AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13536/2020/01 Anexa 2 13537/2020/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cefuroximă-MIP 750 mg pulbere pt. soluţie injectabilă/perfuzabilă Cefuroximă-MIP 1,5 g pulbere pt. soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Concentraţie Cefuroximă-MIP 750 mg 1,5 g Cantitatea de sodiu per flacon 42 mg 83 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Pulbere de culoare albă sau aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Cefuroximă-MIP este indicat la adulţi şi copii, inclusiv nou-născuţi (de la naştere) pentru tratamentul infecţiilor enumerate mai jos (vezi pct. 4.4 şi 5.1). - Pneumonie comunitară dobândită. - Exacerbări acute ale bronşitei cronice. - Infecţii ale tractului urinar complicate, incluzând pielonefrite. - Infecţii ale ţesuturilor moi: celulită, erizipel şi plăgi infectate - Infecţii intra-abdominale (vezi pct 4.4) - Profilaxia infecţiilor în chirurgia gastro-intestinală (inclusiv esofagiană), ortopedică, cardiovasculară, ginecologică (inclusiv operaţii cezariene). În tratamentul şi prevenirea infecţiilor în care este foarte probabil fie implicate microorganisme anaerobe, cefuroxima trebuie administrată în asociere cu substanţe antibacteriene adecvate. Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor. 4.2 Doze și mod de administrare Doze 1 Tabelul 1. Adulţi, adolescenți şi copii cu greutatea > 40 kg Indicaţie Doză Pneumonie comunitară dobândită şi exacerbări acute ale bronşitei cronice. Infecţii ale ţesuturilor moi: celulită, erizipel şi plăgi infectate. Infecţii intra-abdominale Infecţii ale tractului urinar complicate, incluzând pielonefrite Infecţii severe Profilaxia infecţiilor în chirurgia gastro- intestinală, ginecologică (inclusiv operaţii cezariene) şi ortopedică. Profilaxia infecţiilor în chirurgia cardiovasculară şi esofagiană 750 mg la interval de 8 ore (intravenos sau intramuscular) 1,5 g la interval de 8 ore (intravenos sau intramuscular) 750 mg la interval de 6 ore (intravenos) 1,5 g la interval de 8 ore (intravenos) 1,5 g la inducerea anesteziei. Această doză se poate suplimenta cu două doze a câte 750 mg (intramuscular) după 8 ore şi ulterior după 16 ore. 1,5 g la inducerea anesteziei, urmată de 750 mg (intramuscular) la interval de 8 ore, în decursul următoarelor 24 de ore. Tabelul 2. Copii şi adolescenţi cu greutatea < 40 kg Sugari şi copii mici > 3 săptămâni şi copii şi adolescenţi < 40 kg Sugari (de la naştere până la vârsta de 3 săptămâni) 30 mg până la 100 mg/kg şi zi (intravenos), administrate în 3 sau 4 prize fracţionate; o doză de 60 mg/kg şi zi este adecvată pentru tratamentul majorităţii infecţiilor 30 mg până la 100 mg/kg şi zi (intravenos), administrate în 2 sau 3 prize fracţionate (vezi pct. 5.2) Pneumonie comunitară dobândită Infecţii ale tractului urinar complicate, incluzând pielonefrite Infecţii ale ţesuturilor moi: celulită, erizipel şi plăgi infectate. Infecţii intra-abdominale Insuficienţă renală Cefuroxima este excretată în principal pe cale renală. De aceea, ca în cazul tuturor antibioticelor, la pacienţii cu insuficienţă renală marcată se recomandă reducerea dozei de Cefuroximă-MIP, pentru a compensa excreţia mai lentă. Tabelul 3. Dozele de Cefuroximă-MIP recomandate la pacienţii cu insuficienţă renală Clearance-ul creatininei > 20 ml/min/1,73 m2 10-20 ml/min/1,73 m2 < 10 ml/min/1,73 m2 Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă T 1/2 (ore) 1,7 – 2,6 4,3 – 6,5 14,8 – 22,3 3,75 Doză, mg nu este necesară reducerea dozei standard (750 mg - 1,5 g de trei ori pe zi) 750 mg de două ori pe zi 750 mg o dată pe zi O doză suplimentară de 750 mg trebuie administrată intravenos sau intramuscular la finalul fiecărei şedinţe de dializă; pe lângă administrarea parenterală, cefuroxima sodică poate fi adăugată în lichidul pentru dializă