial, efectuat la utilizatorii de opioide, prescrierea concomitentă de opioide și gabapentină a fost asociată cu un risc crescut de deces cauzat de opioide, în comparație cu prescrierea în monoterapie a opioidelor (raportul cotelor ajustat [aOR], 1,49). [IÎ 95%, 1,18 până la 1,88, p < 0,001]). Deprimare respiratorie Gabapentina a fost asociată cu deprimare respiratorie severă. Pacienții cu funcție respiratorie compromisă, boală respiratorie sau neurologică, insuficiență renală, tratați concomitent cu substanțe cu efect depresor asupra SNC și vârstnicii pot fi expuși unui risc mai mare de a prezenta această reacție adversă severă. La acești pacienți pot fi necesare ajustări ale dozelor administrate. Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) Nu au fost efectuate studii sistematice privind utilizarea gabapentinei la pacienţii cu vârsta de minim 65 ani. În cadrul unui studiu dublu orb, efectuat la pacienţi cu dureri neuropate, somnolenţa, edemele periferice şi astenia au apărut într-un procent oarecum mai mare la pacienţii cu vârsta de minim 65 ani, comparativ cu pacienţii mai tineri. În plus faţă de aceste rezultate, investigaţiile clinice la această grupă de vârstă nu au indicat evenimente adverse diferite faţă de cele observate la pacienţii mai tineri. Copii și adolescenți Efectele tratamentului de lungă durată cu gabapentină (mai mult de 36 de săptămâni) la copii şi adolescenţi asupra capacităţii de învăţare, inteligenţei şi dezvoltării nu au fost studiate în mod adecvat. Ca urmare, beneficiile tratamentului de lungă durată trebuie evaluate în raport cu riscurile potenţiale ale unei astfel de terapii. Abuz, abuz potențial și dependență Gabapentina poate provoca dependență de medicamente, care poate apărea la dozele terapeutice. Au fost raportate cazuri de abuz. Pacienții cu antecedente de abuz de substanțe pot prezenta un risc mai mare de abuz și dependență în cazul utilizării de gabapentină, iar gabapentina trebuie administrată cu prudență la acești 5 pacienți. Înainte de a prescrie gabapentină, riscul pacientului de abuz sau dependență trebuie evaluat cu atenție. Pacienții tratați cu gabapentină trebuie monitorizați pentru simptome de abuz sau dependență de gabapentină, cum ar fi dezvoltarea toleranței, creșterea dozei și comportamentul de căutare a medicamentelor. Simptome de sevraj După întreruperea tratamentului pe termen scurt și lung cu gabapentină, au fost observate simptome de sevraj. Simptomele de sevraj pot apărea la scurt timp după întreruperea tratamentului, de obicei în decurs de 48 de ore. Cele mai frecvente simptome raportate includ anxietate, insomnie, greață, dureri, transpirație, tremor, cefalee, depresie, senzație de anormalitate, amețeli și stare generală de rău. Apariţia simptomelor de sevraj după întreruperea tratamentului cu gabapentină poate indica dependenţa de medicamente (vezi pct. 4.8). Pacientul trebuie informat despre acest lucru la începutul tratamentului. Dacă administrarea de gabapentină trebuie întreruptă, se recomandă ca aceasta să se facă treptat, pe o perioadă de minim 1 săptămână, independent de indicație (vezi pct. 4.2). Analize de laborator În cazul determinării semi-cantitative a proteinelor totale din urină, utilizând testele dipstick, pot fi obţinute rezultate fals pozitive. Ca urmare, se recomandă verificarea unor astfel de rezultate pozitive ale testelor dipstick, prin metode bazate pe alte principii analitice, cum sunt metoda biuretei, metoda turbidimetrică sau metoda de dye-binding sau utilizarea acestor metode alternative încă de la început. Lactoză Fiecare capsulă de Grimodin conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Există raportări spontane și raportări din literatura de specialitate de deprimare respiratorie, sedare și deces la utilizarea concomitentă de gabapentină și deprimante ale SNC, incluzând opioide. În unele dintre aceste raportări, autorii au considerat această asociere de gabapentină cu opioide de interes special la pacienții cu debilități, la pacienții vârstnici, la pacienții cu boală respiratorie subiacentă