AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12134/2019/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Diclofenac Arena 25 mg comprimate gastrorezistente 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecarecomprimat gastrorezistent conţine diclofenac sodic 25 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 66,9 mg; tartrazină (E 102) 0,0405 mg; zahăr 60,1197 mg; ulei de ricin 1,6 mg pentru uncomprimat gastrorezistent. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate gastrorezistente. Comprimate biconvexe, cu diametrul de 8 mm, de culoare galbenă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul de scurtă durată, în stadiul acut al următoarelor afecţiuni: - afecţiuni reumatismale inflamatorii şi degenerative: artrită reumatoidă, artrită reumatoidă juvenilă, spondilită ankilopoetică, osteoartrită şi spondilartrită, sindroame dureroase ale coloanei vertebrale, reumatism abarticular. - atacuri acute de gută. - durere, inflamaţie şi edeme post-traumatice şi post-operatorii, de exemplu, după intervenţii chirurgicale stomatologice sau ortopedice. - afecţiuni dureroase şi/sau inflamatorii în ginecologie, de exemplu, dismenoree primară sau anexită. - adjuvant în infecţii inflamatorii dureroase severe ale urechii, nasului, sau gâtului, de exemplu, faringoamigdalită, otită. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare). 1 Populaţia ţintă generală Adulţi Doza zilnică iniţială recomandată este de 100–150 mg diclofenac. În cazurile uşoare, precum şi în tratamentul de lungă durată, este suficientă, de obicei, o doză de 75–100 mg pe zi. În general, doza zilnică trebuie fracţionată în 2–3 prize, după caz. În dismenoreea primară, doza zilnică trebuie ajustată individual şi este, în general, de 50–150 mg. O doză inițială de 50 mg este, de obicei, suficientă. Dacă este necesar, poate fi prescrisă o doză de 100 mg până la maximum 200 mg pe zi la care se ajunge pe parcursul mai multor cicluri menstruale. Tratamentul trebuie început în momentul apariţiei primelor simptome şi, în funcţie de simptomatologie, continuat timp de câteva zile. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Diclofenac Arena nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 14 ani; Pentru tratament la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 14 ani pot fi folosite şi alte forme farmaceutice, precum supozitoarele. La adolescenţi cu vârsta de 14 ani şi peste, în general, este suficientă o doză zilnică de 75 până la 100 mg. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 150 mg. Doza zilnică totală trebuie, în general, să fie împărțită în 2 până la 3 prize. Vârstnici (Pacienţi cu vârsta de 65 de ani sau peste) Nu este necesară nicio ajustare a dozei iniţiale la pacienţii vârstnici. Boală cardiovasculară stabilită sau factori semnificativi de risc cardiovascular În general, tratamentul cu Diclofenac Arena nu este recomandat la pacienţii cu boală cardiacă stabilită sau hipertensiune arterială necontrolată. Dacă este necesar, pacienţii cu boală cardiacă stabilită, hipertensiune arterială necontrolată sau factori semnificativi de risc de apariţie a unei boli cardiovasculare trebuie tratați cu Diclofenac Arena numai după o evaluare atentă şi numai la doze ≤100 mg zilnic dacă tratamentul se administrează mai mult de 4 săptămâni (vezi pct.4.4). Insuficienţă renală Diclofenac Arena este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare, nu se pot face recomandări specifice privind ajustarea dozei. Se recomandă precauţie la administrarea Diclofenac Arena la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Diclofenac Arena este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare, nu se pot face recomandări specifice privind ajustarea dozei. Se recomandă precauţie la administrarea Diclofenac Arena la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. Atenţionări şi precauţii). Mod de administrare Comprimate trebuie înghiţite întregi cu lichid, preferabil înainte de mese şi nu trebuie rupte sau mestecate. 