peritoneală (de regulă 250 mg la fiecare 2 litri de lichid utilizat pentru dializă) 2 Pacienţi cu insuficienţă renală trataţi prin hemodializă arteriovenoasă continuă (HAVC) sau prin hemofiltrare (HF) cu membrane cu flux înalt în unităţi de terapie intensivă 7,9-12,6 (HAVC) 1,6 (HF) 750 mg de două ori pe zi; pentru hemo- filtrarea cu membrane cu flux redus se vor lua în considerare dozele recomandate la punctul referitor la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Cefuroxima este eliminată în principal pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică nu se anticipează ca aceasta să influenţeze farmacocinetica cefuroximei. Mod de administrare Cefuroximă-MIP trebuie administrat prin injecţie intravenoasă cu durata a 3 - 5 minute direct în venă, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 de minute sau prin injecţie intramusculară profundă. Pentru instrucţiuni referitoare la reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la cefuroximă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. Pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la alte antibiotice din clasa cefalosporinelor. Antecedente de hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţii anafilactice) la orice alt tip de medicament antibacterian betalactamic (peniciline, monobactami şi carbapeneme). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Reacţii de hipersensibilitate Ca şi în cazul tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi ocazional letale. În cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate severe, tratamentul cu cefuroximă trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiate măsuri de urgenţă adecvate. Înainte de începerea tratamentului, trebuie să se stabilească dacă pacientul are antecedente de reacţii de hipersensibilitate severe la cefuroximă, la alte cefalosporine sau la oricare alt tip de antibiotic beta- lactamic. Cefuroxima trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate non-severe la alte antibiotice betalactamice. Administrarea concomitentă cu diuretice potente sau cu aminoglicozide La pacienţii trataţi concomitent cu diuretice potente, cum este furosemidul sau cu aminoglicozide, administrarea antibioticelor din clasa cefalosporinelor în doze mari trebuie efectuată cu precauţie. Insuficienţa renală a fost raportată în timpul utilizării concomitente a acestor substanţe. Funcţia renală trebuie monitorizată la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală pre-existentă diagnosticată (vezi pct 4.2). Dezvoltarea microorganismelor non-susceptibile la tratament Terapia cu cefuroximă poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor de tip Candida. Utilizarea prelungită poate determina şi dezvoltarea excesivă a altor microorganisme non-susceptibile la tratament (de exemplu, enterococi şi Clostridium difficile), fapt care poate impune întreruperea tratamentului (vezi pct 4.8). Cazuri de colită pseudomembranoasă asociată antibioterapiei au fost raportate în cazul tratamentului cu cefuroximă şi aceasta poate avea grade diferite de severitate, de la uşoară până la forme care pot pune viaţa în pericol. Acest diagnostic trebuie avut în vedere la pacienţii cu diaree apărută în timpul sau după administrarea de cefuroximă (vezi punctul 4.8). Trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu cefuroximă şi administrarea tratamentului specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal. Infecţii intra-abdominale 3 Având în vedere spectrul de activitate al cefuroximei, aceasta nu este adecvată pentru tratamentul infecţiilor cauzate de bacterii Gram-negativ, care nu fermentează (vezi pct. 5.1) Utilizarea intracamerală şi afectările oculare Cefuroximă-MIP nu este formulat pentru utilizare intracamerală. Au fost raportate cazuri izolate şi concomitente de reacţii adverse grave la nivel