gravă, cu polimedicamentație și la cei cu abuz de substanțe. În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi (N = 12), administrarea unei capsule cu eliberare controlată care conţine 60 mg morfină cu două ore înainte de administrarea unei capsule care conţine gabapentină 600 mg, a determinat creşterea ASC medii a gabapentinei cu 44%, comparativ cu administrarea gabapentinei fără morfină. Ca urmare, pacienţii care necesită tratament concomitent cu opioide trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor de deprimare a SNC, cum este somnolenţa, sedarea și depresia respiratorie iar doza de morfină sau de gabapentină trebuie scăzută corespunzător. Nu a fost observată nicio interacţiune între gabapentină şi fenobarbital, fenitoină, acid valproic sau carbamazepină. Farmacocinetica gabapentinei la starea de echilibru este similară la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii epileptici trataţi cu aceste medicamente antiepileptice. Administrarea concomitentă de gabapentină şi contraceptive orale care conţin noretindronă şi/sau etinilestradiol, nu a influenţat farmacocinetica la starea de echilibru a niciunui medicament. Administrarea concomitentă de gabapentină şi antiacide care conţin aluminiu şi magneziu, determină scăderea biodisponibilităţii gabapentinei cu până la 24%. Se recomandă administrarea gabapentinei la cel puțin 2 ore după administrarea unui antiacid. 6 Eliminarea renală a gabapentinei nu este influenţată de probenecid. S-a observat o uşoară scădere a excreţiei renale a gabapentinei în cazul administrării concomitente cu cimetidina, dar nu se aşteaptă ca aceasta să aibă semnificaţie clinică. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Riscul legat de epilepsie şi de medicamentele antiepileptice în general Riscul malformaţiilor congenitale este crescut de 2-3 ori la descendenţii mamelor tratate cu un medicament antiepileptic. Malformaţiile congenitale cel mai frecvent raportate sunt cheiloschizis, malfomaţii cardiovasculare şi defecte ale tubului neural. Terapia cu medicamente antiepileptice utilizate în asociere determină un risc mai mare de malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia, de aceea, este important ca monoterapia să fie indicată ori de câte ori este posibil. Femeilor care intenţionează să rămână gravide sau se află la vârsta fertilă trebuie să li se acorde sfaturi medicale de specialitate. De asemenea, necesitatea tratamentului antiepileptic trebuie reevaluată la femeile care doresc să rămână gravide. Tratamentul anticonvulsivant nu trebuie întrerupt brusc, deoarece acest lucru poate determina apariţia convulsiilor de întrerupere, care pot avea consecinţe grave, atât pentru mamă, cât şi pentru copil. Rar, s-a observat o întârziere a dezvoltării la copiii mamelor cu epilepsie. Este imposibil de stabilit diagnosticul etiologic diferenţial, adică dacă întârzierea dezvoltării este cauzată de factori genetici, sociali, epilepsie maternă sau de tratamentul cu antiepileptice. Sindromul de sevraj neonatal a fost raportat la nou-născuții expuși in utero la gabapentină. Expunerea concomitentă la gabapentină și opioide în timpul sarcinii poate crește riscul de sindrom de sevraj neonatal. Nou-născuții trebuie monitorizați cu atenție. Riscul legat de gabapentină Gabapentina traversează placenta. Nu există date sau există date limitate privind utilizarea gabapentinei la femeile gravide. Studiile la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Gabapentina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia situaţiei în care beneficiul matern scontat depăşeşte clar riscul potenţial la făt. Nu se poate concluziona cu precizie dacă riscul crescut de malformaţii congenitale asociat cu administrarea gabapentinei în timpul sarcinii, este datorat epilepsiei în sine sau tratamentului concomitent cu alte medicamente antiepileptice în timpul fiecărei sarcini evaluate. Alăptarea Gabapentina este eliminată în laptele uman. Deoarece nu se cunosc efectele gabapentinei asupra sugarului, administrarea acesteia la mamele care alăptează se face cu