1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7429/2015/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI UNILAT 50 micrograme/ml picături oftalmice, soluţie 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un ml de soluţie conţine latanoprost 50 micrograme. O picătură conţine aproximativ 1,5 micrograme latanoprost. Excipienţi cu efect cunoscut: clorură de benzalconiu soluţie (0,20 mg pe ml) Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Picături oftalmice, soluţie Soluţia este limpede, incoloră, practic fără particule, cu pH de aproximativ 6,6 și osmolalitatea aproximativă 288 mOsmol/Kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Reducerea presiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi hipertensiune intraoculară. Reducerea presiunii intraoculare crescute la copii şi adolescenţi cu glaucom şi hipertensiune intraoculară. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi (inclusiv vârstnici) : Terapia recomadată este de o picătură pe zi, în ochiul (ochii) afectat(ți). Efectul optim se obține când UNILAT este administrat seara. Nu se va depăși doza de o picatură zilnic deoarece s-a dovedit că la administrări mai frecvente scade efectul hipotensor ocular. În cazul în care o doză a fost omisă tratamentul se va continua în mod normal cu doza următoare. Pentru a reduce posibilitatea absorbţiei sistemice se recomandă compresia sacului lacrimal în unghiul intern ocular pentru un minut, imediat după instilarea fiecărei picături. Lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de administrarea picăturilor şi pot fi reaplicate după 15 minute. 2 Dacă sunt folosite mai multe medicamente sub formă de picături oftalmice acestea trebuie adminstrate la un interval de cel puţin 5 minute. Copii şi adolescenţi: UNILAT picături oftalmice poate fi utilizat la copii şi adolescenţi, utilizând aceleaşi doze ca la adulţi. Nu sunt date disponibile la copii născuţi prematur (cu vârsta gestaţională mai mică de 36 de săptămâni). Datele privind grupa de vârstă mai mică de 1 an (4 pacienţi) sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1). Mod de administrare Pentru administrare oftalmică 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare UNILAT poate schimba gradual culoarea ochilor, crescând proporţia de melanină în iris. Înainte de începerea tratamentului, pacienţii trebuie informaţi cu privire la posibilitatea schimbării permanente a culorii ochilor. Tratamentul unilateral poate duce la heterocromie permanentă. Modificările au fost observate mai ales la pacienţii cu coloraţie mixtă a irisului (albastru-brun, gri- brun, verde-brun, galben-brun). În studiile cu latanoprost, debutul schimbării a avut loc de obicei în primele 8 luni de tratament, rareori pe parcursul celui de-al doilea sau al treilea an, şi nu a fost observat după cel de-al patrulea an de tratament. Rata progresiei pigmentării irisului scade în timp şi este stabilă pe cinci ani. Efectul pigmentării după cinci ani nu a fost evaluată. Într-un studiu de siguranţă, deschis, pe o perioadă de 5 ani, 33% din pacienţi au dezvoltat pigmentarea irisului (vezi pct. 4.8). Modificările de culoare sunt minime în majoritatea cazurilor și inaparente clinic. Incidenţa la pacienţii cu colorare mixtă a irisului este de 7 până la 85%, cei cu galben-brun având incidenţa cea mai mare. La pacienţii cu coloraţie omogenă albastră modificările nu au aparut, la cei cu coloraţie omogenă gri, verde sau brună, modificările au fost rare. Schimbarea culorii se datorează creşterii conţinutului de melanină în stroma melanocitelor irisului și nu unei creşteri a numărului acestora. Pigmentarea brună în jurul pupilei se răspândeşte concentric spre periferia ochiului afectat. Intregul iris sau numai părţi ale acestuia pot deveni mai brune. Nu au fost observate creşteri suplimentare ale pigmentării după întreruperea tratamentului. Schimbarea culorii nu a fost asociată cu niciun simptom sau modificare patologică în testele clinice efectuate până în prezent. Nici nevii sau hiperpigmentările irisului nu au fost afectate de tratament. Acumularea de