ocular după utilizarea intracamerală neautorizată a cefuroximului sodic reconstituit din flacoane aprobate pentru utilizare intravenoasă/intramusculară. Aceste reacţii au inclus edem macular, edem retinian, dezlipire de retină, toxicitate retiniană, tulburări de vedere, reducerea acuităţii vizuale, vedere înceţoşată, opacitate corneană sau edem la nivelul corneei. Interferenţă cu investigaţiile diagnostice Pozitivarea rezultatelor testului Coombs asociată utilizării cefuroximei poate interfera cu testele de compatibilitate sanguină (vezi pct 4.8). Se pot observa interferenţe uşoare cu metodele de reducere a cuprului (Benedict, Fehling, Clinitest). În orice caz, acest lucru nu duce la rezultate fals-pozitive, cum se întâmplă în cazul altor cefalosporine. Deoarece în cazul testului cu fericianură pot apărea rezultate fals negative, se recomandă să se utilizeze fie metoda glucozo-oxidazei fie cea cu hexochinază pentru determinarea valorilor glucozei din sânge/plasmă la pacienţii trataţi cu cefuroximă sodică. Acest medicament conţine sodiu Acest medicament conține 42 mg sodiu per doză de 750 mg și respectiv 83 mg sodiu per doză de 1,5 g echivalent cu 2,1% și 4,2% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Cefuroxima se excretă prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Administrarea concomitentă cu probenecid nu este recomandată. Administrarea concomitentă cu probenecid determină prelungirea perioadei de excreţie a antibioticului şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. Medicamente cu potenţial nefrotoxic şi diuretice de ansă La pacienţii care utilizează diuretice cu acţiune puternică (cum este furosemid) sau medicamente cu potenţial nefrotoxic (cum sunt antibioticele aminoglicozide), administrarea concomitentă de doze mari de cefalosporine trebuie efectuată cu precauţie, deoarece nu poate fi exclusă insuficienţa funcţiei renale în cazul utilizării concomitente a unor astfel de substanţe. Alte interacţiuni Determinarea concentraţiei de glucoză din sânge/plasmă: vă rugăm să citiţi pct 4.4. Utilizarea concomitentă cu anticoagulantele orale poate determina creşterea valorilor INR. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea cefuroximei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct 5.3). Cefuroximă-MIP trebuie prescris la femeile gravide doar dacă beneficiile depăşesc eventualele riscuri. S-a demonstrat că cefuroxima traversează placenta şi, după administrarea intramusculară sau intravenoasă a dozei la mamă, atinge concentraţii terapeutice în lichidul amniotic şi la nivelul cordonului ombilical. Alăptarea 4 Cefuroxima se excretă în cantităţi mici în laptele uman. Nu se anticipează apariţia reacţiilor adverse în cazul administrării dozelor terapeutice, deşi nu se poate exclude riscul de apariţie a diareei şi a infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor. Este posibil să fie necesară luarea unei decizii cu privire la întreruperea alăptării sau la întreruperea tratamentului cu cefuroximă, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă. Fertilitatea Nu sunt disponibile date referitoare la efectele cefuroximei sodice asupra fertilităţii la om. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza reacţiilor adverse cunoscute, este puţin probabil că cefuroxima să afecteze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Cele mai frecvente reacţii adverse sunt neutropenia, eozinofilia, creşterea tranzitorie a valorilor serice ale enzimelor hepatice sau a bilirubinemiei, mai ales la pacienţii cu hepatopatie pre-existentă, însă nu există dovezi privind afectarea hepatică şi reacţiile la nivelul locului de injectare. Categoriile de frecvenţă alocate reacţiilor adverse prezentate în continuare reprezintă estimări, deoarece pentru majoritatea reacţiilor nu sunt disponibile date adecvate pentru calcularea incidenţei. În