prudenţă. Gabapentina se administrează în timpul alăptării doar dacă beneficiul terapeutic matern depăşeşte clar riscul potenţial pentru sugar. Fertilitatea Nu există niciun efect asupra fertilității în studiile la animale (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Gabapentina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacitatăţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Gabapentina acţionează asupra sistemului nervos central şi poate determina somnolenţă, ameţeli şi alte simptome asociate. Chiar dacă reacţiile adverse raportate au fost de intensitate uşoară sau medie, acestea pot fi potenţial periculoase pentru pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje. Aceste reacţii apar mai ales la inițierea tratamentului şi după creşterea dozelor. 4.8 Reacţii adverse 7 Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţii cu epilepsie (terapie asociată sau monoterapie) sau la pacienţii cu dureri neuropate sunt prezentate în lista de mai jos, clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10) frecvente (≥1/100 şi <1/10) mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) rare (≥1/10000 şi<1/1000) foarte rare (<1/10000) cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). Atunci când o reacţie adversă a fost semnalată cu frecvenţe diferite în cadrul studiilor clinice, ea a fost înregistrată cu cea mai mare frecvenţă raportată. În plus reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt incluse la „Cu frecvenţă necunoscută” şi sunt prezentate mai jos cu litere în stil italic. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Aparate sisteme şi organe Infecţii şi infestări Foarte frecvente Frecvente Infecţii virale Pneumonie, infecţii respiratorii, infecţii urinare, infecţii, otită medie. Reacţii adverse Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Leucopenie trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente reacţii alergice (de exemplu urticarie) Cu frecvenţă necunoscută sindrom de hipersensibilitate, reacţie sistemică cu simptome variate care pot include pirexie, erupţii cutanate tranzitorii, hepatită, adenopatie limfatică, eozinofilie, şi uneori alte semne şi simptome anafilaxie Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Mai puțin frecvente hiperglicemie (cel mai des observată la pacienții cu anorexie, creştere a apetitului alimentar Rare hipoglicemie (cel mai des observată la pacienții cu diabet zaharat) Cu frecvență necunoscută hiponatremie diabet zaharat) Tulburări psihice Frecvente ostilitate, confuzie şi labilitate emoţională, depresie, anxietate, nervozitate, tulburări de gândire Mai puțin frecvente agitație Cu frecvenţă necunoscută medicamente ideație suicidară, halucinaţii, dependență de Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente somnolenţă, ameţeli, ataxie convulsii, hiperkinezie, dizartrie, amnezie, tremor, insomnie, cefalee, parestezie, hipoestezie, tulburări 8 Mai puţin frecvente Rare pierdere a conștienței Cu frecvenţă necunoscută de coordonare, nistagmus, reflexe crescute, scăzute sau absente hipokinezie, afectare mentală alte tulburări de mişcare (de exemplu coreoatetoză, diskinezie, distonie) Tulburări oculare Frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Tulburări vasculare Frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Rare Tulburări gastro-intestinale Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Cu frecvenţă necunoscută tulburări de vedere, cum sunt ambliopie, diplopie vertij tinitus palpitaţii hipertensiune arterială, vasodilataţie dispnee, bronşite, faringite, tuse, rinite deprimare respiratorie vărsături, greaţă, anomalii dentare, gingivită, diaree, dureri abdominale, dispepsie, constipaţie, uscăciune oro-faringiană, flatulenţă disfagie pancreatită hepatită, icter edem facial, purpură-în cele mai multe cazuri a fost descrisă ca echimoze determinate de traumatisme fizice, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, acnee sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, angioedem, eritem polimorf, alopecie reacție la medicament cu erupţie