AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8294/2015/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 8295/2015/01-02-03-04-05-06-07-08 8296/2015/01-02-03-04-05-06-07-08 8297/2015/01-02-03-04-05-06-07-08 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Olanzapină Terapia 5 mg comprimate orodispersabile Olanzapină Terapia 10 mg comprimate orodispersabile Olanzapină Terapia 15 mg comprimate orodispersabile Olanzapină Terapia 20 mg comprimate orodispersabile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 5 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat orodispersabil conţine, de asemenea, aspartam 1,5 mg. Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 10 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat orodispersabil conţine, de asemenea, aspartam 3,0 mg. Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 15 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat orodispersabil conţine, de asemenea, aspartam 4,5 mg. Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 20 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat orodispersabil conţine, de asemenea, aspartam 6,0 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat orodispersabil Olanzapină Terapia 5 mg comprimate orodispersabile: comprimate rotunde, de culoare galben deschis până la galben, usor marmorate, marcate cu ‘OV1’ pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă. Olanzapină Terapia 10 mg comprimate orodispersabile: comprimate rotunde, de culoare galben deschis până la galben, usor marmorate, marcate cu ‘OV2’ pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă. Olanzapină Terapia 15 mg comprimate orodispersabile: comprimate rotunde, de culoare galben deschis până la galben, usor marmorate, marcate cu ‘OV3’ pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă. Olanzapină Terapia 20 mg comprimate orodispersabile: comprimate rotunde, de culoare galben deschis până la galben, usor marmorate, marcate cu ‘OV4’ pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă. 1 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulţi Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei. La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace în menţinerea ameliorării clinice. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe. Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg pe zi. Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză unică zilnică în monoterapie sau 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1). Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, depresiv sau mixt, cu medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie. În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor tulburării bipolare, doza zilnică poate fi ulterior ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după o reevaluare clinică şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra independent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei. Comprimatele orodispersabile de Olanzapină Terapia trebuie introduse în gură, unde se vor dizolva rapid în salivă, astfel încât comprimatele pot fi înghiţite cu uşurinţă. Este dificil ca un comprimat orodispersabil să fie îndepărtat din gură în stare intactă. Deoarece comprimatele orodispersabile sunt fragile, ele trebuie administrate imediat după deschiderea blisterului. Alternativ, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar plin cu apă sau alte băuturi potrivite (suc de portocale, suc de mere, lapte sau cafea), imediat înainte de administrare. Comprimatele orodispersabile de olanzapină sunt bioechivalente cu comprimatele de olanzapină, cu viteză şi grad de absorbţie similare. Au aceeaşi frecvenţă de administrare a dozei similară comprimatelor de olanzapină. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca alternativă la comprimatele de olanzapină. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici 2 Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4). Insuficienţă renală şi/sau hepatică La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză clasa Child-Pugh A sau B), doză iniţială trebuie să fie de 5 mg pe zi şi poate fi crescută numai cu prudenţă. Fumători Nu este necesar ca doza iniţială şi dozele terapeutice să fie modificate de rutină la nefumători, comparativ cu fumătorii. Metabolismul olanzapinei poate fi indus prin fumat. Monitorizarea clinică este recomandată şi creşterea dozei de olanzapină poate fi luată în considerare dacă este necesar (vezi pct. 4.5). În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sexul feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea scăderii dozei iniţiale. Când este indicată, creşterea dozelor trebuie făcută cu prudenţă la aceşti pacienţi. (Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor valorilor lipidelor şi prolactinei, comparativ cu studiile la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie atent monitorizaţi. Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament Olanzapina nu este recomandată pentru a fi utilizată în tratamentul pacienţilor cu psihoze asociate demenţei şi/sau tulburări de comportament din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studiile clinice placebo controlate (cu durată de 6-12 săptămâni) la pacienţii vârstnici (cu vârsta medie de 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a observat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (3,5% faţă de 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc predispozanţi la creşterea mortalităţii pentru această grupă de pacienţi includ vârsta (peste 65 ani), disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu, pneumonia, cu sau fără aspiraţie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. În aceleaşi studii clinice, au fost raportate evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare, aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta peste 75 ani 3 şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. Eficacitatea olanzapinei nu a fost stabilită în cadrul acestor studii clinice. Boală Parkinson Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozelor asociate agoniştilor dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice s-au observat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi pct. 4.8), iar olanzapina nu a fost mai eficace comparativ placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicamente antiparkinsoniene (agonişti dopaminergici) şi să rămână cu aceleaşi doze pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg pe zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg pe zi, în funcţie de aprecierea investigatorului. Sindrom Neuroleptic Malign (SNM) SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare de SNM au fost raportate, de asemenea, la bolnavii trataţi cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea valorilor creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul prezintă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice trebuie întrerupte, inclusiv olanzapina. Hiperglicemie şi diabet zaharat Mai puţin frecvent s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, ocazional asociată cu cetoacidoză sau comă, inclusiv câteva cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat o creştere anterioară a greutăţii corporale, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu recomandările privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu măsurarea glucozei din sânge la momentul iniţial, la 12 săptămâni după începerea tratamentului cu olanzapină şi ulterior, anual. