AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2334/2010/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PHENHYDAN 250 mg/5 ml soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare mililitru soluţie injectabilă conţine fenitoină 50 mg sub formă de fenitoină sodică 54,35 mg. O fiolă (5 ml) soluţie injectabilă conţine fenitoină 250 mg sub formă de fenitoină sodică 271,75 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Sodiu (mai puţin de 23 mg per fiolă). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie pH-ul soluţiei: 10,8 - 11,5. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - - - - Status epilepticus, convulsii frecvente; Profilaxia convulsiilor care apar în timpul sau după intervenţiile neurochirurgicale; Tahiaritmie ventriculară simptomatică severă care poate pune viaţa în pericol; Tratamentul durerii neurogene din cadrul nevralgiei de trigemen. Notă Fenitoina nu este eficace pentru tratamentul absenţelor sau pentru tratamentul şi profilaxia convulsiilor febrile. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Status epilepticus, convulsii frecvente Toate măsurile generale de terapie intensivă - în special prevenirea aspiraţiei, menţinerea permeabilităţii căilor aeriene ale pacientului, monitorizarea atentă a funcţiei cardiovasculare şi poziţionarea adecvată a pacientului - sunt esenţiale pentru pacienţii aflaţi în status epilepticus. Trebuie asigurate monitorizarea continuă a ECG, presiunii arteriale, statusului neurologic şi concentraţiei plasmatice. Trebuie să fie disponibile facilităţi de resuscitare. Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani Doza iniţială recomandată este de 250 mg fenitoină (o fiolă Phenhydan soluţie injectabilă), administrată cu o viteză maximă de 25 mg/minut. Dacă convulsiile nu încetează după 20-30 de 1 minute, doza poate fi repetată. Dacă după doza iniţială convulsiile încetează, se pot administra următoarele injecţii de 250 mg fenitoină pentru a atinge o saturaţie rapidă, la intervale de 1,5-6 ore, până la o doză zilnică maximă de 17 mg/kg. Tratamentul se poate continua cu o formă farmaceutică cu administrare orală. La o doză zilnică maximă de 17 mg/kg, aceasta echivalează cu Greutate 44 kg 59 kg 75 kg 88 kg Fenitoină 750 1000 1250 1500 mg Fiole 3 4 5 6 mg mg mg Copii cu vârsta sub 12 ani Doza maximă recomandată în prima zi este 30 mg/kg, în a doua zi 20 mg/kg, în a treia zi 10 mg/kg, cu o viteză de administrare maximă de 1 mg/kg şi minut. Copiii trebuie monitorizaţi în acelaşi mod ca şi adulţii. Ziua 1 La o doză zilnică maximă de 30 mg/kg, aceasta echivalează cu Fiole Greutate 1 8 kg 2 17 kg 3 25 kg 4 33 kg 5 42 kg 6 50 kg Fenitoină 250 500 750 1000 1250 1500 mg Ziua 2 La o doză zilnică maximă de 20 mg/kg, aceasta echivalează cu Fiole Greutate 1 12 kg 2 25 kg 3 37 kg 4 50 kg Fenitoină 250 500 750 1000 mg Ziua La o doză zilnică maximă de 10 mg/kg, aceasta echivalează cu Greutate 25 kg 50 kg Fenitoină 250 500 mg Fiole 1 2 mg mg mg mg mg mg mg mg 3 mg Durata administrării Durata administrării depinde de afecţiunea de bază şi de evoluţia bolii. Dacă medicamentul este bine tolerat, poate fi utilizat pe o perioadă de timp nedeterminată. Trecerea de la tratamentul cu un alt medicament la tratamentul cu fenitoină Având în vedere spectrul terapeutic relativ restrâns şi biodisponibilitatea diferită a numeroaselor medicamente, la schimbarea tratamentului cu un alt medicament la tratamentul cu fenitoină trebuie monitorizate îndeaproape concentraţiile plasmatice ale fenitoinei. Dacă doza rămâne aceeaşi, se poate aştepta instalarea stării de echilibru (concentraţie plasmatică constantă) după 5 până la 14 zile. După trecerea la administrarea orală, tratamentul trebuie monitorizat lunar în primele 3 luni, apoi la intervale de 6 luni. Se vor supraveghea concentraţia plasmatică a fenitoinei, tabloul sanguin, enzimele hepatice (GOT, GPT, γ-GT), fosfataza alcalină iar la copii, în plus¸ funcţia tiroidiană. Din aceste motive, doza trebuie scăzută treptat (dacă este posibil), iar tratamentul cu noul medicament antiepileptic trebuie început cu doze mici care vor fi crescute progresiv. Întreruperea bruscă a 2 tratamentului cu fenitoină poate creşte frecvenţa de apariţie a crizelor sau poate determina instalarea status epilepticus. Informaţii suplimentare privind anumite grupuri speciale Pacienţi cu insuficienţă renală/hepatică Nu există date privind ajustarea dozei pentru acest grup special; se va acorda însă o atenţie deosebită pacienţilor cu afecţiuni renale şi hepatice (vezi pct. 4.4). Insuficienţa renală şi hepatică impun monitorizarea atentă. Vârstnici (pacienţi cu vârsta peste 65 de ani) Dozele sunt similare cu cele pentru adulţi; probabilitatea apariţiei complicaţiilor este totuşi mai mare la pacienţii vârstnici. Nou-născuţi La nou-născuţi s-a observat că absorbţia fenitoinei este nesigură în urma administrării orale. Fenitoina trebuie injectată lent intravenos cu o viteză de 1-3 mg/kg şi minut şi cu o doză de 15-20 mg/kg. În urma injectării, concentraţiile