AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7476/2015/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Kitonail 80 mg/g lac de unghii medicamentos 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un gram de lac de unghii medicamentos conţine ciclopirox 80 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Un gram de soluție lac de unghii medicamentos conține alcool cetostearilic 10 mg și 730 mg etanol. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Lac de unghii medicamentos. Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Infecţii micotice uşoare până la moderate localizate la nivelul unghiilor, determinate de dermatofiţi şi/sau de alţi fungi sensibili la ciclopirox, fără afectarea matricei unghiale. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea lacului de unghii medicamentos cu ciclopirox la copii şi adolescenţi sub 18 ani nu a fost stabilită. Nu există suficiente date. Mod de administrare Administrare cutanată Pentru administrare topică la nivelul unghiilor de la membrele superioare şi inferioare, precum şi la nivelul pielii din imediata vecinătate a acestora (perionichie, hipoonichie). Cu excepţia cazurilor în care se recomandă altfel, lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox se aplică o dată pe zi, într-un strat subţire, pe unghiile afectate, după spălare şi uscare. Lacul de unghii medicamentos trebuie aplicat pe întreaga suprafaţă a unghiilor, pe 5 mm de piele înconjurătoare şi, dacă este posibil, sub marginea liberă a unghiei. Lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox necesită aproximativ 30 de secunde pentru a se usca. Unghiile tratate nu trebuie spălate timp de cel puţin şase ore de la aplicare, prin urmare, se recomandă aplicarea seara înainte de culcare. După această perioadă de timp pot fi urmate practicile normale de igienă. 1 Lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox nu necesită îndepărtarea cu ajutorul unui solvent sau al unui produs abraziv (de exemplu pila de unghii); este suficientă spălarea unghiilor. Uneori după câteva zile de tratament, datorită unei spălări necorespunzătoare a unghiei, poate apărea pe suprafaţa acesteia o peliculă albă. Pentru îndepărtarea ei este necesară o spălare atentă cu săpun neutru sau cu o periuţă de unghii ori burete. În caz de îndepărtare neintenţionată prin spălare, lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox poate fi reaplicat. Se recomandă îndepărtarea periodică a marginii libere a unghiilor şi a oricărui material onicolitic prin tăierea unghiilor. Tratamentul trebuie continuat până la vindecarea completă din punct de vedere micologic şi clinic şi până când unghiile sănătoase cresc din nou. În mod normal, vindecarea completă a unghiilor de la mâini se realizează în aproximativ 6 luni, în timp ce pentru unghiile de la picioare este nevoie de 9 până la 12 luni. Controlul culturii fungice trebuie efectuat la 4 săptămâni după sfârşitul tratamentului pentru a se evita interferenţa cu rezultatele culturilor de către posibilele reziduuri de substanţă activă. Fiind un tratament topic, nu este necesară individualizarea dozelor pe grupe speciale de pacienţi. În cazul în care afecţiunea este rezistentă la tratamentul cu lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox şi/sau una sau mai multe unghii de la mâini şi picioare sunt afectate sever, se va lua în considerare administrarea unei terapii orale asociate. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită experienţei insuficiente la această grupă de vârstă. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Durata bolii, gradul de afectare (implicarea plăcii unghiale) și grosimea unghiei pot influența rezultatele terapiei. Pacienții cu antecedente de diabet zaharat, tulburări imune, boli vasculare periferice, leziuni, unghii dureroase sau grav afectate, afecțiuni ale pielii cum ar fi psoriazis sau orice altă afecțiune cronică a pielii, edem, tulburări ale respirației (sindromul de unghii galbene) trebuie să solicite sfatul medicului înainte de a începe tratamentul). În caz de sensibilizare, terapia trebuie întreruptă şi instituit un tratament adecvat. Similar tuturor tratamentelor topice ale onicomicozei, trebuie luată în considerare asocierea unui tratament sistemic dacă mai multe unghii (peste 3) sunt afectate sau mai mult de jumătate din suprafaţa unghiei este modificată sau este implicată matricea unghială, precum şi dacă există factori de risc, cum sunt diabetul zaharat şi tulburări ale sistemului imunitar. Riscul de îndepărtare a unghiilor infectate desprinse, de către personalul medical sau de către pacient în timpul procesului de curăţare trebuie să fie evaluat cu atenţie la pacienţii cunoscuţi cu diabet zaharat insulino-dependent sau cu neuropatie diabetică. Contactul cu ochii şi mucoasele trebuie evitat. Kitonail 80 mg/g lac de unghii medicamentos este un medicament numai pentru utilizare externă. Nu trebuie utilizate lacuri de unghii cosmetice sau alte produse cosmetice pe unghiile tratate. 