plus, incidenţa reacţiilor adverse asociate cefuroximei sodice poate varia în funcţie de indicaţia clinică. Datele provenite din studiile clinice au fost utilizate pentru a determina frecvenţa reacţiilor adverse de la foarte frecvente la rare. Frecvenţele alocate celorlalte reacţii adverse rămase (de exemplu cele care au avut o frecvenţă <1/10000) au fost în principal determinate folosind date apărute după punerea pe piaţă şi se referă mai mult la rata de raportare decât la frecvenţa reală. Reacţiile adverse asociate tratamentului, indiferent de grad, sunt enumerate în continuare conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţă şi de gradul de severitate. Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări dezvoltare excesivă a microorganismelor de tip Candida, dezvoltare excesivă a Clostridium difficile trombocitopenie, anemie hemolitică febră indusă de administrarea medicamentului, nefrită interstiţială, anafilaxie, vasculită cutanată colită pseudomembranoasă Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar neutropenie, eozinofilie, reducere a valorii hemoglobinei leucopenie, pozitivare a testului Coombs Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare creştere tranzitorie a valorilor serice tulburări gastro- intestinale creştere tranzitorie a bilirubinemiei 5 ale enzimelor hepatice erupţie cutanată tranzitorie, urticarie şi prurit Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale şi ale căilor urinare eritem polimorf, necroliză epidermică toxică şi sindrom Stevens-Johnson, angioedem creşterea creatininemiei, creştere a concentraţiilor plasmatice ale azotului ureic şi reducerea clearance-ului creatininei (vezi punctul 4.4) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare reacţii la locul administrării injecţiei, care pot include durere şi tromboflebită Descriere a reacţiilor adverse selectate Cefalosporinele sunt o clasă de medicamente care prezintă tendinţa de a fi absorbite la nivelul suprafeţei membranei celulare a eritrocitelor şi de a interacţiona cu anticorpii anti-medicament, determinând pozitivarea testului Coombs (care poate interfera cu testele de compatibilitate sanguină) şi, în cazuri foarte rare, anemie hemolitică. Au fost observate creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale enzimelor hepatice sau ale bilirubinemiei, de regulă reversibile. Durerea la locul injectării intramusculare este mai probabil să apară în cazul administrării unor doze mai mari. Cu toate acestea, este puţin probabil ca acest lucru să determine întreruperea tratamentului. Copii şi adolescenţi Profilul de siguranţă al cefuroximei sodice la copii şi adolescenţi este concordant cu profilul de siguranţă observat la adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Maior Ștefan Sănătescu nr.48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Supradozajul poate determina sechele neurologice, incluzând encefalopatie, convulsii şi comă. Simptomele supradozajului pot apărea în cazul în care doza nu se reduce adecvat la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Concentraţiile plasmatice ale cefuroximei pot fi reduse prin hemodializă şi dializă peritoneală. 6 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibiotice pentru administrare sistemică, cefalosporine de generaţia a doua, codul ATC: J01DC02 Mecanism de acţiune Cefuroxima inhibă sinteza peretelui bacterian, după legarea de proteinele de legare a penicilinei (PLP). Astfel se întrerupe biosinteza peretelui celular (peptidoglican), fapt care determină liza şi apoptoza celulelor bacteriene. Mecanism de rezistenţă Rezistenţa bacteriană la cefuroximă poate fi determinată de unul sau mai multe dintre următoarele mecanisme: - hidroliza de către beta-lactamaze incluzând (dar nu limitându-se la) beta-lactamazele cu spectru extins (BLSE) şi enzimele Amp-C, a căror