cutanată, eozinofilie și simptome sistemice (vezi pct. 4.4), Tulburări musculo-scheletice și ale ţesutului conjunctiv Frecvente Cu frecvenţă necunoscută artralgie, mialgie, dorsalgii, contracţii musculare rabdomioliză, mioclonii Tulburări renale şi ale căilor urinare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Cu frecvenţă necunoscută insuficienţă renală acută, incontinenţă urinară impotenţă hipertrofie a sânilor, ginecomastie, disfuncții sexuale (inclusiv modificări ale libido-ului, probleme de ejaculare și anorgasmie) 9 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Investigaţii diagnostice Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută oboseală, pirexie edeme periferice, mers anormal, astenie, dureri, stare generală de rău, sindrom cu simptomatologie similară gripei edeme generalizate, căderi simptome de sevraj*, dureri toracice. Au fost raportate cazuri de moarte subită, dar relaţia cauzală cu tratamentul cu gabapentină nu a fost stabilită. scădere a numărului leucocitelor, creştere ponderală creştere a valorilor testelor funcţiei hepatice GOT (AST), GPT (ALT) şi a bilirubinei valori crescute ale creatinfosfokinazei plasmatice. Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Frecvente leziuni accidentale, fracturi, abraziuni * După întreruperea tratamentului pe termen scurt și lung cu gabapentină, au fost observate simptome de sevraj. Simptomele de sevraj pot apărea la scurt timp după întreruperea tratamentului, de obicei în decurs de 48 de ore. Cele mai frecvente simptome raportate includ anxietate, insomnie, greață, dureri, transpirații, tremor, cefalee, depresie, senzație de anormalitate, amețeli și stare generală de rău (vezi pct. 4.4). Apariţia simptomelor de sevraj după întreruperea tratamentului cu gabapentină poate indica dependenţa de medicamente (vezi pct. 4.8). Pacientul trebuie informat despre acest lucru la începutul tratamentului. Dacă administrarea gabapentinei trebuie întreruptă, se recomandă ca aceasta să se facă treptat, pe o perioadă de minim 1 săptămână, independent de indicație (vezi pct. 4.2). În timpul tratamentului cu gabapentină, au fost raportate cazuri de pancreatită acută. Nu este clară relaţia de cauzalitate cu gabapentina (vezi pct. 4.4). La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă datorită insuficienţei renale în stadiu final a fost raportată miopatie cu concentraţii ridicate ale creatinkinazei. Copii și adolescenți Infecţiile tractului respirator, otita medie, convulsiile şi bronşitele au fost raportate numai în cadrul studiilor clinice efectuate la copii. În plus, în cadrul studiilor clinice efectuate la copii au fost raportate frecvent comportament agresiv şi hiperkinezie. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj La supradoze cu gabapentină de până la 49 g nu a fost observată toxicitate acută, care poate pune viaţa în pericol. Simptomele de supradozaj includ ameţeli, diplopie, dizartrie, somnolenţă, pierdere a conștienței, letargie şi diaree uşoară. După un tratament de susţinere a funcţiilor vitale, toţi pacienţii s-au recuperat 10 complet. Absorbţia scăzută a gabapentinei la doze mari poate limita absorbţia medicamentului şi în caz de supradozaj şi, în consecinţă, poate scădea gradul de intoxicaţie. Supradozajul cu gabapentină, în special în asociere cu alte medicamente deprimante ale SNC, poate duce la comă. Deşi gabapentina poate fi eliminată prin hemodializă, pe baza experienţei anterioare s-a demonstrat faptul că, de obicei, aceasta nu este necesară. Totuşi, hemodializa poate fi indicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Doza orală letală de gabapentină nu a fost stabilită la şoarecii şi şobolanii la care s-au administrat doze mai mari de 8000 mg/kg. Semnele de intoxicaţie acută la animale au inclus ataxie, dificultăţi la respiraţie, ptoză, hipoactivitate sau hiperexcitabilitate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, Alte antiepileptice, codul ATC: N02BF01 Mecanism de acţiune Gabapentina ajunge cu ușurință la nivelul creierului și previne convulsiile la un număr de modele