2 Lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox conţine alcool cetostearilic care poate provoca reacţii cutanate locale, de exemplu dermatita de contact iritativă. Acest medicament conține 730 mg de alcool etilic (etanol) per fiecare gram de soluție. Poate cauza senzație de arsură pe pielea cu leziuni. Acest medicament este inflamabil. Țineți-l departe de surse de căldură şi de flacără deschisă. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost raportate interacţiuni între ciclopirox şi alte medicamente. Nu au fost raportate alte tipuri de interacţiuni. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Nu s-au efectuat studii de fertilitate la om. După administrarea orală la șobolani s-a observat un indice de fertilitate redus. Aceste date la animale au o relevanță clinică neglijabilă datorită expunerii sistemice scăzute la ciclopirox după tratamentul terapeutic cu Kitonail. Sarcina Pentru ciclopirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare, dezvoltării fetușilor şi/sau naşterii. Cu toate acestea, nu există date adecvate privind efectele posibile pe termen lung asupra dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox poate fi instituit numai când este absolut necesar, după ce medicul responsabil a evaluat cu atenţie raportul beneficiu terapeutic/risc potenţial. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă ciclopirox trece în laptele matern la om. Tratamentul cu Kitonail 80 mg/g lac de unghii medicamentos poate fi instituit numai când este absolut necesar, după ce medicul responsabil a evaluat cu atenţie raportul beneficiu terapeutic/risc potenţial. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Pentru a descrie frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse, se utilizează următoarea convenţie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Nu sunt aşteptate reacţii adverse sistemice. Semnele şi simptomele raportate apărute la nivelul locului de aplicare au fost uşoare şi tranzitorii. Tulburările generale şi la nivelul locului de administrare Foarte rare: - La locul de aplicare: eritem, descuamări, senzaţie de arsură, prurit. Cu frecvenţă necunoscută: - Prurit, eczemă, dermatită alergică chiar și dincolo de locul de aplicare. Decolorarea (tranzitorie) a unghiei (această reacţie poate fi atribuită onicomicozei). Raportarea reacţiilor adverse suspectate 3 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj la utilizarea acestui medicament. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte antifungice de uz topic, codul ATC: D01AE14 Lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox este o formulare bazată pe o tehnologie brevetată (ONY- TEC) de eliberare a substanţelor active la nivelul unghiilor. Acesta reprezintă o soluţie hidro-alcoolică de hidroxipropil chitosan, care prezintă următoarele proprietăţi: solubilitate bună în apă, plasticitate mare, afinitate pentru cheratină, proprietăţi cicatrizante şi compatibilitate mare cu ţesuturile umane. Lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox prezintă acţiune antimicotică locală. Substanţa activă este ciclopiroxul (derivat de piridonă). S-a demonstrat că ciclopiroxul prezintă in vitro atât acţiune fungicidă şi fungistatică, cât şi acţiune sporicidă. Ciclopiroxul este activ împotriva unui spectru larg de dermatofiţi, levuri, mucegaiuri și alte specii de fungi. Pentru cei mai mulţi dintre dermatofiţi (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp.) şi levuri (Candida albicans, alte specii de Candida) concentraţia minimă inhibitorie (CMI) este cuprinsă între 0,9 şi 3,9 g/ml. În mai mult de 2 decenii de utilizare nu s-a raportat niciun caz de rezistenţă la ciclopirox. Tabel privind sensibilitatea (tulpini relevante pentru boală) Dermatofiţi Levuri Mucegaiuri Trichophyton rubrum Trichophyton mentagrophytes Trichophyton spp. Microsporum canis Epidermophyton floccosum Candida albicans Candida parapsilosis Scopulariopsis brevicaulis Aspergillus spp. Fusarium solani După aplicarea pe suprafaţa unghiilor, lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox formează un film invizibil, permeabil la umiditate şi la aer, care aderă de structura cheratinică a unghiilor permiţând o eliberare uşoară şi rapidă a substanţei active. Lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox a fost investigat într-un studiu clinic de lungă durată la 467 pacienţi cu onicomicoză. Studiul clinic a inclus trei braţe de tratament, medicamentul comparându-se cu placebo (reprezentat de vehiculul medicamentului Kitonail) şi cu un medicament disponibil pe piaţă - lacul de unghii cu ciclopirox 8%. Toate tratamentele au fost aplicate pe unghiile infectate în fiecare zi, timp de 48 de săptămâni. Pacienţii au fost urmăriţi pe o perioadă suplimentară de 12 săptămâni. În 4 conformitate cu caracteristicile diferite ale formulărilor, lacul de unghii cu ciclopirox utilizat ca referinţă a fost îndepărtat o dată pe săptămână cu ajutorul solvenţilor şi pilirii unghiilor, în timp ce Lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox şi placebo (ambele solubile în apă) prin simpla spălare. Au fost disponibile date privind eficacitatea de la 454 pacienţi (în intenţie de tratament-ITT) şi au fost confirmate la 433 pacienţi (per protocol-PP). Lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox a demonstrat o eficacitate mai mare comparativ cu placebo şi cu medicamentul de referinţă cu ciclopirox. Efectul superior a fost evidenţiat prin criteriul final principal de evaluare, procentul de "vindecare" (adică numărul de pacienţi cu răspuns micologic negativ şi unghii transparente 100%), precum şi prin criteriul final secundar de evaluare, procentul de "respondenţi" (numărul de pacienţi cu răspuns micologic negativ şi unghii transparente ≥ 90%). La săptămâna 48 şi 52, s-a constatat că procentele de pacienţi cu vindecare completă şi procentele de respondenţi din grupul tratat cu lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox erau semnificativ mai mari faţă de cele din grupul de referinţă cu ciclopirox. La săptămâna 60, adică 12 săptămâni după terminarea tratamentului, procentele de pacienţi cu vindecarea completă şi procentele de respondenţi din grupul tratat cu lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox au crescut şi mai mult faţă de cele din grupul de referinţă cu ciclopirox, rata de vindecare fiind cu 119% mai mare (semnificativ statistic p < 0,05) şi procentul de respondenţi fiind cu 66% mai mare (semnificativ statistic p <0,05). Lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox a demonstrat o continuă creştere în ceea ce priveşte ambele criterii finale de evaluare privind eficacitatea în săptămânile 48, 52 şi 60 faţă de medicamentul de referinţă. Tolerabilitatea la nivelul locului de aplicare a fost monitorizată continuu pe tot parcursul tratamentului. Semnele/simptomele determinate de aplicare au fost înregistrate la un număr mic de pacienţi din toate grupurile de tratament. În general, semnele sau simptomele au fost mai frecvente la grupul tratat cu medicamentul de referinţă cu ciclopirox (semne 8,6% şi simptome 16%), faţă de grupul tratat cu Kitonail 80 mg/g lac de unghii medicamentos (semne 2,8% şi simptome 7,8%). În grupul placebo, au fost înregistrate semne 7,2% şi simptome 12,4%. Cel mai frecvent semn care a fost înregistrat a fost eritemul. Această reacţie adversă a fost observată de către investigatori la 2,8% dintre pacienţii din grupul cu lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox şi la 8,6% dintre pacienţii din grupul de referinţă. Eritemul a fost raportat în plus de încă 2,1% dintre pacienţii din grupul de referinţă. Cel mai frecvent simptom a fost senzaţia de arsură. Această reacţie adversă a fost raportată la 2,8% dintre pacienţii din grupul cu lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox şi la 10,7% dintre pacienţii din grupul de referinţă. Până în prezent, nu s-au raportat cazuri de rezistenţă fungică la ciclopirox. Un al doilea studiu clinic randomizat de lungă durată a fost efectuat pe 137 pacienţi cu onicomicoză. Studiul clinic randomizat a inclus două braţe de tratament, a durat 48 de săptămâni și a comparat medicamentul Kitonail 80 mg/g lac de unghii medicamentos aplicat zilnic cu o formă farmaceutică disponibilă pe piață de lac de unghii cu amorolfin 5%, pe bază de acrilat, administrat de două ori pe săptămână. Toate variabilele de eficacitate (criterii finale de evaluare ale studiului) au fost evaluate având ca obiectiv principal vindecarea unghiilor de la picioare. Studiul a atins obiectivul său principal după 12 săptămâni de tratament, adică Kitonail 80 mg/g lac de unghii medicamentos nu a fost inferior lacului de unghii cu 5% amorolfin în conversia negativă a culturii: pentru Kitonail 80 mg/g lac de unghii medicamentos conversia negativă a culturii a fost de 78,3% faţă de 64,7% pentru lacul de unghii conținând amorolfin 5%, ceea ce însemnă o diferenţă de 13,6% între tratamente (un interval de încredere de 95% [-1,4; 28,5]). La săptămâna 48 procentele de pacienţi cu rata de vindecare completă, raportul succesul tratamentului/ procentul de respondenți şi vindecarea din punct de vedere micologic în grupul tratat cu Kitonail 80 mg/g lac de unghii