plasmatice ale fenitoinei vor fi de obicei în limitele terapeutice general acceptate, de 10-20 mg/l. Sugari şi copii cu vârsta sub 12 ani Dozele sunt similare cu cele pentru adulţi. Copiii tind să metabolizeze fenitoina mai rapid decât adulţii. Acest aspect trebuie luat în considerare la stabilirea dozelor; din acest motiv supravegherea concentraţiilor plasmatice este benefică, în special, la această grupă de vârstă. Profilaxia convulsiilor în cursul intervenţiilor de neurochirurgie Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani Doza uzuală este 1 până la 2 fiole pe zi (echivalent cu 250 până la 500 mg de fenitoină) intravenos. Administrarea se face la viteza maximă de injectare, 0,5 ml/min (echivalent cu 25 mg fenitoină/min). Copii cu vârsta sub 12 ani Doza uzuală este 5-6 mg fenitoină/kg. Viteza de injectare este redusă în conformitate cu greutatea şi vârsta copilului. Tratamentul durerii neurogene din nevralgia de trigemen Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani Doza uzuală este 1-2 fiole pe zi (echivalent cu 250 până la 500 mg de fenitoină). Administrarea se face la viteza maximă de injectare, 0,5 ml/min (echivalent cu 25 mg fenitoină/min). Tratamentul aritmiilor cardiace induse de glicozide cardiace Pentru tratamentul aritmiilor cardiace care pot pune în pericol viaţa, la adulţi se administrează iniţial o injecţie cu 250 mg fenitoină intravenos cu o viteză maximă de 15 mg/minut. La nevoie, se administrează intravenos alte doze de 250 mg fenitoină, la intervale de 1,5-6 ore, atingând o doză zilnică maximă de 750 mg fenitoină pe zi, până când aritmia cedează. Concentraţia plasmatică trebuie să fie între 10-15 micrograme fenitoină/ml şi nu trebuie să depăşească 20 micrograme/ml. Tratamentul poate fi continuat cu administrarea orală. Ajustarea dozei de antiaritmic în aritmiile ventriculare necesită monitorizare cardiologică atentă, de aceea tratamentul trebuie făcut doar în centre unde este disponibil echipament cardiologic de urgenţă, cu control vizual de către monitor. În timpul tratamentului trebuie efectuate controale la intervale de timp regulate (controale lunare cu ECG standard şi ECG pe termen lung la fiecare trei luni şi, dacă este necesar, ECG de efort). Tratamentul trebuie reconsiderat dacă parametrii izolaţi se deteriorează, de exemplu prelungirea intervalului QRS sau a intervalului QT cu mai mult de 25%, a intervalului PQ cu peste 50%, alungirea intervalului QT cu peste 500 ms sau creşterea incidenţei şi severităţii aritmiilor cardiace. 3 Mod de administrare Phenhydan soluţie injectabilă trebuie administrat de către personal medical specializat, numai sub supravegherea unui medic. Phenhydan soluţie injectabilă este destinat exclusiv pentru administrarea intravenoasă, deoarece după administrarea intramusculară absorbţia este întârziată şi variabilă. Se va evita injectarea subcutanată sau paravenoasă, deoarece Phenhydan soluţie injectabilă este alcalină şi poate determina necroză tisulară. Phenhydan soluţie injectabilă nu trebuie amestecat cu alte medicamente, deoarece fenitoina cristalizează. Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare pentru detectarea precipitatelor sau modificărilor de culoare. Se vor utiliza doar soluţiile limpezi, fără depuneri. Dacă medicamentul a fost păstrat la frigider sau congelator, se poate forma un precipitat. Acest precipitat se va dizolva dacă soluţia este lăsată la temperatura camerei. Medicamentul va putea fi utilizat ulterior. Trebuie administrată doar soluţia limpede. O uşoară coloraţie gălbuie nu influenţează eficacitatea soluţiei. Pentru a evita reacţiile adverse, Phenhydan soluţie injectabilă se administrează foarte lent. Nu se va injecta mai mult de 25-50 mg, adică 0,5-1 ml/minut. Phenhydan soluţie injectabilă se va administra pe cale intravenoasă, cu atenţie şi cu monitorizarea tensiunii arteriale şi a ECG. Reacţiile adverse hemodinamice pot fi în mare parte evitate prin administrare lentă, cu digitalizare adecvată la nevoie. Bradicardia sinusală, ca reacţie adversă a perfuziei cu fenitoină, răspunde rapid şi bine la atropină sau orciprenalină. Cele mai frecvente reacţii adverse ale administrării intravenoase rapide sunt hipotensiunea arterială şi/sau simptome ale sistemului nervos central, în special la pacienţii cu cord pulmonar sau ateroscleroză cerebrală. Întreruperea bruscă poate duce la creşterea frecvenţei convulsiilor sau poate provoca status epilepticus. De aceea, când este posibil, doza trebuie redusă progresiv, în timp ce alte antiepileptice sunt crescute lent. Datorită indicelui terapeutic relativ îngust şi diferitelor formulări cu biodisponibilitate variată, nu este recomandată trecerea de la un preparat la altul fără o atentă monitorizare a concentraţiei plasmatice. Când se administrează fenitoină, trebuie amintit că până în prezent nu s-a dovedit că viaţa poate fi prelungită prin tratarea aritmiilor cardiace cu antiaritmice din clasa I. Instrucţiuni de dozare Valorile terapeutice ale concentraţiei plasmatice variază în general între 10 şi 20 micrograme/ml fenitoină; valorile concentraţiilor peste 25 micrograme fenitoină/ml pot fi toxice. 