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi astenie), iar la pacienţii cu diabet zaharat şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizare clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat, de exemplu la momentul iniţial, la 4, 8 şi 12 săptămâni după începerea tratamentului cu olanzapină şi, ulterior, trimestrial. Modificări ale profilului lipidic În studiile clinice placebo controlate au fost observate modificări nedorite ale valorilor lipidelor la pacienţii trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Modificările valorilor lipidelor trebuie să fie abordate terapeutic corespunzător, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia dislipidemiilor. Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu recomandările privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la momentul iniţial, la 12 săptămâni după începerea tratamentului cu olanzapină şi, ulterior, la fiecare 5 ani. Activitate anticolinergică Deşi olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică privind olanzapina la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hiperplazie benignă de prostată, ileus paralitic şi alte afecţiuni înrudite. Funcţie hepatică S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice, alaninaminotransaminaza (ALT), aspartataminotransaminaza (AST), în special la începutul tratamentului. Este necesară prudenţă și instituită monitorizarea la pacienţii cu ALT şi/sau AST 4 crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând afectare hepatocelulară, colestatică sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt. Neutropenie Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de deprimare/toxicitate medulară indusă de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară determinată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu afecţiuni hipereozinofilice sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat, neutropenia a fost raportată frecvent (vezi pct. 4.8). Întreruperea tratamentului În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar (≥ 0,01% şi < 0,1%) simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. Interval QT În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină, prelungirea clinic semnificativă a intervalului QTc (corecţia QT Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţi cu valori iniţiale ale QTcF bazal <500 msec) a fost mai puţin frecventă (între 0,1% şi 1%), fără diferenţe semnificative în privinţa evenimentelor cardiace asociate comparativ cu placebo. Cu toate acestea, este necesară prudenţă când olanzapina se administrează în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie. Tromboembolism venos (TEV) Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai puţin frecvent (≥ 0,1% şi <1%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc ai TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu olanzapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare. Activitatea generală a SNC Datorită efectelor primare asupra SNC ale olanzapinei, este necesară prudenţă când medicamentul este administrat în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală sau cu alcool etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi sau indirecţi. Convulsii Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii. Diskinezie tardivă În studiile comparative, cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă semnificativ statistic mai mică a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient aflat sub tratament cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau pot apărea după întreruperea tratamentului. Hipotensiune arterială ortostatică 5 În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rar hipotensiunea arterială ortostatică. Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. Moarte subită cardiacă În rapoarte de după punerea pe piaţă a olanzapinei, evenimentul moarte subită cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu retrospectiv observaţional de tip cohortă, riscul estimat de moarte subită cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză globală. Copii şi adolescenţi Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile la pacienţii cu vârsta între 13 şi 17 ani au evidenţiat diferite reacţii adverse, incluzând creştere ponderală, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor prolactinei (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Fenilalanină Comprimatele orodispersabile de Olanzapină Terapia conţin aspartam, care este o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru persoanele cu fenilcetonurie. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studiile privind interacţiunile s-au efectuat numai la adulţi. Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina: Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, medicamentele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă, pot afecta farmacocinetica olanzapinei. Inducţia CYP1A2: Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate duce la scăderea concentraţiei olanzapinei. S-a observat doar creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt probabil limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2). Inhibarea CYP1A2: S-a demonstrat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după administrarea fluvoxaminei a fost de 54% la femei nefumătoare şi de 77% la bărbaţi fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%, respectiv de 108%. Trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină la pacienţii care utilizează fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum este ciprofloxacina. Trebuie luată în considerare scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor al CYP1A2. Scăderea biodisponibilităţii: Cărbunele activat scade biodisponibilitatea olanzapinei după administrarea orală a acesteia cu 50 până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină. Fluoxetina (inhibitor al CYP2D6), o singură doză de antiacid (cu aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu au afectat semnificativ farmacocinetica olanzapinei. Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente: Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei. In vitro, olanzapina nu inhibă principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Deci nu se aşteaptă o interacţiune specială, ceea ce s-a arătat şi în studiile in vivo, unde nu s-a observat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 şi 2C19). 6 Olanzapina nu a prezentat interacţiuni când a fost asociată cu litiu sau biperiden. Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei. Activitatea generală a SNC Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central. Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţii cu boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Intervalul QTc Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să spună medicului dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Oricum, deoarece experienţa acumulată la om este limitată, olanzapina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt. Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv olanzapina) în al treilea trimestru de sarcină sunt expuşi riscului de reacţii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale şi/sau simptome de sevraj, cu severitate şi durată variabile după naştere. Au existat raportări cu privire la agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii sau tulburări de hrănire. În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Alăptarea Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în laptele matern. La starea de echilibru, expunerea medie a sugarului a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină administrată mamei (mg/kg). Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină. Fertilitatea Efectele asupra fertilității sunt necunoscute (vezi pct 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor. 4.8 Reacţii adverse Adulţi Reacţiile adverse asociate cu utilizarea olanzapinei raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice au fost somnolenţa, creşterea ponderală, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţeala, acatizia, parkinsonismul, leucopenia, neutropenia (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, oboseala, pirexia, artralgia, creşterea valorilor fosfatazei alcaline, creşterea valorilor gama glutamiltransferazei, creşterea valorilor acidului uric, creşterea valorilor creatinfosfokinazei şi edemele. 7 Lista tabelară a reacţiilor adverse Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice, precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Eozinofilie Leucopenie10 Neutropenie10 Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Creştere în greutate¹ Valori crescute ale colesterolului2,3 Valori crescute ale glucozei4 Valori crescute ale trigliceridelor2,5 Glucozurie Apetit alimentar crescut Tulburări ale sistemului nervos Somnolenţă Ameţeli Acatizie6 Parkinsonism6 Diskinezie6 Trombocitopenie11 Hipotermie12 Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4)12 Simptomatologie determinată de întreruperea tratamentului 7, 12 Hipersensibilitate11 Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.4)11 Convulsii, unde în cele mai multe cazuri au fost raportate antecedente de convulsii sau factori de risc pentru apariţia convulsiilor11 Distonie (incluzând mişcări oculogire)11 Diskinezie tardivă11 Amnezie9 Dizartrie Sindromul picioarelor neliniștite Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis9 Tulburări cardiace Tulburări vasculare Hipotensiune arterială ortostatică10 Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4)11 Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză 8 venoasă profundă) vezi pct. 4.4 Distensie abdominală9 Pancreatită11 Tulburări gastrointestinale Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii incluzând constipaţie şi xerostomie Tulburări hepatobiliare Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (ALT, AST), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Reacţii de fotosensibilizare Alopecie Hepatită (incluzând afectare hepatocelulară, colestatică sau prin mecanism mixt)11 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie9 Tulburări renale şi ale căilor urinare Rabdomioliză11 Incontinenţă urinară Retenţie urinară Iniţierea ezitantă a micţiunii11 Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Priapism12 Disfuncţie erectilă la bărbaţi Libido scăzut la bărbaţi şi femei Amenoree Mărirea de volum a sânilor Galactoree la femei Ginecomastie/mărirea de volum a sânilor la bărbaţi Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Reacție indusă de medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS) Astenie Oboseală Edeme Pirexie10 Investigaţii diagnostice Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8 Creşterea valorilor fosfatazei alcaline10 Creşterea valorilor creatinfosfokinazei11 Creşterea valorilor gama glutamiltransferazei10 Creşterea valorilor acidului uric10 Sarcină, puerperium şi afecţiuni perinatale Creşterea valorilor bilirubinei totale Sindrom neonatal de sevraj (vezi pct. 4.6) 9 1 Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale Indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană de 47 zile), creşterea ponderală ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea ponderală ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea ponderală ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%). 2 Creşterile medii ale valorilor lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, LDL-colesterol şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor. 3 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente. 4 Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente. 5 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale în condiţii de repaus alimentar ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente. 6 În studiile clinice, incidenţa Parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a Parkinsonismului, acatiziei şi distoniei, comparativ cu cei trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedentele individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive. 7 Simptome acute cum sunt transpiraţia, insomnia, tremorul, anxietatea, greaţa şi vărsăturile au fost raportate când tratamentul cu olanzapină s-a întrerupt brusc. 8În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină, care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale. 9 Eveniment advers identificat în studiile clinice din Olanzapine Integrated Database. 10 Aşa cum a fost evaluat prin măsurarea valorilor în studiile clinice din Olanzapine Integrated Database. 