expresie ar putea fi indusă sau inhibată stabil la anumite specii bacteriene aerobe Gram-negativ; - afinitatea redusă a proteinelor de legare a penicilinei pentru cefuroximă; - lipsa de permeabilitate a membranei externe, care restricţionează accesul cefuroximei la nivelul proteinelor de legare a penicilinei în cazul bacteriilor Gram-negativ; - pompele bacteriene de eflux. Este de aşteptat ca microorganismele care au dobândit rezistenţă la alte cefalosporine administrate injectabil să fie rezistente la cefuroximă. În funcţie de mecanismul de rezistenţă, microorganismele cu rezistenţă dobândită la penicilină pot prezenta sensibilitate scăzută sau rezistenţă la cefuroximă. Valori critice pentru cefuroximă sodică Valorile critice ale CMI (concentraţia minimă inhibitorie) stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sunt prezentate în continuare: Microorganism Valori critice (mg/l) 3 1 R > 8 Referinţa Referinţa 4 >1 >0,5 >2 >8 >85 S ≤ 82 Referinţa3 Referinţa 4 ≤0,5 ≤0,5 ≤1 ≤4 ≤45 1 Enterobacteriaceae Staphylococcus spp Streptococcus A,B,C şi G Streptococcus pneumoniae Streptococcus (altele) Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Valori critice nespecifice 1 Valorile critice caracteristice cefalosporinelor pentru Enterobacteriaceae detectează toate mecanismele de rezistenţă importante din punct de vedere clinic (inclusiv BLSE şi AmpC mediată de tulpini care produc beta-lactamaze prezintă sensibilitate sau sensibilitate plasmide). Unele intermediară la cefalosporinele de generaţia a treia sau a patra, în condiţiile acestor valori critice şi trebuie raportate conform rezultatelor testelor, cu alte cuvinte prezenţa sau absenţa unei BLSE nu este în sine un factor care să influenţeze stabilirea categoriei de sensibilitate. În numeroase zone, depistarea şi caracterizarea BLSE este recomandată sau obligatorie pentru a facilita controlul infecţiilor. 2Valorile critice se corelează cu administrarea unei doze de 1,5 g × 3 şi doar pentru E. coli, P. mirabilis şi Klebsiella spp. 3Sensibilitatea stafilococilor la cefalosporine este dedusă pe baza sensibilităţii la meticilină, cu excepţia ceftazidimei, a cefiximei şi ceftibutenului, pentru care nu există valori critice şi care nu trebuie utilizate în cazul infecţiilor stafilococice. 4Sensibilitatea la antibioticele beta-lactamice a streptococilor beta-hemolitici din gruprile A, B, C şi G este dedusă pe baza sensibilităţii la penicilină. 7 5Valorile critice se aplică dozei administrate zilnic intravenos de 750 mg × 3 precum şi unei doze mari de minimum 1,5 g × 3. S=sensibil, R=rezistent. Sensibilitatea microorganismelor Pentru speciile selectate, prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi de timp. Sunt necesare informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului unor infecţii severe. După caz, se va solicita opinia experţilor, în cazul în care prevalenţa locală a rezistenţei este cunoscută, iar oportunitatea utilizării medicamentului este pusă sub semnul întrebării, cel puţin în cazul anumitor infecţii. De regulă, cefuroxima este activă in vitro faţă de următoarele microorganisme. Specii frecvent sensibile Microorganisme aerobe Gram-pozitiv: Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil) $ Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus mitis (grupul viridans) Microorganisme aerobe Gram-negativ: Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Microorganisme în cazul cărora rezistenţa ar putea reprezenta o problemă Microorganisme aerobe Gram-pozitiv: Streptococcus pneumoniae Microorganisme aerobe Gram-negativ: Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Enterobacter aerogenes Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus spp. (altele decât P. vulgaris) Providencia spp. Salmonella spp. Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv: Peptostreptococcus spp. Propionibacterium spp. Microorganisme anaerobe Gram-negativ: Fusobacterium spp. Bacteroides spp. Microorganisme cu rezistenţă inerentă Microorganisme aerobe Gram-pozitiv: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Microorganisme aerobe Gram-negativ: Acinetobacter spp Morganella morganii Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv: Clostridium difficile 8 Microorganisme anaerobe Gram-negativ: Bacteroides fragilis Altele: Chlamydia spp Mycoplasma spp Legionella spp $ Toate speciile de S. aureus meticilino-rezistente sunt rezistente la cefuroximă. S-a demonstrat că activitatea in vitro a cefuroximei sodice şi a antibioticelor aminoglicozidice administrate în asociere este cel puţin aditivă, evidenţiindu-se ocazional activitate sinergică. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbţie După injectarea intramusculară (IM) a cefuroximei la voluntari sănătoşi, valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime a variat între 27 şi 35 µg/ml pentru o doză de 750 mg şi între 33 şi 40 µg/ml pentru o doză de 1000 mg, valorile fiind obţinute în decurs de 30 - 60 de minute după administrare. După 15 minute de la administrarea intravenoasă (i.v.) a dozelor de 750 şi 1500 mg, concentraţiile plasmatice au fost de aproximativ 50 µg/ml şi, respectiv de 100 µg/ml. După administrarea i.m. şi i.v., se pare că ASC şi Cmax cresc liniar odată cu creşterea dozei, în intervalul de doze unice terapeutice cuprinse între 250 şi 1000 mg. Nu s-a evidenţiat acumularea cefuroximei în probele de ser prelevate de la voluntari sănătoşi după administrarea intravenoasă repetată a unor doze de 1500 mg la interval de 8 ore. Distribuţie S-a constatat că legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de 33 - 50%, în funcţie de metoda folosită. Volumul mediu de distribuţie variază între 9,3 – 15,8 l/1,73 m2 după administrarea i.m. sau i.v., în intervalul de doze terapeutice cuprinse între 250 şi 1000 mg. Concentraţii ale cefuroximei mai mari decât valorile inhibitorii minime pentru microorganismele patogene frecvent întâlnite pot fi obţinute în ţesuturile de la nivelul amigdalelor, sinusurilor, în mucoasa bronşică, în os, lichid pleural, lichid articular, lichid sinovial, lichid interstiţial, bilă, spută şi umoarea apoasă. Cefuroxima traversează bariera hematoencefalică în cazul inflamaţiei meningelui. Biotransformare Cefuroxima nu este metabolizată Eliminare Cefuroxima este excretată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Timpul de înjumătăţire plasmatică după administrarea injectabilă intramusculară sau intravenoasă este de aproximativ 70 de minute. Cefuroxima se recuperează aproape complet (85 - 90%) sub formă de cefuroximă nemodificată în urină, în interval de 24 ore după administrare. Cea mai mare parte din doza de cefuroximă administrată se excretă în primele 6 ore. Valorile medii ale clearance-ului renal variază între 114 şi 170 ml/min/1,73 m2 după administrarea i.m. sau i.v., în intervalul de doze terapeutice cuprinse între 250 - 1000 mg. Grupe speciale de pacienţi Sex Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica cefuroximei între bărbaţi şi femei, după administrarea unică în bolus i.v. a 1000 mg cefuroximă sub formă de sare sodică. Vârstnici 9 După administrarea i.m. sau i.v., absorbţia, distribuţia şi excreţia cefuroximei la pacienţii vârstnici sunt similare cu cele observate la pacienţii mai tineri cu funcţie renală echivalentă. Deoarece pacienţii vârstnici au o probabilitate mai mare de a prezenta reducere a funcţiei renale, se recomandă precauţie atunci când se stabileşte doza de cefuroximă, iar monitorizarea funcţiei renale poate fi utilă (vezi punctul 4.2). Copii şi adolescenţi S-a demonstrat că timpul de înjumătăţire plasmatică a cefuroximei este semnificativ prelungit la nou- născuţi, în funcţie de vârsta gestaţională. Cu