de epilepsie la animal. Gabapentina nu are afinitate pentru receptorul GABAA sau GABAB, și nu alterează metabolismul GABA. Nu se leagă de alți receptori ai neurotransmițătorilor din creier și nu interacționează cu canalele de sodiu. Gabapentina se leagă cu afinitate mare de subunitatea α2δ (alfa-2-delta) a canalelor de calciu voltaj dependente și se presupune că legarea de subunitatea α2δ poate fi implicată în efectele antiepileptice ale gabapentinei la animale. Screening-ul de tip panou larg nu sugerează nicio altă țintă a medicamentului, decât α2δ. Dovezile din mai multe modele preclinice informează că activitatea farmacologică a gabapentinei poate fi mediată prin legarea de α2δ, printr-o scădere a eliberării de neurotransmițători excitatori în regiuni ale sistemului nervos central. Această activitate poate sta la baza activității anticonvulsivante a gabapentinei. Relevanța acestor acțiuni ale gabapentinei pentru efectele anticonvulsivante la om ramâne a fi stabilită. De asemenea, gabapentina a demonstrat eficacitate în mai multe modele de durere preclinică la animal. Legarea specifică a gabapentinei de subunitatea α2δ se presupune că determină mai multe acțiuni diferite care pot fi responsabile pentru activitatea analgezică la modelele animale. Acțiunile analgezice ale gabapentinei pot apărea în măduva spinării precum și în centrele superioare ale creierului prin interacțiuni cu căile descendente de inhibare a durerii. Relevanța acestor proprietăți preclinice pentru efectele clinice la om nu este cunoscută. Eficacitate și siguranță clinică Un studiu clinic privind tratamentul adjuvant al convulsiilor parţiale, efectuat la copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi 12 ani, a evidenţiat o diferenţă numerică, dar nesemnificativă din punct de vedere statistic, de 50% a ratei de răspuns în favoarea gabapentinei, comparativ cu placebo. O analiză suplimentară retrospectivă a răspunsului la tratament, evaluat în funcţie de vârstă, nu a evidenţiat un efect semnificativ statistic al vârstei, fie ca variabilă continuă, fie intermitentă (grupe de vârstă 3-5 ani şi 6-12 ani). Datele acestei analize retrospective sunt prezentate în tabelul de mai jos: Răspuns (Ameliorare cu ≥ 50%) în funcţie de tratament şi vârsta populaţiei PITM* Grupa de vârstă  6 ani Placebo 4/21 (19,0%) Gabapentină 4/17 (23,5%) Valoarea p 0,7362 11 6 până la 12 ani 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144 * Populaţia în intenţie de tratament modificată a fost definită ca toţi pacienţii randomizaţi la medicaţia din studiu, care au prezentat convulsii evaluabile, timp de 28 zile, atât la momentul iniţial cât şi în timpul studiului dublu-orb. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, concentraţiile plasmatice maxime ale gabapentinei au fost atinse în decurs de 2-3 ore. Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia din doza absorbită) tinde să scadă odată cu creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută a unei capsule de 300 mg este de aproximativ 60%. Alimentele, incluzând dieta bogată în grăsimi, nu au efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii gabapentinei. Farmacocinetica gabapentinei nu este influenţată în urma administrării dozelor repetate. Deşi în studiile clinice, concentraţiile plasmatice ale gabapentinei au fost cuprinse, în general, între 2 μg/ml şi 20 μg/ml, astfel de concentraţii nu au fost predictive pentru siguranţă sau eficacitate. Parametrii farmacocinetici ai gabapentinei sunt prezentaţi în Tabelul 3. Tabelul 3 Parametrii farmacocinetici medii (% CV) la starea de echilibru, la intervale de 8 ore după administrarea gabapentinei Parametrul farmacocinetic 300mg (N=7) Medie %CV 4,02 Cmax (µg/ml) 2,7 tmax (ore) T1/2 (ore) 5,2 ASC(0-8 ore) (µg x oră/ml) 24,8 NA Ae% (%) (24) (18) (12) (24) NA 400mg (N=14) Medie 5,74 2,1 10,8 34,5 47,2 800mg (N=14) Medie %CV 8,71 1,6 10,6 51,4 34,4 (29) (76) (41) (27) (37) %CV (38) (54) (89) (34) (25) C max = Concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru = Timpul necesar pentru atingerea C max = Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t max T 1/2 ASC 0-8 = Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, de la momentul 0 până la 8 ore după administrarea dozei Ae% = Procentul din doza excretată nemodificată în urină de la momentul 0 până la 8 ore după administrarea dozei NA= nu este disponibil Distribuţie Gabapentina nu se leagă de proteinele plasmatice şi are un volum de distribuţie de 57,7 litri. La pacienţii cu epilepsie, concentraţiile gabapentinei în lichidul cefalorahidian (LCR) sunt de aproximativ 20% din valoarea corespunzătoare concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru. Gabapentina este prezentă în laptele femeilor care alăptează. Metabolizare Nu există dovezi privind metabolizarea gabapentinei la om. Gabapentina nu are efect inductor asupra funcţiilor mixte ale enzimelor hepatice oxidante, responsabile de metabolizarea acestui medicament. Eliminare Gabapentina este eliminată sub formă nemodificată, exclusiv pe cale renală. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este independent de doza administrată şi variază de la 5 până la 7 ore. 12 La vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală, clearance-ul plasmatic al gabapentinei este scăzut. Viteza de eliminare, clearance-ul plasmatic şi clearance-ul renal al gabapentinei sunt direct proporţionale cu clearance-ul creatininei. Gabapentina este eliminată din plasmă prin hemodializă. Se recomandă ajustarea dozelor la pacienţii cu funcţie renală compromisă sau în timpul şedinţelor de hemodializă (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica gabapentinei la copii a fost evaluată la 50 de subiecţi sănătoşi, cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 12 ani. În general, concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la copiii > 5 ani sunt similare celor de la adulţi, doza fiind calculată în mg/kg. Într-un studiu de farmacocinetică, la care au participat 24 de pacienți copii și adolescenți sănătoși, cu vârsta cuprinsă între 1 lună și 48 luni, au fost observate o scădere cu aproximativ 30% a ariei de sub curbă (ASC), scăderea Cmax și creșterea clearance-ului pe greutate corporală, comparativ cu datele disponibile raportate la copii cu vârsta mai mare de 5 ani. Liniaritate/non-liniaritate Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia absorbită din doză) scade proporţional cu creşterea dozei, ceea ce arată non-liniaritatea parametrilor farmacocinetici, care includ parametrii de biodisponibilitate (F), de exemplu: Ae%, Cl, Vd/F. Profilul farmacocinetic de eliminare al gabapentinei (parametrii farmacocinetici care nu includ F, cum sunt Clr Concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la starea de echilibru pot fi predictibile, pe baza datelor obţinute după administrarea de doze unice. şi T1/2) este cel mai bine descris de parametrii farmacocinetici lineari. 5.3 Date preclinice de siguranţă Carcinogeneză Gabapentina a fost administrată prin intermediul alimentaţiei la şoareci, în doze de 200, 600 şi 2000 mg/kg şi zi şi la şobolani în doze de 250, 1000 şi 2000 mg/kg şi zi, timp de doi ani. Doar la şobolanii de sex masculin, la cea mai mare doză administrată, s-a evidenţiat o creştere semnificativă statistic a incidenţei tumorilor celulelor acinare pancreatice. În cazul administrării la şobolani a dozei de 2000 mg/kg şi zi, valorile concentraţiilor plasmatice maxime ale substanţei active sunt de 10 ori mai mari decât cele determinate la om, după administrarea unei doze de 3600 mg pe zi. Tumorile celulelor acinare pancreatice, observate la masculii de şobolan, prezintă un grad mic de malignitate, nu au afectat supravieţuirea, nu au metastazat şi nu au invadat ţesutul înconjurător şi au fost similare celor observate în cadrul grupelor de control corespondente. De aceea, relevanţa pe care o au aceste tumori ale celulelor acinare pancreatice pentru riscul carcinogen la om nu este clară. Mutageneză Gabapentina nu a demonstrat potenţial genotoxic. In vitro, la testele standard utilizând culturi bacteriene sau celule de mamifere, gabapentina nu s-a