4.3 Contraindicaţii - - - - - - - Hipersensibilitate la substanţa activă, fenitoină, la alte hidantoine sau la oricare dintre excipienţi; Bloc atrioventricular de grad II şi III, sindrom Adam-Stokes, datorită efectului asupra automatismului ventricular Boala nodului sinusal Bloc sino-atrial Bradicardie sinusală ( 50 bătăi/minut) În timpul primelor 3 luni după infarct miocardic sau în caz de insuficienţă cardiacă cu debit cardiac scăzut (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng mai mică de 35 %), exceptând pacienţii cu aritmii ventriculare care pot pune în pericol viaţa pacientului Discrazii sanguine severe preexistente. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Fenitoina se administrează cu prudenţă în următoarele afecţiuni: - - - Insuficienţă cardiacă Insuficienţă respiratorie Hipotensiune arterială severă (presiunea sistolică  90 mmHg) 4 - - - Bloc atrioventricular de grad I Fibrilaţie atrială, flutter atrial Insuficienţă renală sau hepatică (trebuie efectuate controale periodice). Soluţia injectabilă este indicată exclusiv pentru administrare intravenoasă, deoarece absorbţia este întârziată şi variabilă după injectarea intramusculară. Trebuie evitată injectarea subcutanată sau paravenoasă, deoarece soluţia alcalină poate produce necroză tisulară. Solventul conţinut de Phenhydan soluţie injectabilă poate coroda rapid materialul plastic (de exemplu policarbonat).Ca urmare, este necesară asigurarea mai multor linii venoase separate. Conectoarele de siguranţă SAFSITE de la B. Braun Melsungen AG, Germania, pot fi, de asemenea, atacate rapid de Phenhydan soluţie injectabilă şi, în consecinţă, nu trebuie utilizate împreună. Soluţia injectabilă nu trebuie diluată sau amestecată cu alte soluţii (când se “spală” venele de abord). Phenhydan soluţie injectabilă nu se amestecă cu alte medicamente. Pacienţii care prezintă hidroxilare lentă determinată genetic pot dezvolta semne de supradozaj, chiar la tratament cu doze moderate. În aceste cazuri este necesară reducerea dozei şi monitorizarea concentraţiei plasmatice. Dacă se observă reacţii adverse independente de doză, cum ar fi reacţii alergice severe, medicamentul trebuie oprit. Aceasta se aplică în special în cazul exantemului alergic. În cursul oricărui tratament de lungă durată (dacă tratamentul este comutat pe un alt medicament care conţine fenitoină, de exemplu comprimate) nivelurile plasmatice ale fenitoinei, numărul elementelor figurate sanguine, enzimele hepatice (GOT, GPT, γ-GT), fosfataza alcalină şi, la copii, funcţia tiroidiană trebuie monitorizate lunar în primul trimestru şi bianual după aceea. De regulă, oprirea tratamentului nu este impusă de apariţia unei leucopenii moderate stabile (monitorizată în mod regulat prin verificarea numărului de celule sanguine), sau de o creştere izolată a γ-GT. Fenitoina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu hipoproteinemie, deoarece legarea redusă de proteinele plasmatice poate determina creşterea fracţiunii libere a fenitoinei (fără a creşte concentraţia plasmatică totală a fenitoinei). Creşterea fracţiunii libere a fenitoinei poate creşte riscul tulburărilor la nivelul sistemului nervos. La pacienţii cu diabet, probabilitatea apariţiei hiperglicemiei este mai mare. La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au administrat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca fenitoina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Fenitoina poate precipita sau agrava crizele de absenţă şi crizele mioclonice. La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alte medicamente antiepileptice, administrarea fenitoinei trebuie să se facă numai după o atentă evaluare a riscurilor posibile şi a beneficiilor presupuse, întrucât aceşti pacienţi au un risc crescut de a dezvolta reacţii de hipersensibilizare şi la fenitoină. Riscul de reacţii încrucişate între fenitoină, fenobarbital şi carbamazepină este de aproximativ 75%. Pacienţii care au prezentat reacţii de hipersensibilizare la fenitoină trebuie informaţi în legătură cu riscul de posibilă hipersensibilitate încrucişată cu alte medicamente antiepileptice. Dacă apar semnele sau simptomele reacţiilor de hipersensibilizare, administrarea fenitoinei trebuie întreruptă imediat. Au fost raportate reacţii alergice cu risc vital, cum sunt HSS (sindrom de hipersensibilitate) sau sindromul DRESS (erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice), asociate cu utilizarea fenitoinei. În asemenea cazuri, administrarea fenitoinei trebuie întreruptă imediat. Pacienţii trebuie 5 avizaţi în legătură cu semnele şi simptomele importante, iar medicul curant trebuie contactat imediat în cazul în care apar: febră, erupţii cutanate, dureri în gât, umflare a nodulilor limfatici, dureri musculare şi articulare, icter, sângerare, greaţă, pierderea apetitului alimentar, stare generală de slăbiciune şi simptome de tip gripal. Vezi şi pct. 