toate acestea, la sugarii mai mari (cu vârsta >3 săptămâni), la copii şi adolescenţi, timpul de înjumătăţire plasmatică cuprins între 60 şi 90 de minute este similar celui observat la adulţi. Insuficienţă renală Cefuroxima se excretă în principal pe cale renală. Ca în cazul celorlalte antibiotice similare, la pacienţii cu insuficienţă renală marcată (Clcr < 20 ml/minut) se recomandă reducerea dozei de cefuroximă, pentru a compensa excreţia mai lentă a acesteia (vezi punctul 4.2). Cefuroxima este eliminată eficient prin hemodializă şi dializă peritoneală. Insuficienţă hepatică Deoarece cefuroxima este eliminată în principal pe cale renală, nu se aşteaptă ca disfuncţia hepatică să influenţeze farmacocinetica cefuroximei. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie important parametru de farmacocinetică- Pentru cefalosporine, s-a demonstrat că cel mai farmacodinamie corelat cu eficacitatea in vivo este proporţia din intervalul de administrare (%T) în care concentraţia nelegată se menţine peste concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a cefuroximei pentru speciile ţintă selectate (%T>CMI). 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea; cu toate acestea, dovezile existente nu indică potenţial carcinogen. Activitatea gama glutamil transpeptidazei în urina de şobolan este inhibată de o serie de cefalosporine, însă nivelul de inhibare este mai mic în cazul cefuroximei. Acest aspect ar putea fi relevant pentru interferenţa cu testele paraclinice la om. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nu conţine excipienţi. 6.2 Incompatibilități Cefuroxima nu trebuie amestecată în aceeaşi seringă cu nici un alt medicament cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. În mod special, cefuroxima sodică nu este compatibilă cu aminoglicozide, beta-lactamice (peniciline şi cefalosporine), colistină. În cazul în care trebuie administrate în asociere, trebuie injectate în locuri diferite. Nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă sau flacon de perfuzie. Nu se recomandă diluarea cefuroximei sodice cu bicarbonat de sodiu injectabil 2,74% m/v (masă/volum). Pacienţilor cărora li se administrează bicarbonat de sodiu în perfuzie, li se poate administra cefuroximă sodică printr-un tub lateral al setului de perfuzie. 10 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cefuroximă-MIP 750 mg Flacon din sticlă incoloră tip III, cu capacitatea de 15 ml, închise cu dop de cauciuc halogenobutilic sigilate cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă, conţinând 750 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă. Cutie cu 10 flacoane Cefuroximă-MIP 1,5 g Flacon din sticlă incoloră tip III, cu capacitatea de 50 ml sau 100 ml, închise cu dop de cauciuc halogenobutilic sigilate cu capsă din aluminiu, prevăzută cu disc din polipropilenă, conţinând 1,5 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă. Cutie cu 10 flacoane 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Instrucţiuni de reconstituire Tabelul 4. Volumul care trebuie adăugat şi concentraţiile soluţiei obţinute, de utilizat în cazul în care este necesară administrarea de doze fracţionate. Volumul care trebuie adăugat şi concentraţiile soluţiei obţinute, de utilizat în cazul în care este necesară administrarea de doze fracţionate 1,5 g 750 mg Volumul flaconului Concentraţia aproximativă a cefuroximei (mg/ml)** Cantitatea de apă care trebuie adăugată (ml) 3 ml minimum 6 ml minimum 6 ml 6 ml minimum15ml 15 ml* * Soluţia reconstituită care se vor adăuga la 50 sau 100 ml de soluţie compatibilă pentru perfuzie (vezi informaţiile referitoare la compatibilitate, mai jos) ** Volumul soluţiei de cefuroximă rezultat în mediul de reconstituire este crescut din cauza factorului de deplasare a substanţei, rezultat din concentraţiile listate în mg/ml. intramuscular