1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4306/2012/01-02-03 Anexa 2 4307/2012/01-02-03 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Granegis 1 mg comprimate filmate Granegis 2 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 1 mg sub formă de clorhidrat de granisetron. Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 2 mg sub formă de clorhidrat de granisetron. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 69,38 mg. Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 138,76 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Granegis 1 mg: comprimate filmate biconvexe, triunghiulare, de culoare albă, marcate cu "G1" pe una din feţe. Granegis 2 mg : comprimate filmate biconvexe, triunghiulare, de culoare albă, marcate cu "G2" pe una din feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Granegis comprimate filmate este indicat la adulți pentru prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi vărsăturilor acute asociate tratamentului chimioterapiei şi radioterapiei. Granegis comprimate filmate este indicat la adulţi pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor întârziate asociate chimioterapiei şi radioterapiei. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze 1 mg de două ori pe zi sau 2 mg o dată pe zi, timp de până la o săptămână după radioterapie sau chimioterapie. Prima doză de Granegis trebuie administrată cu 1 oră înainte de iniţierea terapiei. Dexametazona a fost utilizată concomitent în doze de până la 20 mg o dată pe zi, administrate pe cale orală. 2 Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea granisetron comprimate la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. Vârstnici şi insuficienţă renală Nu sunt necesare precauţii speciale privind utilizarea la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Până în prezent, nu există dovezi privind incidenţa crescută a evenimentelor adverse la pacienţii cu tulburări hepatice. Având în vedere cinetica sa, deşi nu este necesară ajustarea dozei, granisetron trebuie utilizat cu un anumit grad de precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Mod de administrare Administrare orală Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Deoarece granisetronul poate reduce motilitatea intestinului subţire inferior, pacienţii cu simptome de obstrucţie intestinală (sub)-acută trebuie monitorizaţi după administrarea acestuia. Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3, şi în cazul granisetron,au fost raportate modificări ale ECG incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienții cu aritmii preexistente sau tulburări de conducere cardiacă pot apărea consecinţe clinice. Ca urmare, este necesară precauţie la pacienţii cu factori de risc cardiac, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie cardiotoxică şi/sau pacienţii cu tulburări electrolitice concomitente (vezi pct. 4.5). A fost raportată sensibilitatea încrucişată între antagoniştii receptorilor 5-HT3 (de exemplu dolasetron, ondansetron). Lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per fiecare comprimat, adică practic ”nu conține sodiu”. Sindrom serotoninergic Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic asociate cu utilizarea antagoniștilor receptorilor 5- HT3, administrați în monoterapie, dar în special concomitent cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN)). Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienților cu simptome similare sindromului serotoninergic. Copii şi adolescenţi Dovezile clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea acestor comprimate la copii şi adolescenţi. 3 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT şi/sau că sunt aritmogene, acestea pot avea consecinţe clinice (vezi pct. 4.4). Studiile efectuate la subiecţi sănătoşi nu au evidenţiat nicio interacţiune între granisetron şi benzodiazepine (lorazepam), neuroleptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidină). În plus, nu au fost observate interacţiuni medicamentoase evidente între granisetron şi chimioterapii emetogene. Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile la pacienţii anesteziaţi. Medicamente serotoninergice (de exemplu ISRS și IRSN): Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic ulterior utilizării concomitente de antagoniști ai receptorilor 5-HT3 și alte medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS și IRSN) (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea granisetron la femei gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea granisetron în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă granisetron sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Ca măsură de precauţie, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Granegis. Fertilitatea La şobolani, granisetron nu a produs niciun efect nociv asupra capacităţii de reproducere sau fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Granegis nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Sumarul profilului de siguranţă Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la Granegis sunt cefaleea şi constipaţia, care pot fi tranzitorii. În cazul Granegis au fost raportate modificări ale ECG, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse În următorul tabel sunt enumerate reacţiile adverse provenite din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă a Granegis şi a altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3. Categoriile de frecvenţă sunt după cum urmează: Foarte frecvente: ≥ 1/10; Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10; 4 Mai puţin frecvente: ≥ 1/1 000 şi < 1/100; Rare: ≥ 1/10 000 şi < 1/1 000; Foarte rare: < 1/10 000 ; Cu frecvență necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile. Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu anafilaxie, urticarie Tulburări psihice Frecvente Insomnie Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee Mai puţin frecvente Reacţii extrapiramidale Mai puțin frecvente Sindrom serotoninergic (vezi de asemenea pct. 4.4 și 4.5) Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Constipaţie Frecvente Diaree Tulburări hepatobiliare Frecvente Valori crescute ale transaminazelor hepatice* Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie *Au apărut cu o frecvenţă similară la pacienţii cărora li s-a administrat terapie cu comparator. Descrierea anumitor reacţii adverse Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale ECG, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Similar altor antagoniști ai receptorilor 5-HT3, au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic (incluzând alterarea statusului mental, disfuncție autonomă și anomalii neuromusculare) ca urmare a utilizării concomitente de granisetron și alte medicamente serotoninergice (vezi pct. 4.4 și 4.5). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există un antidot specific pentru Granegis. În cazul supradozajului cu comprimate trebuie instituit tratamentul simptomatic. A fost raportată administrarea unor doze de până la 38,5 mg granisetron sub forma unei singure injecţii, cu simptome de cefalee uşoară, fără a fi observate alte tulburări. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice și antivomitive, Antagonişti ai serotoninei (5HT 3 ), codul ATC: A04AA02 Mecanisme neurologice, greaţa şi vărsăturile mediate de serotonină Serotonina este principalul neurotransmiţător responsabil pentru emeza de după chimio- sau radioterapie. Receptorii 5-HT3 sunt localizaţi în trei zone: terminaţiile nervului vag de la nivelul tractului gastrointestinal şi sistemul reticular activator ascendent, localizate în area postrema şi nucleus tractus solidarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul reticular activator ascendent este localizat la capătul caudal al ventriculului IV (area postrema). Acestei structuri îi lipseşte o barieră hematoencefalică eficace şi va detecta agenţi emetici atât în circulaţia sistemică, cât şi în lichidul cefalorahidian. Centrul vomei este localizat în structurile medulare ale trunchiului cerebral. Primeşte semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent şi un semnal vagal şi simpatic din intestin. După expunerea la radiaţii sau la medicamente citotoxice, serotonina (5-HT) este eliberată din celulele enterocromafine în mucoasa intestinului subţire, care este adiacentă neuronilor aferenţi vagali la nivelul cărora sunt localizaţi receptorii 5-HT3. Serotonina eliberată activează neuronii vagali prin intermediul receptorilor 5-HT3, conducând în cele din urmă la un răspuns emetic sever mediat prin intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema. Mecanism de acţiune Granisetronul este un antiemetic potent şi un antagonist cu selectivitate înaltă faţă de receptorii 5-hidroxitriptamină (5-HT3). Studiile de legare de radioligand au demonstrat că granisetron are o afinitate neglijabilă pentru alte tipuri de receptori, inclusiv cei serotoninergici 5-HT, şi situsurile de legare D2 pentru dopamină. Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie şi radioterapie S-a demonstrat că granisetron administrat oral previne greaţa şi vărsăturile asociate chimioterapiei la adulţi. Greaţa şi vărsăturile postoperatorii S-a demonstrat că granisetron administrat oral este eficace în prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi vărsăturilor postoperatorii la adulţi. Proprietăţi farmacologice ale granisetron A fost raportată interacţiunea cu neurotropice şi alte substanţe active prin intermediul activităţii sale asupra citocromului P450 (vezi pct. 4.5). Studiile in vitro au arătat că subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicată în metabolizarea unora dintre cele mai importante medicamente narcotice) nu este modificată de granisetron. Deşi s-a demonstrat că ketoconazolul inhibă oxidarea ciclului aromatic al granisetron in vitro, această acţiune nu este considerată relevantă clinic. Deşi în cazul antagoniştilor receptorilor 5-HT3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4), acest efect are o asemenea frecvenţă de apariţie şi amploare încât este lipsit de semnificaţie clinică la subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atât a ECG, cât şi a tulburărilor clinice la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.5). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 6 Farmacocinetica după administrarea orală este liniară până la de 2,5 ori doza recomandată la adulţi. Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei că eficacitatea antiemetică nu se corelează în mod neechivoc cu dozele administrate şi nici cu concentraţia plasmatică a granisetron. O creştere de patru ori a dozei profilactice iniţiale de granisetron nu a produs nicio diferenţă în ceea ce priveşte atât proporţia de pacienţi care au răspuns la tratament, cât şi durata controlului simptomelor. Absorbţie Absorbţia granisetronului este rapidă şi completă după administrarea orală, cu toate că biodisponibilitatea orală este redusă până la aproximativ 60%, ca urmare a metabolizării la primul pasaj hepatic. În general, biodisponibilitatea după administrare orală nu este influenţată de alimente. Distribuţie Granisetron se distribuie în proporţie mare, cu un volum mediu de distribuţie de aproximativ 3 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%. Metabolizare Granisetron este metabolizat în principal la nivel hepatic prin oxidare urmată de conjugare. Compuşii majori rezultaţi sunt 7-OH-granisetron şi conjugaţii sulfaţi şi glucuronici ai acestuia. Deşi au fost observate proprietăţi antiemetice pentru 7-OH-granisetron şi indazolin N-demetil granisetron, este puţin probabil ca aceştia să contribuie semnificativ la activitatea farmacologică a granisetron la om. Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici au arătat că principala cale de metabolizare a granisetron este inhibată de ketoconazol, sugerând o metabolizare mediată de subfamilia 3A a citocromului P450 (vezi pct. 4.5). Eliminare Eliminarea se realizează predominant prin metabolizare hepatică. Excreţia urinară de granisetron nemodificat este în medie de 12% din doza administrată, iar cea a metaboliţilor este de 47% din doza administrată. Restul se excretă prin materiile fecale, sub formă de metaboliţi. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică după administrarea orală şi intravenoasă este de aproximativ 9 ore, cu o mare variabilitate interindividuală. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Insuficiență renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă, datele arată că parametrii farmacocinetici după administrarea intravenoasă în doză unică sunt, în general, similari celor obţinuţi la subiecţii sănătoşi. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică secundară afectării hepatice de cauză neoplazică, clearance-ul plasmatic total după administrarea unei doze intravenoase a fost de aproximativ două ori mai mic comparativ cu cel al pacienţilor fără afectare hepatică. În pofida acestor modificări, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Aceste comprimate nu sunt recomandate pentru utilizare la copii și adolescenți. Pacienți vârstnici La pacienţi vârstnici, după administrarea intravenoasă a unei doze unice, parametrii farmacocinetici au fost în aceleaşi limite ca la pacienţii non-vârstnici. 7 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi genotoxicitatea. Studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc special pentru om atunci când este utilizat în dozele recomandate pentru om. Cu toate acestea, atunci când este administrat în doze mai mari şi timp îndelungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus. Un studiu realizat pe canale ionice ale celulei miocardice umane reproduse genetic a arătat că granisetron are potenţialul de a afecta repolarizarea cardiacă prin blocarea canalelor de potasiu HERG. S-a arătat că granisetronul blochează ambele canale de sodiu şi de potasiu, care este posibil să afecteze atât depolarizarea cât şi repolarizarea prin prelungirea intervalelor PR, QRS şi QT. Aceste date ajută la clarificarea mecanismelor de acţiune moleculare prin care apar anumite modificări ale ECG (în special prelungirea QT şi QRS) asociate cu această clasă de medicamente. Oricum, nu există modificări ale frecvenţei cardiace, tensiunii arteriale sau semne ECG. Dacă totuşi apar unele modificări de regulă sunt nesemnificative clinic. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Lactoză anhidră Celuloză microcristalină PH 101 Amidonglicolat de sodiu (tip A) Hipromeloză 2910 5 cP Stearat de magneziu Film: Opadry alb II 85F 18378 conţinând: Alcool polivinilic Dioxid de titan (E 171) Macrogol 3350 Talc 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere PVC(alb)/Al a câte 5, 10 şi 100 (10 x 10) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 8 Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 4306/2012/01-03 4307/2012/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației – Februarie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2024