4.8, Tulburări ale sistemului imunitar. La utilizarea fenitoinei s-au raportat reacţii cutanate care pot pune viaţa în pericol, de tip sindrom Stevens-Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET). Pacienţii trebuie avertizaţi asupra semnelor şi simptomelor şi atent monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor cutanate. Cel mai mare risc de apariţie a SJS şi NET se înregistrează în primele săptămâni de tratament. La apariţia semnelor sau simptomelor de SJS şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor) tratamentul cu fenitoină trebuie întrerupt. Cele mai bune rezultate în gestionarea SJS şi NET sunt date de diagnosticul precoce şi întreruperea imediată a oricărui tratament suspectat. Prognosticul este cu atât mai bun cu cât oprirea tratamentului este mai precoce. Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau NET în cursul tratamentului cu fenitoină, fenitoina nu trebuie să mai fie administrată niciodată acelui pacient. HLA-B*1502 poate fi asociată cu un risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) la persoanele de origine Thai şi chineză Han care sunt tratate cu fenitoină. Dacă aceşti pacienţi sunt cunoscuţi ca fiind pozitivi pentru HLA-B*1502, utilizarea fenitoinei trebuie avută în vedere numai dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile. În populaţiile de origine caucaziană şi japoneză, frecvenţa alelelor HLA-B*1502 este extrem de scăzută, din această cauză nefiind posibil în prezent să se tragă concluzii asupra riscurilor asociate. În prezent nu sunt disponibile informaţii adecvate privind riscurile asociate în cazul altor apartenenţe etnice. Phenhydan soluţie injectabilă conţine sodiu, dar într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per fiolă. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Un număr de medicamente poate creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei, iar fenitoina poate modifica la rândul ei concentraţiile plasmatice ale altor medicamente. Fenitiona acţionează ca inductor pentru câteva enzime din citocromul P450, incluzând în mod specific enzima 3A4, putând scădea concentraţiile plasmatice ale unor medicamente. Dacă se suspectează interacţiuni, se recomandă determinarea valorilor plasmatice ale fenitoinei. Doza poate fi adaptată în funcţie de necesităţile clinice. Următoarele medicamente au efect asupra fenitoinei: Substanţe care pot creşte concentraţiile plasmatice ale fenitoinei Consumul acut de alcool etilic, anticoagulante orale (de exemplu dicumarol), benzodiazepine, anestezice (de exemplu halotan), antiaritmice (de exemplu amiodaronă), antiepileptice (de exemplu sultiam, etosuximidă, mesuximidă, felbamat, oxcarbazepină, stiripentol), antireumatice nesteroidiene (de exemplu salicilat, azapropazonă, fenilbutazonă), antibiotice (de exemplu cloramfenicol, eritromicină, izoniazidă, cicloserină, acid para-amino salicilic (PAS), trimetoprim, sulfonamidă), antimicotice (de exemplu amfotericină B, fluconazol, ketoconazol, miconazol, itraconazol), blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, nifedipină), hormoni (de exemplu estrogen), disulfiram, metilfenidat, ticlopidină, cimetidină, ranitidină, omeprazol, medicamente psihotrope triciclice, fluoxetină), antidepresive tolbutamidă, fluoropirimidină (de exemplu 5-fluorouracil), propoxifen. (de exemplu amitriptilină, clomipramină, viloxazină, trazodonă, Substanţe care pot scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei Abuz cronic de alcool etilic, antibiotice (de exemplu rifampicină); antiepileptice (de exemplu vigabatrină, primidonă), rezerpină, sucralfat, diazoxid, teofilină, nelfinavir, inductorii sistemului citocromial P-450 (în principal izoenzimele CYP2C9 şi CYP2C19), de exemplu lopinavir, ritonavir (administrarea orală concomitentă poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei; din acest motiv se vor monitoriza concentraţiile plasmatice ale fenitoinei în cazul administrării 6 concomitente a acestor medicamente). Substanţe care pot creşte sau scădea valorile plasmatice ale fenitoinei Antiepileptice (de exemplu carbamazepină, valproat de sodiu, acid valproic, fenobarbital), benzodiazepine (de exemplu clordiazepoxid, diazepam), ciprofloxacină. Dacă fenitoina se administrează în asociere cu acidul valproic sau dacă se creşte doza de acid valproic, aceasta poate determina creşterea fracţiunii libere de fenitoină (concentraţia de fenitoină nelegată de proteinele plasmatice) fără a creşte concentraţia serică totală a fenitoinei. Acest fapt poate creşte riscul apariţiei reacţiilor adverse, în special a afectării cerebrale (vezi punctul 4.8). Fenitoina poate modifica concentraţia substanţelor active sau efectul următoarelor medicamente: corticosteroizi (de exemplu dexametazonă, prednisonă, fludrocortizonă), anticoagulante orale (de exemplu dicumarol), tetracicline (de exemplu doxiciclină), praziquantel, rifampicină, derivaţi de azol (de exemplu itraconazol), antiepileptice (de exemplu