intravenos în bolus perfuzie intravenoasă intramuscular intravenos în bolus perfuzie intravenoasă 216 116 116 216 94 94 Pregătirea soluţiei pentru injecţie intravenoasă Cefuroximă-MIP 750 mg trebuie dizolvat în minim 6 ml apă pentru preparate injectabile, iar Cefuroximă-MIP 1,5 g trebuie dizolvat în minim 15 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia reconstituită trebuie administrată prin injectare intravenoasă lentă (timp de 3-5 minute). Pregătirea soluţiei pentru perfuzie intravenoasă Pentru perfuzia intravenoasă rapidă, Cefuroximă-MIP 750 mg trebuie dizolvat în minim 6 ml apă pentru preparate injectabile şi perfuzat timp de 30-60 minute. Cefuroximă-MIP 1,5 g trebuie dizolvat în minim 15 ml apă pentru preparate injectabile; soluţia reconstituită se va adăuga la 50 sau 100 ml de soluţie compatibilă pentru perfuzie (vezi informaţiile referitoare la compatibilitate, mai jos) şi perfuzată timp de 30-60 minute. Injecţie intramusculară 11 Cefuroximă-MIP 750 mg trebuie dizolvat în 3 ml apă pentru preparate injectabile, iar Cefuroximă- MIP 1,5 g trebuie dizolvat în 6 ml apă pentru preparate injectabile. Pentru a evita durerea datorită volumului de soluţie injectat, nu trebuie injectaţi mai mult de 5 ml pe loc de administrae. Soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, fără particule vizibile. Compatibilitate Cefuroximă sodică 1,5 g reconstituită cu 15 ml apă pentru preparate injectabile poate fi adăugată soluţiei injectabile care conţine metronidazol (500 mg/100 ml) şi ambele îşi menţin activitatea timp de până la 24 ore, la temperaturi sub 25°C. Cefuroximă sodică 1,5 g este compatibilă cu azlocilină 1 g (în 15 ml) sau 5 g (în 50 ml) timp de până la 24 ore, la temperatura de 4°C sau timp de 6 ore la temperaturi sub 25°C. Cefuroxima sodică (5 mg/ml) în soluţie injectabilă cu xilitol 5% m/v sau 10% m/v poate fi păstrată timp de până la 24 ore la 25°C. Cefuroxima sodică este compatibilă cu soluţia care conţine clorhidrat de lidocaină până la 1%. Cefuroxima sodică este compatibilă cu următoarele soluţii perfuzabile. Îşi va menţine potenţa timp de până la 24 ore, la temperatura camerei în: - Clorură de sodiu 0,9% m/v soluţie pentru preparate injectabile BP - Glucoză 5% soluţie pentru preparate injectabile BP - Clorură de sodiu 0,18% m/v plus glucoză 4% soluţie pentru preparate injectabile BP - Glucoză 5% şi clorură de sodiu 0,9% soluţie pentru preparate injectabile - Glucoză 5% şi clorură de sodiu 0,45% soluţie pentru preparate injectabile - Glucoză 5% şi clorură de sodiu 0,225% soluţie pentru preparate injectabile - Glucoză 10% soluţie pentru preparate injectabile - Zahăr invertit 10% în apă pentru preparate injectabile - Soluţie injectabilă Ringer USP - Soluţie injectabilă Ringer lactat USP - Soluţie injectabilă de lactat de sodiu M/6 - Soluţie injectabilă de lactat de sodiu compus BP (soluţie Hartmann). Stabilitatea cefuroximei sodice în soluţie pentru preparate injectabile de clorură de sodiu 0,9% BP m/v şi glucoză 5% nu este influenţată de prezenţa fosfatului sodic de hidrocortizon. De asemenea, s-a constatat că cefuroxima sodică este compatibilă timp de 24 ore la temperatura camerei atunci când este amestecată în perfuzie i.v. cu: Heparină (10 şi 50 unităţi/ml) în soluţie de clorură de sodiu pentru preparate injectabile 0,9%; clorură de potasiu (10 şi 40 mEqL) în soluţie de clorură de sodiu pentru preparate injectabile 0,9%. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ MIP Pharma GmbH Kirkeler Str. 41 66440 Blieskastel Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 13536/2020/01 13537/2020/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Autorizare - Decembrie 2009 Data reînnoirii autorizației – Noiembrie 2020 12 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2020 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro . 13