4.3 Contraindicaţii - - - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Ulcer gastric sau duodenal activ, sângerare sau perforare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Antecedente de hemoragie sau perforare gastro-intestinală, aferente tratamentului anterior cu AINS. 2 - - - - - - Ulcer peptic/hemoragie active sau antecedente de ulcer peptic /hemoragie recurente (două sau mai multe episoade certe distincte de ulcer sau hemoragie). Ultimul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6). Insuficienţă hepatică. Insuficienţă renală. Insuficienţă cardiacă congestivă diagnosticată (NYHA II-IV), boală cardiacă ischemică, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară. Analog altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), Diclofenac Arena este contraindicat, de asemenea, la pacienţii la care crizele de astm bronşic, urticarie sau rinită acută sunt agravate de acidul acetilsalicilic sau alte AINS (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generalităţi Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin administrarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile gastro-intestinale şi cardiovasculare prezentate mai jos). Interacţiuni cu AINS Trebuie evitată utilizarea concomitentă a Diclofenac Arena cu alte AINS, inclusiv inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei 2, datorită potenţialului pentru apariţia reacţiilor adverse cumulate (vezi pct 4.5). Pacienţii vârstnici La persoanele vârstnice, precauţiile sunt determinate de afecţiunile asociate. Îndeosebi, la pacienţii vârstnici debilitaţi sau la cei subponderali, se recomandă utilizarea celei mai mici doze eficace. Mascarea semnelor infecţiilor Ca şi alte AINS, datorită proprietăţilor sale farmacodinamice, Diclofenac Arena poate masca semnele şi simptomele unei infecţii. Efecte gastro-intestinale În cazul administrării tuturor AINS, inclusiv diclofenac, s-au raportat hemoragii gastro-intestinale, ulceraţii sau perforaţii, ce pot fi letale şi pot apărea în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau antecedente de afecţiuni gastro-intestinale grave. În general, acestea au consecinţe mult mai severe la vârstnici. Dacă apare hemoragia gastro-intestinală sau ulceraţia la pacienţii cărora li se administrează Diclofenac Arena, tratamentul trebuie întrerupt. Analog tuturor AINS, inclusiv diclofenac, este necesară o supraveghere medicală atentă şi exercitarea unei atenţii deosebite în cazul prescrierii Diclofenac Arena la pacienţii ce prezintă simptome ce indică o afecţiune gastro-intestinală (GI) sau cu antecedente ambigue privind ulceraţii, hemoragii sau perforaţii gastrice sau intestinale (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Riscul hemoragiilor GI este mai mare la creşterea dozelor AINS şi la pacienţii cu antecedente de ulcer, mai ales dacă este complicat cu hemoragie sau perforare. Vârstnicii prezintă o frecvenţă crescută a apariţiei reacţiilor adverse la AINS, mai ales hemoragie şi perforare gastro-intestinale, care pot fi fatale. Pentru a reduce riscul toxicităţii GI la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special cel complicat cu hemoragie sau perforare, şi vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat şi menţinut cu cea mai mică doză eficace. Pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacienţii ce necesită administrarea concomitentă a medicamentelor cu doze scăzute de acid acetilsalicilic (AAS) sau alte medicamente ce pot creşte riscul gastro-intestinal, trebuie avut în vedere tratamentul concomitent cu substanţe de protecţie ( de exemplu inhibitori ai pompei de protoni sau misoprostol). Pacienţii cu antecedente de toxicitate GI, în special vârstnici, trebuie să raporteze orice simptom abdominal neobişnuit (mai ales, hemoragie GI). Se recomandă prudenţă la pacienţii cărora li se administrează un tratament concomitent ce poate creşte riscul apariţiei ulceraţiei sau hemoragiei, 3 precum corticosteroizii administraţi sistemic, anticoagulante, antiagregante plachetare sau inhibitori specificii ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.5). De asemenea, trebuie supraveghere medicală atentă şi exercitarea unei atenţii deosebite la pacienţii cu colită ulceroasă sau boală Crohn deoarece afecţiunea acestora se poate agrava (vezi pct. 4.8). Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până la moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edem. În general, tratamentul cu Diclofenac Arena nu este recomandat la pacienţii cu boală cardiovasculară stabilită (insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică stabilită, boală arterială periferică) sau hipertensiune arterială necontrolată. Dacă este necesar, pacienţii cu boală cardiacă cardiovasculară stabilită, hipertensiune arterială necontrolată sau factori semnificativi de risc pentru boală cardiovasculară (de exemplu, hipertensiune, hiperlipidemie, diabet zaharat sau fumat) trebuie trataţi cu Diclofenac Arena numai după o evaluare atentă şi numai la doze ≤100 mg zilnic când tratamentul se administrează pe o perioadă mai lungă de 4 săptămâni. Deoarece riscurile cardiovasculare asociate cu diclofenac pot creşte doza şi durata expunerii, trebuie administrată cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp posibilă. Nevoia pacientului de atenuare a simptomelor şi răspunsul la tratament trebuie reevaluate periodic, mai ales când tratamentul se administrează pe o perioadă mai lungă de 4 săptămâni. Pacienţii trebuie să fie atenţi la semne şi simptome ale evenimentelor aterotrombotice (de exemplu, durere toracică, dispnee, slăbiciune, vorbire neclară), care pot apărea brusc. Pacienţii trebuie instruiţi să meargă la medic imediat după un astfel de eveniment. Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea diclofenacului, în special în doze mari (150 mg zilnic) şi în tratamentul de lungă durată, se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu diclofenac numai după evaluare atentă. Pacienţii care prezintă factori majori de risc pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu diclofenac numai după evaluare atentă. Deoarece factorii de risc cardiovasculari asociaţi cu administrarea diclofenacului se pot accentua în funcţie de doză şi durata expunerii, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp. Trebuie să se reevalueze periodic nevoia pacientului de atenuare a simptomelor şi răspunsul acestuia la tratament Efecte hematologice Tratamentul cu Diclofenac Arena este recomandat numai pentru perioade scurte de timp. Cu toate acestea, dacă Diclofenac Arena este administrat pentru o perioadă mai lungă, ca şi în cazul altor AINS, se recomandă monitorizarea hemogramei. Ca şi alte AINS, Diclofenac Arena poate inhiba temporar agregarea plachetară. Pacienţii cu tulburări de hemostază trebuie monitorizaţi cu atenţie. Efecte respiratorii (astm pre-existent) La pacienţii cu astm, rinite alergice sezoniere, inflamaţii ale mucoasei nazale (precum polipii nazali), afecţiuni pulmonare obstructive cronice sau infecţii cronice ale tractului respirator (în special, dacă sunt asociate cu simptome asemănătoare rinitelor alergice), reacţiile la AINS, precum crizele astmatice (aşa numita intoleranţă la analgezice/astmul-analgezicelor), edemul Quincke sau urticaria sunt mult 4 mai frecvente decât la alţi pacienţi. Astfel, se recomandă măsuri speciale de precauţie la aceşti pacienţi (pregătire de urgenţă). De asemenea, aceasta este aplicabilă şi pacienţilor alergici la alte substanţe, de exemplu cu reacţii cutanate, prurit sau urticarie. Efecte hepatobiliare În cazul prescrierii Diclofenac Arena la pacienţii cu funcţia hepatică afectată, este necesară supraveghere medicală atentă, deoarece afecţiunea acestora se poate agrava. Ca şi în cazul altor AINS, inclusiv diclofenac, pot creşte valorile concentraţiilor plasmatice ale uneia sau mai multor enzime hepatice. În timpul tratamentului de lungă durată cu Diclofenac Arena, ca măsură de precauţie, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice. Dacă rezultatele anormale ale testelor funcţionale hepatice persistă sau se agravează, dacă apar semne sau simptome clinice specifice afectării hepatice sau dacă apar alte manifestări (de exemplu eozinofilie, erupţii cutanate etc.), administrarea Diclofenac Arena trebuie întreruptă. Hepatita poate să apară fără manifestări clinice de avertizare la utilizarea de diclofenac. La pacienţii cu porfirie hepatică, se recomandă prudenţă la administrarea Diclofenac Arena, deoarece se poate declanşa o criză. Efecte cutanate Foarte rar, s-a raportat asocierea utilizării AINS, inclusiv Diclofenac Arena, cu reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică (vezi pct. 4.8). Se pare că pacienţii prezintă risc crescut de apariţie a acestor reacţii