lamotrigină, carbamazepină, oxcarbazepină, valproat, felbamat, stiripentol), anticoncepţionale orale (efectul anticoncepţional poate fi nesigur), estrogen, alcuroniu, pancuroniu, vecuroniu, ciclosporină, furosemidă, antidepresive (de exemplu clomipramină, amitriptilină, paroxetină, sertralină), teofilină, digitoxină, nicardipină, nimodipină, chinidină, verapamil, medicamente psihotrope triciclice (de exemplu tolbutamidă, atorvastatină, vitamina D, clozapină), metadonă, clorpropamidă, glibenclamidă, teniposidă. tacrolimus, diazoxid, Alte interacţiuni: Pacienţilor sub tratament anticoagulant li se recomandă controlul periodic al timpului de coagulare (INR). Toxicitatea metotrexatului poate fi crescută. Efectul fenitoinei poate fi scăzut în urma administrării concomitente de acid folic. Nu trebuie utilizate preparate din plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) în timpul administrării fenitoinei datorită riscului scăderii concentraţiilor plasmatice şi scăderii efectelor clinice ale fenitoinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Riscuri asociate cu epilepsia şi antiepilepticele în general - Femeile la care probabilitatea de a rămâne gravide este mare sau cele cu potenţial fertil trebuie să beneficieze de sfaturi de specialitate; Necesitatea tratamentului antiepileptic trebuie reevaluată dacă o femeie îşi planifică o sarcină; Riscul de malformaţii congenitale este crescut cu un factor de 2 până la 3 la copiii mamelor tratate cu un antiepileptic. Cele mai frecvente malformaţii raportate sunt cheiloschizis, malformaţii cardiovasculare şi ale tubului neural; Terapia combinată antiepileptică poate fi asociată cu creşterea riscului de malformaţii congenitale în comparaţie cu monoterapia, motiv pentru care este important să se practice monoterapia ori de câte ori este posibil; Terapia cu antiepileptice nu trebuie întreruptă brusc, deoarece poate declanşa crize care pot avea consecinţe grave atât la mamă cât şi la copil. Riscuri asociate cu fenitoina - O malformaţie tipică determinată de fenitoină este hipoplazia unghiilor şi a întregii falange distale; În urma monoterapiei cu fenitoină s-au observat frecvent dismorfie craniofacială (hipoplazia părţii din mijloc a feţei), malformaţii cardiace, microcefalie, creştere întârziată şi dezvoltare cognitivă scăzută; La copiii cu expunere prenatală la fenitoină au fost relatate 12 cazuri de tumori neuroectodermale. Şase din aceşti copii au dezvoltat neuroblastom. Deşi numărul cazurilor - - - - - - 7 - este prea mic pentru a demonstra o conexiune cauzală, nu poate fi exclusă existenţa unui risc de carcinogeneză transplacentară; La copiii cu expunere prenatală la fenitoină trebuie anticipată o scădere a factorilor de coagulare dependenţi de vitamina K în primele 24 de ore de viaţă. La nou-născuţi s-au raportat hemoragii. Având în vedere aceste date, trebuie luate în considerare următoarele - Femeile la care probabilitatea de a rămâne gravide este mare sau cele cu potenţial fertil trebuie informate de către un specialist cu privire la necesitatea planificării şi supravegherii oricărei sarcini, precum şi cu privire la faptul că riscul malformaţiilor este de 2-3 ori mai mare sub trebuie să fie conştiente de faptul că eficacitatea tratament antiepileptic. Femeile anticoncepţionalelor orale poate fi redusă (vezi punctul 4.5); Dacă o femeie este gravidă sau planifică o sarcină, trebuie reevaluată necesitatea tratamentului antiepileptic. În sarcină, fenitoina trebuie utilizată doar în urma unei evaluări atente a raportului risc/beneficiu; Dacă este posibil, fenitoina trebuie prescrisă în monoterapie în timpul sarcinii; Tratamentul antiepileptic nu trebuie întrerupt brusc în timpul sarcinii, deoarece poate declanşa crize de întrerupere care pot dăuna atât mamei cât şi fătului; În timpul organogenezei, în special între zilele de gestaţie 20 şi 40, trebuie administrată cea mai mică doză necesară pentru controlul crizelor, deoarece incidenţa malformaţiilor depinde în mod evident de mărimea dozei. Concentraţiile plasmatice ale fenitoinei scad în timpul sarcinii şi cresc după naştere atingând valorile dinainte de sarcină. Din acest motiv se recomandă determinarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei pe toată perioada sarcinii şi după naştere; Pentru a preveni complicaţiile hemoragice la nou-născuţi, vitamina K1 trebuie administrată profilactic mamei în ultimele săptămâni de sarcină şi, ulterior, nou-născutului; Este recomandată profilaxia cu acid folic; Gravidelor trebuie să le fie oferită posibilitatea unui diagnostic ecografic de înaltă rezoluţie. - - - - - - - Alăptarea În timpul tratamentului cu fenitoină nu se recomandă alăptarea, deoarece cantităţi mici din substanţa activă se excretă în laptele uman. Concentraţia fenitoinei în laptele matern este aproximativ o treime din concentraţia plasmatică a mamei. Dacă mama doreşte totuşi să alăpteze, copilul trebuie supravegheat pentru a observa eventualele tulburări de creştere în greutate şi o nevoie mai accentuată de somn. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Phenhydan are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. La începutul tratamentului cu fenitoină în doze mari şi/sau asocierii cu medicamente care afectează sistemul nervos central, timpul de reacţie poate fi modificat, astfel încât să afecteze capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau a folosi utilaje, independent de efectele asupra bolii tratate. Acest efect este intensificat când se consumă alcool etilic. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice Rare: pot apare modificări ale hemoleucogramei (de exemplu leucopenie); dacă se observă, se recomandă întreruperea administrării fenitoinei. Simptomele pot dispărea, de asemenea, treptat dacă se scade doza. Din aceste motive, la administrarea fenitoinei pe durată lungă, se recomandă controlul hemoleucogramei la intervale regulate (vezi pct. 4.4). Dacă hemoleucograma indică o leucopenie 8 moderată şi stabilă (monitorizată în mod regulat prin verificarea numărului de celule sanguine) sau o creştere izolată a γ-GT, în mod normal nu este necesară întreruperea tratamentului; s-au raportat adenopatii, insuficienţe ale organelor hematopoietice şi afecţiuni ale măduvei osoase hematogene. Cu frecvenţă necunoscută: anemie megaloblastică, de obicei datorită deficienţei de acid folic, declanşarea atacurilor de porfirie, trombocitopenie, agranulocitoză (vezi şi "Tulburări ale sistemului imunitar"). Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: lupus eritematos sistemic, periarterită nodoasă şi modificări ale imunoglobulinelor. Cu frecvenţă necunoscută: reacţii de hipersensibilizare severe, cum sunt HSS (sindrom de hipersensibilitate) sau sindromul DRESS (erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice), care pot fi letale în cazuri rare. Aceste sindroame pot include, fără limitare, simptome cum sunt erupţii cutanate acute sau erupţii cutanate tranzitorii, artralgii, miopatie, eozinofilie, insuficienţa procesului de formare a sângelui, insuficienţa funcţiei măduvei osoase hematogene, anemie, trombocitopenie, limfocitoză, limfadenopatie, febră şi disfuncţie hepatică, limfadenopatie sau erupţii cutanate tranzitorii, putând afecta şi alte sisteme organice). Manifestările clinice ale reacţiilor adverse pot apărea în diferite combinaţii şi pot include, de exemplu, nefrită interstiţială, miocardită, pericardită, gastrită, ulcer gastro-intestinal, pancreatită, infiltrate interstiţiale pulmonare, pneumonită, coagulare intravasculară diseminată (CID) şi infecţie/reactivare virală. Sindromul apare cel mai frecvent la prima expunere la medicament, simptomele iniţiale apărând de obicei între 1 şi 8 săptămâni după expunere (intervalul mediu este situat între zilele 17 şi 21). La persoanele sensibilizate anterior, sindromul poate apărea în decurs de 1 zi de la provocarea antigenică. Raportările de reacţii alergice includ, de asemenea, reacţii anafilactoide şi anafilaxie cu simptome cum sunt angioedem, urticarie, hipotensiune, parestezie, respiraţie dificilă sau somnolenţă. In astfel de cazuri, tratamentul cu fenitoină trebuie întrerupt imediat. Reacţii alergice încrucişate cu alte medicamente antiepileptice (vezi pct. 4.4). Tulburări endocrine Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie tiroidiană, îndeosebi la copii; testele de laborator trebuie efectuate la intervale de şase luni. Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: nistagmus, ataxie, diskinezie, confuzie mentală, ameţeli, vertij, insomnie, cefalee, iritabilitate crescută, tremor rapid de repaus, tulburări de vorbire de etiologie bulbară, extenuare, tulburări de memorie şi ale capacităţilor intelectuale. Rare: tremor şi asterixis sau flapping tremor. Cu frecvenţă necunoscută: encefalopatie cu simptome cum sunt coree, distonie, incidenţa crescută a crizelor tonice sau de alt tip, lipsa motivaţiei, stupoare sau hipotensiune musculară. Encefalopatia intervine în cazul administrării pe termen lung a fenitoinei în combinaţie terapeutică cu alte antiepileptice, în special cu acidul valproic. În cursul tratamentului pe termen lung: polineuropatia. Tratamentul pe termen lung cu doze prea mari: apatie, sedare, tulburări de percepţie şi ale stării de conştienţă sau chiar comă. Există date care atestă că în timpul unui tratament de lungă durată cu concentraţii plasmatice peste 25 µg/ml şi semne clinice de intoxicaţie poate surveni atrofia cerebeloasă ireversibilă – chiar dacă s-au respectat dozele standard recomandate. Tulburări oculare Foarte frecvente: diplopie Cu frecvenţă necunoscută: în cursul tratamentului pe termen lung cu doze prea mari: privire fixă. Tulburări cardiace Rare: asistolie datorită inhibării nodului sinusal, blocarea conducerii şi supresia ritmului ventricular de scăpare la pacienţii cu bloc AV total, în special la administrarea intravenoasă a fenitoinei. Pot apărea efecte proaritmogene sub formă de modificări sau agravarea aritmiilor cardiace, care pot determina afectare severă a activităţii cardiace sau chiar stop cardiac. În special la administrarea