dovedit a fi mutagenă. Gabapentina nu induce apariţia aberaţiilor cromozomiale structurale în celulele de mamifere in vitro şi in vivo şi nu a indus formarea micronucleilor în celulele de măduvă osoasă prelevată de la hamsteri. Afectarea fertilităţii Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolani, în urma administrării de doze de până la 2000 mg/kg (de aproximativ cinci ori mai mari decât doza maximă zilnică administrată la om, exprimată în mg/m 2 suprafaţă corporală). Teratogeneză Gabapentina nu creşte incidenţa malformaţiilor congenitale la descendenţii şoarecilor, şobolanilor sau iepurilor, comparativ cu grupurile de control, în urma administrării de doze de până la 50, 30 respectiv 25 de 13 ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg administrată la om (de patru, cinci, respectiv opt ori decât doza maximă zilnică administrată la om, exprimată în mg/m 2 ). La rozătoare, gabapentina induce întârzierea osificării craniului, vertebrelor, membrelor anterioare şi posterioare, fenomen indicator pentru retardul creşterii fetuşilor. Aceste efecte au apărut în urma administrării orale în timpul organogenezei, la femelele de şoarece gestante, a dozelor de 1000 sau 3000 mg/kg şi zi şi a dozelor de 500, 1000 sau 2000 mg/kg la şobolani, înainte de, în timpul împerecherii şi pe toată durata gestaţiei. Aceste doze sunt de aproximativ 1-5 ori mai mari decât doza de 3600 mg administrată la om, exprimată în mg/m 2 . Nu s-au observat efecte la femelele de şoarece gestante la care s-au administrat 500 mg/kg şi zi (aproximativ 1/2 din doza zilnică administrată la om, exprimată în mg/m 2 ). S-a observat o creştere a incidenţei hidroureterului şi/sau hidronefrozei la şobolanii la care s-a administrat o doză de 2000 mg/kg şi zi -într-un studiu de toxicitate asupra fertilităţii şi asupra funcţiei de reproducere, 1500 mg/kg şi zi-într-un studiu de teratogenitate şi la dozele de 500, 1000 şi 2000 mg/kg şi zi-într-un studiu privind expunerea peri-şi postnatală). Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este cunoscută, dar au fost asociate cu întârzierea dezvoltării fetuşilor. Aceste doze sunt de aproximativ 1 până la 5 ori mai mari decât doza de 3600 mg administrată la om, exprimată în mg/m². Într-un studiu de teratogenitate, realizat la femele de iepure gestante, s-a observat o creştere a pierderilor fetale post- implantare, la doze de 60, 300 şi 1500 mg/kg şi zi, administrate în timpul organogenezei. Aceste doze sunt de aproximativ de 0,3 până la de 8 ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg, administrată la om, exprimată în mg/m 2 . Marjele de siguranță sunt insuficiente pentru a exclude riscul acestor efecte la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Fiecare capsulă conţine : Lactoză monohidrat Amidon de porumb Talc Grimodin 100 mg capsule (nr.3) Capacul capsulei: Indigotină (E 132) – DC&C blue 2 Galben de chinolină (E 104) Dioxid de titan (E 171) Gelatină Corpul capsulei: Oxid galben de fer (E 172) Dioxid de titan (E 171) Gelatină Grimodin 300 mg capsule(nr. 0) Capacul capsulei: Indigotină (E132) – DC&C blue 2 Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Gelatină 14 Corpul capsulei: Dioxid de titan (E171) Gelatină Grimodin 400mg capsule (nr. 0) Capacul capsulei: Indigotină (E132) – DC&C blue 2 Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Gelatină Corpul capsulei: Dioxid de titan (E171) Gelatină 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Grimodin 100 mg capsule Cutie cu 20, 50, 60 capsule în blistere transparente din PVC-PVDC/Al Grimodin 300 mg capsule Grimodin 400 mg capsule Cutie cu 40, 50, 56, 60, 80, 98 sau 180 capsule în blistere transparente din PVC-PVDC/Al Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Egis Pharmaceuticals PLC Kereszútri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15 5666/2013/01-03 5667/2013/01-07 5668/2013/01-07 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare - Mai 2009 Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 2013 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2024 16