la începerea tratamentului, debutul reacţiilor apărând, în majoritatea cazurilor, în prima lună de tratament. Administrarea Diclofenac Arena trebuie întreruptă în cazul apariţiei primelor semne de erupţie cutanată, leziuni ale mucoaselor sau orice alt semn de hipersensibilitate. Ca şi în cazul altor AINS, în cazuri rare, la administrarea de diclofenac, pot să apară reacţii alergice, inclusiv reacţii anafilactice/anafilactoide, fără o expunere anterioară la acest medicament. Efecte renale Deoarece s-au raportat retenţie de lichide şi edem asociate tratamentului cu AINS, inclusiv diclofenac, se recomandă atenţie deosebită la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală sau antecedente de hipertensiune arterială, la vârstnici, la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu diuretice sau medicamente ce pot afecta semnificativ funcţia renală şi la acei pacienţi cu deshidratare extracelulară semnificativă de orice etiologie, de exemplu înainte sau după o intervenţie chirurgicală majoră (vezi pct. 4.3). În aceste cazuri, în timpul tratamentului cu Diclofenac Arena, monitorizarea funcţiei renale este recomandată ca o măsura de precauţie. În general, întreruperea tratamentului este urmată de revenirea la starea de dinaintea tratamentului. Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Deoarece conţine ulei de ricin, poate provoca jenă gastrică şi diaree. Deoarece conţine tartrazină (E102), poate provoca reacţii alergice. Deoarece conţine zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Următoarele interacţiuni includ pe cele observate la Diclofenac Arena şi/sau alte forme farmaceutice de diclofenac. 5 Interacţiuni observate de luat în considerare Inhibitori potenţi ai CYP2C9 Se recomandă precauţie când se prescrie diclofenac în asociere cu inhibitori potenţi ai CYP2C9 (cum este voriconazolul), ceea ce ar putea conduce la o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice maxime şi a expunerii la diclofenac din cauza inhibării metabolismului diclofenacului. Litiu Dacă este utilizat concomitent, diclofenacul poate creşte concentraţiile plasmatice ale litiului. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale litiului. Digoxină Dacă este utilizat concomitent, diclofenacul poate creşte concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei. Diuretice şi substanţe antihipertensive Ca şi alte AINS, utilizarea concomitentă a diclofenacului cu diuretice sau substanţe antihipertensive (de exemplu, beta-blocante, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)) poate determina o scădere a efectului antihipertensiv al acestora. Astfel, combinaţia trebuie administrată cu prudenţă şi monitorizată periodic tensiunea arterială a acestor pacienţi, în special a celor vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi după aceea periodic, în special pentru diuretice şi inhibitori ECA, datorită riscului crescut de nefrotoxicitate. (vezi pct. 4.4 ). Ciclosporina Diclofenacul, ca şi alte AINS, poate creşte nefrotoxicitatea ciclosporinei datorită efectului asupra prostaglandinelor renale. Astfel, acesta trebuie administrat în doze mai mici decât acelea ce ar trebui utilizate la pacienţi cărora nu li se administrează ciclosporină. Medicamente cunoscute a cauza hiperkaliemie Tratamentul concomitent cu diuretice care economisesc potasiul, ciclosporină, tacrolimus sau trimetoprim poate fi asociat cu valori crescute ale potasiului plasmatic, prin urmare, acestea trebuie frecvent monitorizate. Antibacteriene chinolonice S-au raportat cazuri izolate de convulsii care pot fi datorate administrării concomitente de chinolone şi AINS. Reacţii anticipate de luat în considerare Alte AINS şi corticosteroizi Administrarea concomitentă a diclofenacului cu alte AINS cu administrare sistemică sau corticosteroizi poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). Anticoagulante şi antiagregante plachetare Se recomandă precauţie, întrucât administrarea concomitentă poate creşte riscul hemoragiilor (vezi pct. 4.4). Deşi investigaţiile clinice nu par să indice faptul că diclofenacul influenţează acţiunea anticoagulantelor, la pacienţii la care se administrează concomitent diclofenac şi anticoagulante există raportări izolate privind riscul crescut de hemoragie. De aceea, la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizare atentă. Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) Administrarea concomitentă a AINS, inclusiv diclofenac, şi ISRS poate creşte riscul hemoragiilor gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). 6 Antidiabetice orale Studiile clinice au arătat că diclofenacul poate fi administrat concomitent cu antidiabetice orale fără a influenţa efectul clinic al acestora. Cu toate acestea, în timpul tratamentului cu diclofenac, s-au raportat cazuri izolate de hipoglicemie şi hiperglicemie, care au necesitat ajustarea dozelor de antidiabetice orale. Din acest motiv, se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a glucozei, ca o măsură de precauţie în timpul tratamentului concomitent. Metotrexat Diclofenacul poate inhiba clearance-ul renal tubular al metotrexatului, crescând astfel concentraţiile acestuia. În cazul în care AINS, inclusiv diclofenac, sunt administrate cu mai puţin de 24 ore înaintea sau după tratamentul cu metotrexat, se recomandă prudenţă, deoarece pot să crească concentraţiile plasmatice ale metotrexatului şi toxicitatea acestuia. Colestipol şi colestiramină Aceste substanţe pot induce întârzierea sau reducerea absorbţiei diclofenacului. Ca urmare, se recomandă administrarea diclofenacului cu minimum o oră înainte de administrarea colestipolului/colestiraminei sau cu 4 până la 6 ore după aceasta. Fenitoină Când se utilizează fenitoină concomitent cu diclofenac, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei din cauza unei creşteri anticipate a expunerii la fenitoină. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Nu există date care să sugereze orice recomandări pentru femeile cu potenţial fertil. Sarcina Nu există date suficiente privind utilizarea diclofenacului la femeile gravide. Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta în mod negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrio- fetală. Datele provenite din studii epidemiologice sugerează un risc crescut de apariţie a avorturilor, malformaţiilor cardiace şi a gastroschizisului după utilizarea unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor în sarcina de vârstă mică. Riscul absolut de apariţie a malformaţiilor cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5 %. Se consideră că riscul creşte în funcţie de doză şi durata tratamentului. La animale, administrarea unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor s-a dovedit a conduce la risc crescut de pierdere a embrionului pre- şi post-implantare şi de letalitate embrio-fetală. În plus, au fost raportate incidenţe crescute ale diverselor malformaţii, inclusiv cele cardiovasculare, la animale cărora li s-a administrat un inhibitor al sintezei prostaglandinelor pe durata organogenezei. În primul şi al doilea trimestru de sarcină, diclofenacul nu trebuie administrat decât dacă este absolut necesar. În cazul în care diclofenacul este utilizat de o femeie care încearcă să rămână însărcinată sau pe durata primului şi celui de-al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie menţinută la un nivel cât mai redus, iar durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil. - În al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii sintezei prostaglandinelor pot expune fătul la: - toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune pulmonară); disfuncţie renală, care se poate agrava până la insuficienţă renală cu oligo-hidramnios; mama şi nou-născutul, la finele sarcinii, la: posibila prelungire a hemoragiei, efect anti-agregant plachetar care poate apărea chiar şi la doze foarte reduse. - inhibarea contracţiilor uterine care conduce la travaliu întârziat sau prelungit. Ca urmare, diclofenacul este contraindicat în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină. - 7 Alăptarea Ca şi alte AINS, diclofenacul se excretă în lapte în cantităţi mici. Astfel, Diclofenac Arena nu trebuie administrat în timpul alăptării pentru a evita reacţiile adverse la sugar. Fertilitate Analog altor AINS, utilizarea Diclofenac Arena poate scădea fertilitatea feminină şi nu este recomandat femeilor ce încearcă să rămână însărcinate. Trebuie avută în vedere întreruperea administrării Diclofenac Arena la femeile ce au dificultăţi în a rămâne însărcinate sau care se află în timpul investigaţiilor privind infertilitatea. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii care prezintă tulburări vizuale, ameţeală, vertij, somnolenţă sau alte tulburări la nivelul sistemului nervos central în timpul utilizării Diclofenac Arena, trebuie să evite să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumat sub formă de tabel privind reacţiile adverse Reacţiile adverse provenite din studii clinice şi/sau cazuri spontane sau din literatura de specialitate (Tabelul 1) sunt enumerate conform convenţiei MedDRA pe organe, aparate şi sisteme. În cadrul acestui sistem reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, primele fiind cele mai frecvente. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În plus, categoria corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie (CIOMS III): foarte frecvente (>1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile. Reacţiile adverse următoare le includ pe acelea raportate pentru Diclofenac Arena comprimate şi/sau alte forme farmaceutice ale diclofenacului, atât pentru utilizare pe termen scurt cât şi pentru utilizare de lungă durată. Tabel 1 Reacţii adverse Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare: Tulburări ale sistemului imunitar Rare: Foarte rare: Tulburări psihice Foarte rare: Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Rare: Foarte rare: Tulburări oculare Foarte rare: Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente: Foarte rare: Tulburări cardiace Mai puţin frecvente*: Trombocitopenie, leucopenie, anemie (incluzând anemia hemolitică şi aplastică), agranulocitoză. Hipersensibilitate, reacţii anafilactice şi anafilactoide (incluzând hipotensiune arterială şi şoc). Angioedem (incluzând edemul feţei). Dezorientare, depresie, insomnie, coşmaruri, iritabilitate, tulburări psihotice. Cefalee, ameţeală. Somnolenţă. Parestezie, tulburări de memorie, convulsii, anxietate, tremor, meningită aseptică, disgeuzie, accident cerebrovascular. Tulburări vizuale, vedere înceţoşată, diplopie. Vertij. Tinitus, hipoacuzie. Infarct miocardic, insuficienţă cardiacă, palpitaţii, durere 8 Tulburări vasculare Foarte rare: Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rare: Foarte rare: Tulburări gastro-intestinale Frecvente: precordială. Hipertensiune arterială, vasculită. Astm (incluzând dispnee). Pneumonie. Rare: Foarte rare: Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, durere abdominală, meteorism, apetit scăzut. Gastrită, hemoragie gastro-intestinală, hematemeză, diaree sangvinolentă, melenă, ulcer gastro-intestinal (cu sau fără hemoragie sau perforare). Colită (incluzând colită hemoragică şi agravarea colitei ulcerative sau bolii Crohn), constipaţie, stomatită (inclusiv stomatită ulcerativă), glosită, afecţiuni esofagiene, stricturi intestinale asemănătoare unei diafragme (tip diafragm-like), pancreatită. Tulburări hepatobiliare Frecvente: Rare: Foarte rare: Transaminaze crescute. Hepatită, icter, boală hepatică. Hepatită fulminantă, necroză hepatică, insuficienţă hepatică Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Rare: Foarte rare: Erupţie cutanată. Urticarie. Dermatită buloasă, eczemă, eritem, eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxică epidermică (sindrom Lyell), dermatită exfoliativă, alopecie, reacţie de fotosensibilitate, purpură Henoch-Schonlein, purpură, prurit. Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare: Insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie, sindrom nefrotic, nefrită tubulointerstiţială, necroză renală papilară. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare: * Frecvenţa reflectă date din tratamentul de lungă durată, în doză mare (150 mg/zi). Edem. Descrierea reacţiilor adverse selectate Evenimente aterotrombotice Datele din meta-analize şi farmacoepidemiologice indică un risc crescut de apariţie a evenimentelor aterotrombotice (de exemplu, infarctul miocardic) asociate cu administrarea diclofenac, mai ales la o doză mare (150 mg zilnic) şi în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. Atenţionări şi precauţii). Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) asociate cu utilizarea diclofenacului, în special în doze mari (150 mg zilnic) şi în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.3 şi 4.4 Contraindicaţii şi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 9 4.9 Supradozaj Simptome Nu există un tablou clinic specific asociat supradozajul cu diclofenac. Supradozajul poate determina simptome precum vărsăturile, hemoragie gastro-intestinală, diaree, ameţeală, tinitus sau convulsii. În cazul unei intoxicaţii majore, este posibilă apariţia insuficienţei renale acute şi afectării hepatice. Măsuri terapeutice Tratarea unei intoxicaţii acute cu AINS, inclusiv diclofenac, constă în special în acţiuni de susţinere şi tratament simptomatic. În cazul apariţiei complicaţiilor, cum sunt hipotensiune arterială, insuficienţa renală, convulsii, tulburări gastro-intestinale şi deprimare respiratorie, trebuie instituit tratament simptomatic şi de susţinere. Este puţin probabil ca măsurile specifice, cum sunt diureza forţată, dializa sau hemoperfuzia, să fie utile în accelerarea eliminării AINS, inclusiv diclofenac, datorită legării acestora în proporţie mare de proteinele plasmatice şi a metabolizării extensive. Poate fi avută în vedere administrarea de cărbune activat după ingerarea unei supradoze cu potenţial toxic şi decontaminarea gastrică (de exemplu, vărsături, lavaj gastric) în cazul ingerării unei supradoze ce poate pune viaţa în pericol. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi ai acidului acetic şi substanţe înrudite, codul ATC: M01AB05. Mecanism de acţiune Diclofenac Arena conţine diclofenac sodic, o substanţă nesteroidiană cu proprietăţi antireumatice, analgezice, antiinflamatorii şi antipiretice pronunţate. Inhibarea biosintezei prostaglandinelor, care a fost demonstrată în cadrul studiilor experimentale, este considerată fundamentală pentru mecanismul său de acţiune. Prostaglandinele joacă un rol important în producerea inflamaţiei, durerii şi febrei. Diclofenac Arena prezintă un debut rapid al efectului, ceea ce le face adecvate, în mod deosebit, pentru tratamentul afecţiunilor dureroase şi inflamatorii acute. In vitro, la concentraţii echivalente cu cele atinse la om, diclofenacul sodic nu inhibă sinteza de proteoglicani la nivelul cartilajului. Acţiuni farmacodinamice Diclofenac Arena a demonstrat că exercită un efect analgezic pronunţat în durerea moderată şi severă. În cazul inflamaţiilor, de exemplu a celor post-traumatice sau post-operatorii, el ameliorează rapid atât durerea spontană, cât şi durerea la mobilizare şi reduce edemul inflamator şi lezional. De asemenea, studiile clinice au evidenţiat că în dismenoreea primară, substanţa activă ameliorează durerea şi reduce hemoragia. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Diclofenacul se absoarbe bine din intestin. Administrarea împreuna cu alimente nu influenţează cantitatea de diclofenac absorbită, deşi debutul şi viteza absorbţiei pot fi uşor întârziate. 10 Deoarece aproximativ jumătate din cantitatea de diclofenac este metabolizată la primul pasaj hepatic („efectul primului pasaj”), aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) după administrare orală sau rectală este aproximativ jumătate din cea de după administrarea intravenoasă a unei doze echivalente. După administrări repetate, profilul farmacocinetic nu se modifică. În cazul respectării intervalelor de timp recomandate dintre doze, nu se produce acumularea medicamentului. Distribuţie 99,7% din diclofenac se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină (99,4%). Volumul aparent de distribuţie calculat este de 0,12 până la 0,17 l/kg. Diclofenacul trece în lichidul sinovial, unde concentraţiile maxime se ating după 2 până la 4 ore după ce s-au atins concentraţiile plasmatice maxime. Timpul aparent de înjumătăţire pentru eliminarea din lichidul sinovial este de 3 până la 6 ore. La 2 ore după atingerea concentraţiilor plasmatice maxime, concentraţiile substanţei active sunt deja mai mari în lichidul sinoval decât în plasmă şi ele se menţin până la 12 ore. Diclofenacul a fost detectat într-o concentraţie redusă (100 ng/mL) în laptele matern la o femeie care alăpta. Cantitatea estimată ingerată de un sugar care consumă lapte matern este echivalentul unei doze de 0,03 mg/kg şi zi. Metabolizare Biotransformarea diclofenacului are loc parţial prin glucuronidarea moleculei intacte, dar, în principal, prin hidroxilare simplă şi multiplă şi metoxilare, rezultând mai mulţi metaboliţi fenolici (3' -hidroxi-, 4' -hidroxi-, 5’-hidroxi-, 4' ,5’-dihidroxi - şi 3' -hidroxi-4' -metoxi-dic1ofenac), din care majoritatea sunt transformaţi în conjugaţi glucuronici. Doi dintre aceşti metaboliţi fenolici sunt biologic activi, dar într-o proporţie mult mai mică decât diclofenacul. Eliminare Clearance-ul total sistemic al diclofenacului plasmatic este 263 ± 56 ml/min (valoare medie ± DS). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 1 până la 2 ore. Patru dintre metaboliţi, inclusiv cei doi activi, au, de asemenea, timp scurt de înjumătăţire plasmatică, de 1 până la 3 ore. Un metabolit 3' -hidroxi-4' -metoxi-diclofenac are timpul de înjumătăţire plasmatică mai lung. Cu toate acestea, acest metabolit este aproape inactiv. Aproximativ 60% din doza administrată se elimină în urină sub formă de glucuronoconjugat al moleculei nemetabolizate şi sub formă de metaboliţi, din care majoritatea sunt, de asemenea, transformaţi în conjugaţi glucuronici. Mai puţin de 1% se elimină sub formă nemetabolizată. Restul dozei se elimină sub formă de metaboliţi, prin bilă, în materiile fecale. Linearitate/non-linearitate Cantitatea absorbită creşte proporţional cu doza. Grupe speciale de pacienţi Nu s-au observat diferenţe datorate vârstei în ceea ce priveşte absorbţia, metabolizarea sau excreţia medicamentului. La pacienţii cu insuficienţă renală, nicio acumulare a substanţei active nemetabolizate nu poate fi dedusă din cinetica dozei unice atunci când este aplicat un orar de dozaj obişnuit. La un clearance plasmatic al creatininei < 10 ml/min, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru calculate ale hidroxi metaboliţilor sunt de aproximativ 4 ori mai mari decât la subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, metaboliţii sunt eliminaţi, în final, prin bilă. La pacienţii cu hepatită cronică sau ciroză nedecompensată, cinetica şi metabolismul diclofenacului sunt aceleaşi ca şi la pacienţii fără boală hepatică. 11 Studii clinice Diclofenac Arena este un medicament cu utilizare bine stabilită. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, în cazul dozelor terapeutice, pe baza studiilor privind toxicitatea acută, toxicitatea după doze repetate, precum şi studiile privind genotoxicitatea, mutagenitatea şi carcinogenitatea. În studiile standard preclinice la animale, nu există nici un indiciu că diclofenacul are potenţial teratogen la şoarece, şobolan sau iepure. La şobolan, diclofenacul nu are nici o influenţă asupra fertilităţii. Cu excepţia efectelor fetale minime la doze toxice pentru mamă, nu a fost afectată dezvoltarea urmaşilor în perioada pre-natală, peri-natală şi post-natală. Administrarea AINS (inclusiv diclofenac) a inhibat ovulaţia la iepure şi implantarea ovulului în uter şi formarea placentei la şobolan şi a condus la închiderea prematură a canalului arterial la femelele gestante de şobolan. Dozele toxice de diclofenac pentru mamă au fost asociate cu distocie, gestaţie prelungită, rată redusă de supavieţuire fetală şi întârzierea dezvoltării intrauterine la şobolan. Efectele uşoare ale diclofenacului asupra parametrilor de reproducere şi parturiţiei, ca şi constricţia canalului arterial în uter sunt consecinţe farmacologice ale acestei clase de inhibitori ai sintezei prostaglandinei (vezi pct.4.3 şi 4.6). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză monohidrat Amidon de porumb Talc Stearat de magneziu Tartrazină (E 102) Film Sucroza (Zahăr) Talc Carbonat de calciu Acetoftalat de celuloză Ulei de ricin Propilenglicol Gelatină Tartrazină (E 102) Polisorbat 80 Ceară carnauba 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 12 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate gastrorezistente Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate gastrorezistente 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Nu este cazul. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Arena Group S.A. Str. Ştefan Mihăileanu, Nr. 31, Sector 2, Bucureşti, cod 024022, România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12134/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 13