medicamentos, au fost în mod constant mai mari decât cele din grupul de referinţă. Tabel: rezultate la sfârşitul tratamentului (săptămâna 48) 5 Criterii finale de evaluare ale studiului Kitonail 80 mg/g lac de unghii medicamentos Lac de unghii cu 5% amorolfin Diferența (%) Intervalul de încredere 95% corespunzător diferenței Rata de vindecare completă* Succesul tratamentului# 35,0% 58,3% 11,7% 26,7% 23,3** 31,7** 8,8; 37,9 14,9; 48,4 100% Vindecare din punct de vedere micologic$ * conversia negativă în cazul microscopiei atât cu KOH cât și pe culturi fungice și obiectivul principal 100% unghii sănătoase la picioare, așa cum a fost evaluat de către evaluator orb # conversia negativă în cazul microscopiei atât cu KOH cât și pe culturi fungice și scăderea suprafeței unghiilor bolnave la ≤ 10% din totalul celor evaluate de către evaluator orb $ conversia negativă în cazul microscopiei atât cu KOH cât și pe culturi fungice ** p < 0.001 8,5; 28,1 18,3** 81,7% De asemenea, în acest studiu clinic, nu s-a înregistrat niciun eveniment advers sistemic legat de consumul de medicamente. Kitonail 80 mg/g lac de unghii medicamentos a fost bine tolerat în ceea ce privește reacțiile adverse locale și generale. Semne de iritație ale pielii din jurul unghiilor tratate au fost găsite numai la 2,06% din grupul tratat cu Kitonail 80 mg/g lac de unghii medicamentos. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Având la bază tehnologia ONY-TEC, lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox a demonstrat proprietăţi bune de penetrare a cheratinei. După aplicarea lacului de unghii medicamentos pe ţesuturile cornoase, substanţa activă este eliberată imediat, penetrând unghiile. Pentru realizarea concentraţiilor fungicide la locul de infecţie, substanţa activă se leagă ireversibil de peretele celular al fungilor, determinând prin aceasta inhibarea captării de compuşi necesari sintezei celulare şi procesului respirator. O cantitate foarte mică de ciclopirox este absorbită sistemic (<2% din doza aplicată, concentraţiile sanguine determinate printr-un studiu de lungă durată au fost de 0,904 ng/ml (n = 163) şi de 1,144 ng/ml (n = 149), după 6, respectiv 12 luni de tratament). Aceasta înseamnă că medicamentul îşi exercită activitatea, în special la nivel local şi riscul posibilelor interferenţe cu funcţiile normale ale organismului este neglijabil. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice corespunzătoare unei doze zilnice de până la 10 mg ciclopirox/kg nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi carcinogenitate. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au fost evidenţiate embrio-/fetotoxicitate sau teratogenitate. La administrarea orală a unei doze de 5 mg/kg, s-a observat o reducere a indicelui de fertilitate la şobolan. Nu există nicio dovadă pentru apariţia toxicităţii peri- sau post-natale, cu toate acestea nu au fost investigate posibilele efecte pe termen lung asupra puilor. Lacul de unghii medicamentos cu ciclopirox nu a determinat apariţia iritaţiei în studiile de toleranţă locală la iepuri şi cobai. Derivatul de chitosan conţinut de această formulare nu prezintă tropomiozină şi nu prezintă potenţial alergen la pacienţii cu alergie la crustacee. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor 6 Acetat de etil Alcool etilic (96%) Alcool cetostearilic Hidroxipropil chitosan Apă purificată. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani După prima deschidere a flaconului: 6 luni. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină. A se ţine flaconul bine închis, pentru a se evita evaporarea conţinutului. A nu se păstra la frigider. La temperaturi sub 15°C lacul de unghii medicamentos se poate gelifica. De asemenea, poate apărea flocularea uşoară sau formarea unui sediment uşor, care poate fi însă dispersat prin încălzirea până la temperatura camerei (25°C) prin frecarea flaconului între palme până când soluţia redevine limpede (aproximativ un minut). Aceasta nu are niciun impact asupra calităţii medicamentului sau eficacităţii. Flaconul trebuie ţinut acoperit când nu este utilizat. Acest medicament este inflamabil. Trebuie păstrat departe de căldură şi de flacără deschisă. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane din sticlă transparentă cu capace cu filet din polipropilenă prevăzute cu pensulă pentru aplicare. Mărimea ambalajelor: 3,3 ml; 6,6 ml. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Polichem SA 50, Val Fleuri, 1526 Luxemburg 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7476/2015/01 7476/2015/02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 7 Autorizare - Iulie 2009 Reînnoirea autorizației – Martie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2023 8