intravenoasă pot apărea scăderea tensiunii arteriale şi agravarea insuficienţei cardiace şi respiratorii existente. În cazuri 9 izolate s-a declanşat fibrilaţie ventriculară. Fibrilaţia atrială şi flutterul nu sunt întrerupte de fenitoină. Având în vedere că perioada refractară a nodului AV poate fi scurtată, este posibilă accelerarea frecvenţei ventriculare. Tulburări gastro-intestinale Cu frecvenţă necunoscută: pierderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături şi pierdere în greutate au fost raportate la pacienţii trataţi cu fenitoină pe termen lung cu doze prea mari. Hiperplazie gingivală. Tulburări hepatobiliare Rare: Dacă apar tulburări ale funcţiilor hepatice care pot interesa şi alte organe, se recomandă întreruperea tratamentului cu fenitoină. Simptomele pot dispărea, de asemenea, treptat şi dacă se scade doza. Din acest motiv, la administrarea fenitoinei pe termen lung, trebuie controlată activitatea 4.4). enzimelor intervale hepatice regulate (vezi pct. la Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: exantem morbiliform (asemănător rujeolei) Rare: S-au raportat reacţii adverse cutanate severe (RACS) de tip sindrom Stevens-Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET). Exanteme. Foarte rare: hiperplazie gingivală, sd. Lyell. Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice severe, de exemplu inflamaţii cutanate cu dermatită exfoliativă, sindrom DRESS (erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice, vezi şi "Tulburări ale sistemului imunitar"), sd. ”mănușilor roșii”, lupus eritematos, lupus eritematos cutanat, hirsutism, modificări ale pielii, de exemplu cloasmă sau hipertricoză. Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi osos Foarte rare: slăbiciune musculară (sindrom miastenic) care dispare după încetarea tratamentului cu fenitoină. Cu frecvenţă necunoscută: contractura Dupuytren. Osteomalacia poate apare la pacienţii sensibili sau la cei cu tulburări ale metabolismului calciului (creşterea fosfatazei alcaline). De obicei, aceasta răspunde favorabil la administrarea de vitamină D. Fosfataza alcalină trebuie controlată cu regularitate din acest motiv. Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la pacienţi la care s-a administrat tratament pe termen lung cu PHENHYDAN. Mecanismul prin care PHENHYDAN afectează metabolismul osos nu a fost identificat. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Cu frecvenţă necunoscută: febră (în general, aflată în legătură cu reacţiile alergice). Administrare intravenoasă: iritaţie locală, hipersensibilitate şi inflamaţia ţesutului moale la locul de administrare. Pot apărea simptome temporare precum ameţeli, vărsături şi xerostomie dacă se administrează intravenos prea rapid; acestea dispar, în general, în decurs de 60 de minute în cazul în care pacientul nu a primit altă medicaţie cu fenitoină. Administrarea intravenoasă a unor cantităţi mai mari de Phenhydan soluţie injectabilă: flebită la locul de injectare, sindromul de mănuşă purpurie sau alcaloză. Administrare subcutanată sau perivasculară accidentală: necroză şi descuamare. Investigaţii diagnostice Cu frecvenţă necunoscută: la pacienţii trataţi pe termen lung cu fenitoină s-au raportat modificări generale severe ale EEG. Copii şi adolescenţi Profilul reacţiilor adverse cauzate de fenitoină este, în general, similar la copii faţă de adulţi. Hiperplazia gingivală apare mai frecvent la copii şi adolescenţi precum şi la pacienţii cu igienă orală precară. Raportarea reacţiilor adverse suspectate 10 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome de intoxicaţie: Semnele de supradozaj pot apare la persoane cu valori diferite ale concentraţiei plasmatice ale fenitoinei. În caz de supradozaj, simptomele precoce care pot să apară sunt diplopie, nistagmus, tremor, hiperreflexia, ameţeli, greaţă, vărsături, disconfort gastric, dizartrie, somnolenţă şi, în final, ataxie cerebeloasă. În caz de intoxicaţie severă, pacientul poate deveni comatos, reflexele pupilare pot fi abolite şi poate să apară hipotensiune arterială. În plus, pot să apară modificări cerebeloase degenerative ireversibile. Decesul poate să apară ca rezultat al deprimării respiratorii centrale sau insuficienţei circulatorii. Doza medie letală (acută) pentru adulţi este estimată la 2-5 g fenitoină. Tratamentul intoxicaţiei: În caz de supradozaj trebuie întreruptă administrarea fenitoinei şi trebuie monitorizată concentraţia plasmatică. Aceasta poate să continue să crească temporar, chiar după întreruperea administrării. Pentru monitorizarea funcţiilor vitale este necesară terapie intensivă. Tratamentul iniţial trebuie să includă lavaj gastric, administrarea de cărbune activat şi monitorizare în secţia de terapie intensivă. Hemodializa, diureza forţată şi dializa peritoneală sunt mai puţin eficace. În ce priveşte eficacitatea hemodializei cu cartuş de cărbune activat, a substituţiei totale a plasmei şi a transfuziei de sânge, nu există suficientă experienţă. Din acest motiv trebuie practicat tratamentul intensiv intern fără măsuri speciale de detoxificare, dar trebuie controlate concentraţiile plasmatice ale fenitoinei. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de hidantoină; codul ATC: N03AB02. Fenitoina este un antiepileptic, derivat de hidantoină cu acţiune anticonvulsivantă puternică. Exercită un efect de stabilizare asupra membranei neuronale prin hiperpolarizare. În acest mod, fenitoina inhibă generarea potenţialelor de acţiune repetitive. Fenitoina stabilizează pragul de descărcare a neuronilor din focarele epileptogene şi limitează difuzarea descărcărilor repetitive. Suprimă în principal faza tonică a convulsiilor.Efectul stabilizator de membrană constituie, de asemenea, baza efectului antiaritmic al fenitoinei. Efluxul de repolarizare al ionilor de K+ este intensificat (hiperpolarizare). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie, distribuţie, eliminare: După administrarea orală, fenitoina este absorbită în principal în intestinul subţire. Fenitoina se leagă în principal de albumine (83 % până la 94 %). Legarea de proteinele plasmatice este redusă la nou- născuţi. După administrarea unei singure doze, concentraţia plasmatică maximă este atinsă, în general, după 4 până la 6 ore (limitele sunt de 3 şi 12 ore). Biodisponibilitatea este supusă unor fluctuaţii inter- şi intraindividuale puternice. Deoarece fenitoina urmează o cinetică de saturaţie, timpul de înjumătăţire plasmatică depinde de concentraţia plasmatică. Timpul de injumătăţire plasmatică se situează între 20 şi 60 de ore; în mod normal este mai mic la copii; un timp de înjumătăţire prelungit se poate întâlni la copiii prematuri şi nou-născuţi, precum şi la dozele toxice. Concentraţiile plasmatice terapeutice se situează, în general, între 10 şi 20 micrograme/ml; concentraţiile de peste 25 micrograme/ml pot fi toxice. 11 Fenitoina traversează bariera placentară şi atinge în plasma fetală concentraţii similare cu cele din plasma maternă. Fenitoina se acumulează în ficatul fătului. Metabolizare: 95% din fenitoină este biotransformată. Metabolitul principal este glucuronoconjugatul p-hidroxi- difenilhidantoină care intră în circuitul enterohepatic. Biotransformarea hepatică a fenitoinei are loc prin metabolizare oxidativă. Calea de degradare principală este 4-hidroxilarea, care este responsabilă pentru 80% din metaboliţi. CYP 2C9 este factorul decisiv în metabolizarea fenitoinei (90% din clearance-ul intrinsec), în timp ce contribuţia CYP 2C19 la acest proces este minimă (10% din clearance-ul intrinsec). Totuşi, influenţa minoră a CYP 2C19 în metabolizarea fenitoinei poate creşte uşor la concentraţii mai mari de fenitoină. Deoarece fenitoina este hidroxilată în ficat de un sistem citocromic care este saturabil la valori plasmatice mari, dozele suplimentare de fenitoină pot creşte timpul de înjumătăţire plasmatică şi pot determina creşteri foarte mari ale concentraţiilor plasmatice când acestea se încadrează în valorile terapeutice sau depăşesc limita superioară a acestora. Concentraţia constantă poate fi crescută în mod disproporţional, având drept rezultat intoxicarea, ca urmare a unei creşteri a dozei cu 10% sau mai mult. S-a observat că inhibitorii de CYP 2C9, precum fenilbutazona şi sulfafenazolul, interferă cu clearance-ul hepatic al fenitoinei. Acest fenomen s-a observat şi la pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori de CYP 2C19, precum ticlopidină. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile non-clinice s-au observat efecte doar la expuneri considerate de 3-4 ori mai mari decât expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Cu excepţia unui număr de date negative privind mutagenitatea, există dovezi că fenitoina induce mutaţii cromozomiale. Nu au fost posibile alte evaluări din aceste studii datorită slabei calităţi a acestora. În studiile pe termen lung efectuate la şoarece s-au observat modificări proliferative maligne şi benigne ale sistemului limfatic. La om, semnificaţia acestei observaţii este neclară. Fenitoina are efecte teratogene la multe specii, inclusiv la om (vezi, de asemenea, punctul 4.6). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Glicofurol 75 Edetat disodic Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Soluţia injectabilă nu trebuie diluată şi nu trebuie amestecată cu alte soluţii deoarece fenitoina cristalizează. Soluţia de fenitoină este alcalină. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 12 Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră de tip I, cu punct de rupere, a câte 5 ml soluţie injectabilă 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Nu trebuie utilizate decât soluţiile cu aspect limpede, fără particule vizibile. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ DESITIN Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg, Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 2334/2010/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei-Ianuarie 2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2017. 13