11 Eveniment advers identificat din raportările spontane după punerea pe piaţă a olanzapinei, cu frecvenţă determinată utilizând Olanzapine Integrated Database. 12 Eveniment advers identificat din raportările spontane după punerea pe piaţă a olanzapinei, cu frecvenţă estimată la limita superioară a 95% interval de încredere utilizând Olanzapine Integrated Database. Expunerea de lungă durată (cel puţin 48 săptămâni) 10 Proporţia pacienţilor care au prezentat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii ponderale, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioadă de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei a încetinit după aproximativ 6 luni. Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi În studiile clinice la pacienţii vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare, comparativ cu placebo (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu administrarea de olanzapină la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corporale, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară. În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo. Într-un studiu clinic la pacienţii cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor favorizant ar putea fi concentraţiile plasmatice crescute ale valproatului. Olanzapina administrată cu valproat sau litiu a dus la creşterea frecvenţei (≥10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii ponderale. De asemenea, frecvent au fost observate tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 17,4% dintre pacienţii aflaţi în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni). Tratamentul de lungă durată cu olanzapină (peste 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat cu o creştere de ≥ 7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 39,9% dintre pacienţi. Copii şi adolescenţi Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Cu toate că nu au fost efectuate studii menite să compare adolescenţii cu adulţii, datele din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele ale adulţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (cu vârsta între 13-17 ani) decât la pacienţii adulţi sau reacţii adverse observate numai în cadrul studiilor clinice de scurtă durată la adolescenţi. Creşterea semnificativă clinic a greutăţii corporale (≥ 7%) pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii care au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii ponderale şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri ponderale semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii de lungă durată (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10). Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: Creştere în greutate13, creştere a valorilor trigliceridelor14, creştere a apetitului alimentar. Frecvente: Valori crescute ale colesterolului15. Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluzând: hipersomnie, letargie, somnolenţă). Tulburări gastrointestinale Frecvente: Xerostomie Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: Creştere a valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (ALT/AST; vezi pct. 11 4.4). Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Scădere a bilirubinei totale, creştere a GGT, creştere a valorilor plasmatice ale prolactinei16. 13 În urma tratamentului pe termen scurt (durata medie 22 zile), creşterea ponderală ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială. 14 Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificări ale valorilor iniţiale ale trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l). 15 Modificările valorilor iniţiale normale ale colesterolului în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost observate frecvent. Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente. 16 Creşterea valorilor plasmatice ale prolactinei a fost raportată la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Semne şi simptome Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi reducerea nivelului de conştienţă, de la sedare până la comă. Alte manifestări semnificative de supradozaj includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmie cardiacă (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardio-pulmonar. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral. Tratamentul supradozajului Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu spălături gastrice, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat scade biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50 - 60%. 12 Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. Nu se vor utiliza adrenalină, dopamină sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta- agonistă pentru că beta-stimularea poate agrava hipotensiunea arterială. Pentru depistarea posibilelor aritmii, trebuie luată în considerare monitorizarea cardiovasculară. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie să continue până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine, codul ATC: N05AH03. Efecte famacodinamice Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori. În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki; <100 nmoli) serotoninergici 5 -HT2A/2C, 5 -HT3, 5 -HT6, dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5, colinergici, muscarinici M1-M5, alfa1 adrenergici şi pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5-HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro, olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 decât pentru receptorii dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5-HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având totodată acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test "anxiolitic". Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină un grad de ocupare mai mare a receptorilor 5 -HT2A decât a receptorilor dopaminergici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a arătat că pacienţii care răspund la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină. Eficacitate clinică În ambele studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator activ, incluzând peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome negative, cât şi pozitive, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât ale simptomelor negative, cât şi ale celor pozitive. Într-un studiu comparativ, dublu-orb, multinaţional, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare schizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare medie iniţială a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la întreruperea acestuia a demonstrat o îmbunătăţire a acestui scor (p=0,001) semnificativ statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1). La pacienţii cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale timp de 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a 13 maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică, la pacienţii trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat ) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat. Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni, la pacienţii aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi la olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive. Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale, la pacienţii aflaţi în remisie după un tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi la olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost semnificativ statistic inferioară faţă de litiu din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055). Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte, stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (valproat sau litiu), asocierea de lungă durată dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice. Copii şi adolescenţi Datele de eficacitate controlate la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) sunt limitate la studii de scurtă durată cu olanzapină administrată oral în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate tulburării bipolare de tip I (3 săptămâni), care au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un dozaj flexibil începând de la 2,5 şi ajungând la 20 mg pe zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate, comparativ cu adulţii. Amploarea modificărilor privind valorile în condiţii de repaus alimentar ale colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există date controlate referitoare la menţinerea efectului sau la siguranţa administrării de lungă durată (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Informaţia privind siguranţa administrării de lungă durată este limitată, în primul rând, la date necontrolate din studiu clinic deschis. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Olanzapina prezintă absorție bună după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în decurs de 5 până la 8 ore. Absorbţia olanzapinei nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută comparativ cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată. Distribuţie Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice este de 93% pentru intervalul de concentraţii între 7- 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albumină şi de 1-acid-glicoproteină. Metabolizare Olanzapina se metabolizează în ficat prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronoconjugatul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450-CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil; în studiile la animale, ambii au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este, în principal, olanzapina netransformată. Eliminare 14 La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex. La vârstnicii (cu vârsta de cel puţin 65 de ani) sănătoşi, comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în intervalul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 de pacienţi cu schizofrenie, cu vârsta > 65 de ani, dozele de la 5 până la 20 mg pe zi nu s-au asociat cu vreun profil deosebit al evenimentelor adverse. La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n = 467) şi la bărbaţi (n = 869). Insuficienţa renală La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi. Fumat La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus, comparativ cu subiecţii nefumători sănătoşi (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră). La subiecţii nefumători comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră). Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mică comparativ cu variabilitatea interindividuală generală. Într-un studiu la subiecţii caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii. Copii și adolescenţi Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la o expunere medie mai mare observată la adolescenţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută (după doză unică) Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi scădere a creşterii în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi de 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la 100 mg/kg au determinat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă. 15 Toxicitate după doze repetate În studii cu durata de până la trei luni la şoarece şi de până la un an la şobolani şi câini, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efectele anticolinergice şi tulburările hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi uterului, precum şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare. Toxicitate hematologică La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, care au inclus reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoareci şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolani; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunerea totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg pe zi la om) s-a dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferative din măduva osoasă. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolanii masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de trei ori mai mari decât doza maximă la om) şi parametrii funcţiei de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat doze de 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolani cărora li s-au administrat olanzapină, s-au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor. Mutagenitate Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen într-o întreagă gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere. Carcinogenitate Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolani, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol (E 421) Crospovidonă tip B Aspartam (E 951) Talc Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 16 Blistere din OPA-Al-PVC/Al. Marimea ambalajului: 5 mg: cutii cu 7, 10, 14, 28, 30, 35, 56 şi 70 comprimate orodispersabile. 10 mg: cutii cu 7, 10, 14, 28, 30, 35, 56 şi 70 comprimate orodispersabile. 15 mg: cutii cu 7, 10, 14, 28, 30, 35, 56 şi 70 comprimate orodispersabile. 20 mg: cutii cu 7, 10, 14, 28, 30, 35, 56 şi 70 comprimate orodispersabile . Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia S.A. Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5 mg: 8294/2015/01-02-03-04-05-06-07-08 10 mg: 8295/2015/01-02-03-04-05-06-07-08 15 mg: 8296/2015/01-02-03-04-05-06-07-08 20 mg: 8297/2015/01-02-03-04-05-06-07-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizației - Noiembrie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2017 17