pigment în reţeaua trabeculară sau oriunde altundeva în camera anterioară nu a fost observată în teste clinice. Conform experienţei clinice de 5 ani, creşterea pigmentării irisului nu s-a dovedit a lăsa sechele clinice. Aşadar tratamentul poate continua şi în prezenţa coloraţiei. Pacienţii trebuiesc însă monitorizaţi periodic şi dacă situaţia clinică o cere, tratamentul cu UNILAT va fi oprit. Experienţa clinică este limitată în folosirea latanoprost în glaucomul cu unghi închis, glaucom cu unghi deschis la pacienţii cu pseudoafakie sau glaucomul pigmentar. Nu există date pentru utilizarea în glaucomul inflamator, neovascular sau inflamaţii oculare. Latanoprost are efect limitat sau nul asupra pupilei, dar nu există date în atacurile acute de glucom cu unghi închis.Prin urmare se recomandă utilizarea UNILAT cu precauţie în aceste condiţii, până când experienţa clinică se îmbogăţește. Există studii limitate cu privire la utilizarea latanoprost pre- şi post-operator în intervenţii chirurgicale pentru cataractă. UNILAT trebuie utilizat cu precauţie la acești pacienți. 3 UNILAT trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de keratită herpetică, şi trebuie evitat în cazurile active de keratită cu herpes simplex şi la pacienţii cu antecedente de recurenţă de keratită herpetică specific asociată cu analogi de prostaglandină. Au fost raportate edeme maculare (vezi pct. 4.8.) în special la pacienții cu afakie, cu pseudoafakie cu capsula posterioară afectată sau lentile ale camerei anterioare, precum și la pacienţii cu risc crescut de edem macular cistoid (ca retinopatia diabetică și ocluzie venoasă retiniană). UNILAT trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu afakie (fără cristalin) şi cu pseudoafakie cu capsula posterioară afectată sau lentile ale camerei anterioare, sau la pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru edem macular cistoid. La pacienții cu factori de risc predispozanți pentru irită/uveită, UNILAT trebuie folosit cu precauţie. Nu există date cu privire la pacienţii cu astm bronșic, dar unele cazuri de exacerbare a astmului bronșic şi/sau dispnee au fost raportate după punerea pe piață. Prin urmare, pacienţii cu astm bronşic trebuie trataţi cu precauţie, până la acumularea unei mai mari experienţe (vezi pct. 4.8). Au fost observate modificări de culoare la nivel periorbital, în majoritatea cazurilor la pacienţii japonezi. Datele actuale arată că modificările de culoare la nivel periorbital nu sunt permanente şi în unele cazuri s-au remis în timpul tratamentului cu latanoprost. Latanoprost poate induce treptat modificări la nivelul genelor și părului vellus din ochiul tratat și zonele adiacente; aceste modificări includ creștere în lungime, grosime, pigmentare, și densitate la nivelul genelor sau părului și creștere orientată greșit a genelor. Modificările de la nivelul genelor sunt reversibile la încheierea tratamentului. UNILAT conţine clorură de benzalconiu, care este utilizată frecvent drept conservant în medicamentele de uz oftalmic. A fost raportat faptul că utilizarea clorurii de benzalconiu determină keratopatie punctiformă şi/sau keratopatie ulcerativă toxică, poate determina iritaţie oculară şi este cunoscut că determină modificarea culorii lentilelor de contact moi. În cazul utilizării frecvente sau prelungite de UNILAT la pacienţi cu xeroftalmie sau în condiţiile apariţiei afecţiunilor corneene se impune monitorizare atentă. Lentilele de contact absorb clorura de benzalconiu şi trebuie îndepărtate înaintea instilării UNILAT dar pot fi reinserate după 15 minute (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi: Datele privind eficacitatea şi siguranţa la copii cu vârsta sub 1 an (4 pacienţi) sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date la copii născuţi prematur (vârsta gestaţională mai mică de 36 de săptămâni). La copiii cu vârsta cuprinsă între între 0 şi 3 ani care prezintă, în principal, GCP (Glaucom Congenital Primar), tratamentul de primă intenţie rămâne cel chirurgical (de exemplu trabeculotomie/goniotomie). Siguranţa tratamentului de lungă durată la copii nu a fost încă stabilită. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu sunt disponibile studii finale privind interacţiunile. Au fost semnalate creșteri paradoxale ale presiunii intraoculare ca urmare a administrării oftalmice concomitente a două medicamente care conțin analogi de prostaglandine. De aceea nu este recomandată utilizarea a două sau mai multe prostaglandine, medicamente care conțin analogi de prostaglandine sau derivate. Copii şi adolescenţi: Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina 4 Siguranţa utilizării acestui medicament în sarcină nu a fost stabilită. Acest medicament are efecte farmacologice potenţial periculoase asupra evoluției sarcinii, asupra fătului sau nou-născutului (vezi pct. 5.3). Prin urmare, UNILAT nu trebuie să fie utilizat în sarcină. Alăptarea Latanoprost şi metaboliții săi pot trece în laptele matern, de aceea UNILAT nu ar trebui folosit la femeile care alaptează (sau alăptarea va fi întreruptă). Fertilitatea Latanoprost nu a prezentat efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine în studiile efectuate la animale (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje La fel ca alte picături oftalmice, medicamentul poate cauza înceţoşare tranzitorie a vederii. Până la dispariția acestor modificări și revenirea la normal a vederii, pacienţii nu trebuie să conducă vehicule și să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Sumarul profilului de siguranţă Majoritatea reacţiilor adverse sunt legate de sistemul ocular. În studiul de siguranță pe latanoprost cu durata de 5 ani, 33% din pacienți au dezvoltat pigmentarea irisului (vezi pct. 4.4). Alte reacții adverse oculare sunt în general tranzitorii și apar la administrarea dozei. Lista tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse sunt clasificate după frecvenţă în ordinea următoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi necunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile). Infecţii şi infestări: Cu frecvență necunoscută: Keratita herpetică Tulburări ale sistemului nervos: Cu frecvență necunoscută: Cefalee, vertij Tulburări oculare: Foarte frecvente: Creşterea pigmentării irisului, hiperemie conjuctivală slabă sau moderată, iritaţie oculară (arsură, prurit, usturime, senzaţie de corp străin), modificări la nivelul genelor (creşterea lungimii, grosimii, pigmentării şi densității acestora) (marea majoritate a cazurilor fiind raportate la populația de origine Japoneză). Frecvente: Eroziuni punctiforme tranzitorii ale corneei (cele mai multe asimptomatice), blefarite, durere oculară, fotofobie. Mai puţin frecvente: Edem palpebral, ochi uscat, keratită, vedere încețoșată, conjunctivită. Rare: Irită, uveită (majoritatea cazurilor la pacienți cu factori concomitenți de predispoziție), edem macular, eroziuni corneene simptomatice, edem periorbital, orientarea greşită a genelor cauzând iritație oculară, apariţia unui şir suplimentar de cili la orificiul glandelor meibomiene (distichiază). Foarte rare: Schimbări periorbitale şi ale pleoapelor cu efect de adâncire a excavaţiei pleoapei. Cu frecvență necunoscută: chist iridian. 5 Tulburări cardiace: Foarte rare: Angină pectorală (angor) instabilă Cu frecvență necunoscută: Palpitaţii Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Rare: Astm bronșic, criză de astm şi dispnee Tulburări gastrointestinale: Mai puțin frecvente: Greață, vărsături Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Mai puţin frecvente: Erupție cutanată tranzitorie Rare: Reacție cutanată localizată la nivelul pleoapelor, închiderea la culoare a pielii de la nivelul pleoapelor. Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv: Cu frecvență necunoscută: Mialgie; Artralgie. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: Foarte rare: Durere în piept Au fost foarte rar raportate cazuri de calcificări la nivelul corneei în asociere cu utilizarea de picături oftalmice cu conţinut de fosfat la unii pacienţi cu afectare semnificativă a corneei. Descrierea reacţiilor adverse selectate: Nu sunt disponibile date. Copii şi adolescenţi In două studii clinice de scurtă durată (≤ 12 săptămâni), care au înrolat 93 (25 şi 68) copii şi adolescenți profilul de siguranţă a fost similar cu cel al adulţilor şi nu au fost identificate reacţii adverse noi. Profilul de siguranţă pe termen scurt la adolescenţi a fost de asemenea asemănător cu cel întâlnit la adulți (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse observate mai frecvent la copii şi adolescenţi în comparaţie cu adulţii sunt: rinofaringita şi febra crescută. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Reacţiile adverse în supradozaj sunt limitate la iritaţia oculară şi hiperemia conjunctivală. Dacă UNILAT este ingerat accidental următoarele informaţii pot fi de ajutor: Un flacon conţine 125 micrograme latanoprost. Mai mult de 90% este metabolizat la primul pasaj hepatic. Injectarea intravenoasă la voluntari sănatoși a 3 micrograme/kg a produs o concentraţie plasmatică de 200 de ori mai mare decât în timpul tratamentului clinic şi nu a produs simptome, dar o doză injectată de 5,5-10 micrograme/kg produce greaţă, dureri abdominale, oboseală, ameţeli, transpiraţii. La maimuţe latanoprost a fost injectat intravenos în doze de 500 micrograme/kg fără modificări cardiovasculare semnificative. 6 Administrarea intravenoasă a latanoprostului la maimuţe a fost asociată cu bronhoconstricţie tranzitorie. Totuşi, la pacienţii cu astm bronşic moderat, bronhoconstricţia nu a fost indusă de latanoprost aplicat topic în ochi, în doze de 7 ori mai mari decât dozele clinice. În supradozajul cu UNILAT tratamentul trebuie sa fie simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiglaucomatoase și miotice, analogi de prostaglandină, codul ATC: S01EE01 Mecanism de acţiune: Substanţa activă, latanoprost, un analog de prostaglandină F 2α este un agonist selectiv prostaglandinic care reduce presiunea intraoculară crescând efluxul umorii apoase. Reducerea presiunii intraoculare la om începe după 3-4 ore de la administrare şi efectul maxim este atins după 8-12 ore. Reducerea presiunii se menţine pentru cel puţin 24 ore. Studiile la animale şi om indică drept mecanism principal creşterea drenării uveosclerale, dar o scădere a rezistenţei la eflux este de asemenea implicată la om. Eficienţa şi siguranţa clinică Studiile pivot demonstrează că latanoprost este eficient ca monoterapie. Au fost efectuate şi teste clinice pentru asocieri de medicamente care arată eficienţa tratamentului cu latanoprost si antagonişti beta-adrenergici (timolol). Studii pe termen scurt (1-2 săptămâni) sugerează că efectul latanoprost este aditiv cu cel al agoniştilor adrenergici (dipivalil epinefrină), inhibitorilor de anhidrază carbonică (acetazolamidă) şi cel puţin parţial aditiv cu al agoniştilor colinergici (pilocarpină). Studiile clinice au arătat că latanoprost nu are efect semnificativ asupra producerii umorii apoase. Latanoprost nu are efect pe bariera sânge-umoare apoasă. Latanoprost are efect nul sau minim pe circulaţia sanguină intraoculară, folosit la doza clinică, în studii la maimuţe. Totuşi, hiperemia conjunctivală sau episclerală uşoară/moderată poate apare în timpul tratamentului. Tratamentul cronic cu latanoprost la maimuţe la care s-a practicat extirparea extracapsulară a cristalinului nu a afectat vasele sanguine retiniene, lucru verificat prin angiografie cu fluoresceină. Latanoprost nu a indus scurgeri de fluoresceină în segmentul posterior al globului ocular la ochii cu pseudofakie la om, în timpul tratamentului de scurtă durată. În doze clinice latanoprost nu are efecte farmacologice semnificative asupra sistemului cardiovascular sau respirator. Copii şi adolescenţi: Eficacitatea latanoprost la copii şi adolescenţi cu vârsta ≤18 ani a fost demonstrată într-un studiu clinic dublu-orb cu durata de 12 săptămâni, care a comparat latanoprost cu timolol la 107 pacienţi diagnosticaţi cu hipertensiune oculară şi glaucom. Vârsta gestaţională a nou-născuţilor a trebuit să fie de cel puţin 36 de săptămâni. Pacienţilor li s-a administrat fie latanoprost 0,005% o dată pe zi, fie timolol 0,5% (sau opţional 0,25% la subiecţii cu vârsta mai mică de 3 ani) de 2 ori pe zi. Principalul criteriu final de evaluare a eficacităţii a fost scăderea medie a presiunii intraoculare (PIO) de la nivelul iniţial în Săptămâna 12 a studiului. Scăderea medie a PIO în grupurile de tratament cu latanoprost şi timolol a fost similară. La toate grupele de vârstă studiate (de la 0 la <3 ani, de la 3 la < 12 ani şi de la 12 la 18 ani) scăderea medie a PIO la Săptămâna 12 în grupul de tratament cu latanoprost a fost similară cu cea observată în grupul de tratament cu timolol. Cu toate acestea, datele privind eficacitatea pentru latanoprost la grupa de vârstă 0 la < 3 ani s-au bazat numai pe 13 pacienţi. Nu sunt disponibile date la copii născuţi prematur (vârsta gestaţională mai mică de 36 de săptămâni). 7 Scăderile PIO la subiecţii din subgrupul cu glaucom infantil/congentital primar (GCP) au fost similare la grupurile de tratament cu latanoprost şi timolol. La subgrupul non-GCP (de exemplu glaucon cu unghi deschis juvenil, glaucom afakic) au fost obţinute rezultate similare cu cele de observate la grupul cu GCP. Efectul asupra PIO a fost observat după prima săptămână de tratament şi s-a menţinut pe parcursul perioadei de 12 săptămâni a studiului clinic, la fel ca la adulţi. Tabel: scăderea PIO (mm Hg) în săptămâna 12 în funcţie de grupul cu tratament activ şi diagnosticul iniţial Latanoprost N=53 Timolol N=54 Valoarea medie iniţială (ES) 27,3 (0,75) 27,8 (0,84) Săptămâna 12 Modificare faţă de Valoarea medie iniţială †(ES) -7,18 (0,81) -5,72 (0,81) Valoarea - p faţă de timolol 0,2056 GCP N=28 Non- GCP N=25 GCP N=26 Non-GCP N=28 Valoarea medie iniţială (ES) 26,5 (0,72) 28,2 (1,37) 26,3 (0,95) 29,1 (1,33) Săptămâna 12 Modificare faţă de valoarea medie iniţială †(ES) -5,90 (0,98) -8,66 (1,25) -5,34 (1,02) -6,02 (1,18) Valoarea- p vs. timolol 0,6957 0,1317 ES: eroare standard. †Estimarea ajustată pe baza unei analize de covarianţă (ANCOVA). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţia Latanoprost (mm 432,58) este un isopropil-ester inactiv per se, devine biologic activ după hidroliza sa în acid latanoprost. Esterul traversează uşor corneea, unde este hidrolizat, acidul ajungând în umoarea apoasă. Distribuţia Concentraţia maximă la om este atinsă în umoarea apoasă la aproximativ 2 ore de la administrarea topică. După aplicarea topică la maimuţe, latanoprost se distribuie în principal în camera anterioară, conjunctivă şi pleoape. Cantitaţi foarte mici ajung în camera posterioară. Metabolizare Nu se metabolizează la nivel ocular acidul derivat al latanoprost. Metabolizarea principală are loc la nivel hepatic. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 17 minute la om. Metaboliţii principali, 1,2- dinor şi 1,2,3,4-tetranor sunt inactivi sau foarte puţin activi biologic în studiile la animale şi sunt eliminaţi preponderent urinar. Copii şi adolescenţi Un studiu deschis de farmacocinetică a concentraţiilor plasmatice de acid a latanoprost a inclus 22 de adulţi şi 25 de copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 0 şi <18 ani) cu hipertensiune intraoculară şi glaucom. La toate grupele de vârstă s-a administrat tratament cu latanoprost 0,005%, o picătură zilnic, în fiecare ochi, timp de minim 2 săptămâni. Expunerea sistemică la acidul derivat de latanoprost a fost de aproximativ 2 ori mai mare la grupa de vârstă 3 până la < 12 ani şi de 6 ori mai mare la copii cu vârsta < 3 ani, faţă de adulţi, dar s-a menţinut o marjă de siguranţă largă pentru reacţiile adverse sistemice (vezi pct. 4.9). Valoarea mediană a timpulului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost de 5 minute după administrarea dozei la toate grupele de vârstă. Valoarea mediană a 8 timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost scurt (< 20 de minute), similar la copii şi adolescenţi şi la adulţi şi, la starea de echilibru, nu a determinat acumularea de acid derivat de latanoprost în circulaţia sistemică. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitatea oculară și sistemică au fost investigate la diverse specii de animale. În general, latanoprost este bine tolerat, cu o marjă de siguranţă între doza clinică oculară şi doza de toxicitate sistemică de peste 1000 ori. Dozele mari de latanoprost, aproximativ de 100 de ori doza clinică pe kg corp, administrate intravenos la maimuţe ne-anesteziate, au crescut frecvenţa respiratorie, probabil reflectând o bronhoconstricţie de scurtă durată. În studii la animale latanoprost nu a declanşat reacţii de hipersensibilitate. În ochi nu au fost detectate efecte toxice la doze de pâna la 100 micrograme/ochi/zi la maimuţă şi iepure (doza clinică fiind aproximativ 1,5 micrograme/ochi şi zi). Totuşi, la maimuţă latanoprost a indus creşterea pigmentării irisului. Mecanismul creşterii pigmentării pare a fi stimularea producerii melaninei în melanocitele irisului, fără a fi observată şi o proliferare a melanocitelor. Schimbările de culoare ale irisului pot fi permanente. În studiile de toxicitate oculară cronică, administrarea latanoprost 6 micrograme/ochi şi zi a determinat creşterea fisurilor palpebrale. Efectul este reversibil şi apare la doze mai mari decât doza clinică. Efectul nu a fost observat și la om. Latanoprost nu a determinat mutaţii la testarea bacteriană, mutaţii genice la şoarecele cu limfom şi testul micronucleului a fost negativ la şoarece. Aberaţii cromozomiale au fost observate in vitro pe limfocite umane. Efecte similare s-au produs şi cu prostaglandina F 2α (prostaglandină endogenă), ceea ce indică o acţiune unitară a clasei. Alte studii de mutageneză in vitro/ in vivo la şoarece nu au arătat sinteza ADN neprogramată, ceea ce confirmă faptul că latanoprost nu are proprietaţi mutagene. Studiile de carcinogeneză la şoarece au fost negative. Nu s-au găsit efecte ale latanoprost asupra fertilităţii feminine sau masculine în studiile la animale. Nu a fost observată nici embriotoxicitate în studii la şoarece la doze intravenoase (5, 50 şi 250 micrograme/kg şi zi) de latanoprost. Totuşi, la iepure, latanoprost a indus efecte embrioletale la doze de 5 micrograme/kg şi zi sau mai mari. Doza de 5 micrograme/kg şi zi (de aproximativ 100 ori doza clinică) a produs toxicitate embriofetală semnificativă, reprezentată de creşterea incidenţei rezorbţiei fetale și a avorturilor și de scăderea în greutate a fătului. Nu au fost detectate proprietăţi teratogene ale latanoprost. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de sodiu Clorură de benzalconiu soluţie Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat (E339a) Fosfat disodic anhidru (E339b) Acid clorhidric pentru ajustarea pH Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi 9 Studii in vitro au arătat că la administrarea latanoprost concomitent cu picături conţinând tiomersal se produce precipitarea. Dacă aceste medicamente se folosesc împreună ele trebuie administrate la un interval de cel puţin 5 minute. 6.3 Perioada de valabilitate Perioda de valabilitate a flaconului nedesfăcut: 2 ani. După prima deschidere a flaconului: 28 zile. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Înainte de prima deschidere: A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. După deschiderea flaconului: se păstrează la temperaturi sub 25ºC. A nu se folosi după mai mult de 28 de zile de la prima deschidere. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon de polietilenă cu picurător, capac de polipropilenă cu garnitură de siguranţă din polietilenă, etichetă. Flacoanele sunt împachetate în cutii de carton cu prospectul pentru utilizator. Fiecare flacon conţine 2,5 ml picături oculare, echivalentul a aproximativ 80 de picături de soluţie. Mărimile ambalajelor: 1x 2,5 ml 3x 2,5 ml Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ UNIMED PHARMA spol. s r.o. Oriešková 11, 821 05, Bratislava Republica Slovacă Tel.: +421 2 43333786 Fax.: +421 2 43638743 e-mail: unimedpharma@unimedpharma.sk www.unimedpharma.eu 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7429/2015/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Octombrie 2009 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 10 Februarie 2025