AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8150/2015/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rivastigmină Teva 2 mg/ml soluţie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină bază 2 mg. Excipienţi: glucoză 0,012 mg şi benzoat de sodiu 1 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie orală Rivastigmină Teva 2 mg/ml soluţie orală este o soluţie galben-verzuie, limpede. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala Parkinson idiopatică. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Doze Rivastigmina soluţie orală trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară. Cantitatea de soluţie prescrisă va fi extrasă din recipient utilizând seringa pentru dozare orală, furnizată. 1 ml soluție orală corespunde la 2 mg rivastigmină (vezi pct. 6.5). Rivastigmina soluţie orală poate fi înghiţită direct din seringă. Rivastigmina soluţie orală şi rivastigmina capsule se pot substitui reciproc, în doze egale. Doza iniţială 1,5 mg de două ori pe zi. Stabilirea dozei Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă. 1 Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt. Doza de întreţinere Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există. Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1). Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni. Re-iniţierea tratamentului Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea treptată a dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus. Insuficienţă renală şi hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la moderată. Cu toate acestea, din cauza expunerii crescute în cadrul acestor populaţii trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea treptată a dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală, deoarece pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, semnificativă din punct de vedere clinic, pot prezenta mai multe reacţii adverse în funcţie de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, rivastigmina soluție orală poate fi utilizată la această categorie de pacienţi cu condiţia unei monitorizări atente (vezi pct. 4.4 și 5.2). Copii şi adolescenţi Rivastigmina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, rivastigmină, la alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături). 2 Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice. Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare. Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare. Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct. 4.8). Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară, în special, la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau a diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi se poate reduce doza sau întrerupe tratamentul, dacă aceste semne şi simptome sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave. Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului. În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină. La pacienții cărora li s-au administrat anumite medicamente inhibitoare de colinesterază, inclusiv rivastigmină poate apărea prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă. Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, în special la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție în cazul administrării la pacienți cu antecedente personale sau heredocolaterale de prelungire a intervalului QTc sau cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cum sunt pacienții cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmie, predispoziție pentru hipopotasemie sau hipomagneziemie sau cei care utilizează concomitent medicamente cunoscute că induc prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor. De asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG). (vezi pct. 4.5 și 4.8). Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu sindrom de nod sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8). 3 Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni. Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive. Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli. Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi. Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică. Grupe speciale de pacienţi Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, semnificativă din punct de vedere clinic, pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind ajustarea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, rivastigmina poate fi utilizată la acest grup de pacienţi, dar este necesară monitorizarea atentă a acestora. Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse. Excipienți Glucoză Pacienţii cu sindrom rar de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu benzoat (E211) Acest medicament conține 1,0 mg sodiu benzoat (E211) în fiecare ml. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per ml, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa, în timpul anesteziei, efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului. Având în vedere efectele farmacodinamice şi efectele aditive posibile, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină). Au fost raportate efecte aditive care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei. Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu 4 precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină). Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de rivastigmină şi medicamente care induc prelungirea intervalului QT sau torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG). Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină. Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Alăptarea La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii treptate a dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate. Listă tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare 5 (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate de la pacienţii cu demenţă Alzheimer tratată cu rivastigmină. Tabelul 1 Infecţii şi infestări Foarte rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări psihice Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Tulburări cardiace Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări vasculare Foarte rare Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Infecţie urinară Anorexie Scăderea apetitului alimentar Deshidratare Coșmaruri Agitaţie Confuzie Anxietate Insomnie Depresie Halucinaţii Agresivitate, neliniște Ameţeală Cefalee Somnolenţă Tremor Sincopă Convulsii Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii Parkinson) Angină pectorală Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio- ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie) Boala nodului sinusal Hipertensiune arterială Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Ulcer gastric şi duodenal Hemoragie gastro-intestinală Pancreatită Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4). Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice Hepatită Hipersudoraţie 6 Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii Prurit, dermatită alergică (diseminată) Oboseală şi astenie Stare generală de rău Cădere Scădere în greutate Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate cu rivastigmină plasturi transdermici: delir, pirexie, apetit alimentar scăzut, incontinenţă urinară (frecvente), hiperactivitate psihomotorie (mai puţin frecvente), eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (cu frecvenţă necunoscută). Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină capsule. Tabelul 2 Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Frecvente Tulburări psihice Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări vasculare Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Apetit alimentar scăzut Deshidratare Insomnie Anxietate Agitaţie Halucinaţii vizuale Depresie Agresivitate Tremor Ameţeală Somnolenţă Cefalee Boala Parkinson (agravare) Bradichinezie Dischinezie Hipochinezie Rigiditate Cogwheel Distonie Bradicardie Fibrilaţie atrială Bloc atrio-ventricular Boala nodului sinusal Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială Greaţă Vărsături Diaree Dureri abdominale şi dispepsie Hipersecreţie salivară Hepatită 7 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Hipersudoraţie Dermatită alergică (diseminată) Căderi Oboseală şi astenie Tulburări de mers Mers caracteristic bolii Parkinson Au fost observate următoarele reacţii adverse în cadrul unui studiu la pacienţi cu demenţă asociată cu boala Parkinson tratată cu rivastigmină plasturi transdermici: agitaţie (frecvente). Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de săptămâni realizat cu rivastigmină la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse predefinite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene. Tabelul 3 Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson Total pacienţi studiaţi Total pacienţi cu evenimente adverse pre- definite (EA) Tremor Cădere Boala Parkinson (agravare) Hipersecreţie salivară Dischinezie Parkinsonism Hipochinezie Tulburări de mişcare Bradichinezie Distonie Tulburări de mers Rigiditate musculară Tulburări de echilibru Rigiditate musculo-scheletică Frisoane Disfuncţie motorie Rivastigmină n (%) Placebo n (%) 362 (100) 99 (27.3) 179 (100) 28 (15.6) 37 (10.2) 21 (5.8) 12 (3.3) 5 (1.4) 5 (1.4) 8 (2.2) 1 (0.3) 1 (0.3) 9 (2.5) 3 (0.8) 5 (1.4) 1 (0.3) 3 (0.8) 3 (0.8) 1 (0.3) 1 (0.3) 7 (3.9) 11 (6.1) 2 (1.1) 0 1 (0.6) 1 (0.6) 0 0 3 (1.7) 1 (0.6) 0 0 2 (1.1) 0 0 0 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome 8 Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei. A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defecare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară. În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal. Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău. Tratament Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse. În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03 Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţionali. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson. Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei. Studii clinice privind demenţa Alzheimer Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni. Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificărilor percepute de clinician pe bază de interviu-Plus), o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorării progresive), o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, 9 activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.). Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare a stării psihice minimale) 10-24. În Tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS. În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă. Tabelul 4 Măsurarea răspunsului ADAS-Cog: ameliorare de cel puţin 4 puncte CIBIC-Plus: ameliorare PDS: ameliorare de cel puţin 10% Ameliorare de 4 puncte pentru ADAS-Cog fără înrăutăţirea CIBIC-Plus şi PDS Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%) Intenţie de tratament Rivastigmină 6–12 mg N=473 21*** Placebo N=472 12 Ultima observaţie efectuată Rivastigmină 6–12 mg N=379 25*** N=444 12 Placebo 29*** 26*** 10* 18 17 6 32*** 30*** 12** 19 18 6 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination) de 10-24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în Tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară funcţia cognitivă şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului). Tabelul 5 Demenţa asociată bolii Parkinson ADAS-Cog Rivastigmină ADAS-Cog Placebo ADCS-CGIC Rivastigmină Populaţia ITT + RDO Valoarea iniţială medie ± (n=329) 23.8 ± 10.2 2.1 ± 8.2 (n=161) 24.3 ± 10.5 -0.7 ± 7.5 (n=329) n/a 3.8 ± 1.4 10 ADCS- CGIC Placebo (n=165) n/a 4.3 ± 1.5 DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului ajustat Valoarea p comparativ cu placebo Populaţia ITT - LOCF Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului ajustat valoarea p comparativ cu placebo 2.881 <0.0011 n/a 0.0072 (n=287) 24.0 ± 10.3 2.5 ± 8.4 (n=154) 24.5 ± 10.6 -0.8 ± 7.5 (n=289) n/a 3.7 ± 1.4 (n=158) n/a 4.3 ± 1.5 3.541 <0.0011 n/a <0.0012 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. 2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată Cu toate că, un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6). Tabelul 6 Demenţa asociată bolii Parkinson ADAS-Cog Rivastigmină ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog Rivastigmină ADAS-Cog Placebo Populaţia ITT + RDO Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului ajustat valoarea p comparativ cu placebo Populaţia ITT + RDO Valoarea iniţială medie ± DS Modificare medie la 24 săptămâni ± DS Diferenţa tratamentului Pacienţi cu halucinaţii vizuale (n=107) 25.4 ± 9.9 1.0 ± 9.2 (n=60) 27.4 ± 10.4 -2.1 ± 8.3 Pacienţi fără halucinaţii vizuale (n=220) 23.1 ± 10.4 2.6 ± 7.6 (n=101) 22.5 ± 10.1 0.1 ± 6.9 4.271 0.0021 2.091 0.0151 Pacienţi cu demenţă moderată (MMSE 10-17) (n=87) 32.6 ± 10.4 2.6 ± 9.4 (n=44) 33.7 ± 10.3 -1.8 ± 7.2 Pacienţi cu demenţă uşoară (MMSE 18-24) (n=237) 20.6 ± 7.9 1.9 ± 7.7 (n=115) 20.7 ± 7.9 -0.2 ± 7.5 4.731 2.141 11 ajustat valoarea p comparativ cu placebo 0.0021 0.0101 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rivastigmină la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţi cu boala Parkinson idiopatică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei soluţie orală împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 74 minute şi scade Cmax cu 43% şi creşte ASC cu aproximativ 9%. Distribuţie Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg. Metabolizare Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%). Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos. Eliminare Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer. O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi. Vârstnici Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă. Insuficienţă hepatică Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi. 12 Insuficienţă renală Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate. Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic. Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om. Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare. La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora. Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul ochilor/mucoaselor. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Benzoat de sodiu (E211) Citrat de sodiu Acid citric Colorant galben 06 098 constituit din: galben de chinolină (E104), glucoză, sulfat de sodiu şi dioxid de siliciu Apă purificată 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Rivastigmină Teva soluţie orală trebuie utilizat în termen de 1 lună de la deschiderea flaconului 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra flaconul în poziţie verticală 13 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Rivastigmină Teva 2 mg/ml soluţie orală este disponibil într-un flacon de sticlă brună cu capacitatea de 125 ml, conţinând 120 ml soluţie orală, cu capac filetat din PP/PE, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, adaptor pentru flacon (PIBA) LDPE și seringă pentru administrare orală din PP marcată în ml (mililitri). 1 ml soluție orală corespunde la 2 mg rivastigmină. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Cantitatea de soluţie prescrisă se extrage din flacon utilizând seringa pentru dozare orală disponibilă. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Teva Pharmaceuticals SRL Bulevardul Ion Mihalache nr. 11-13 Corp C1, parter, Biroul P30 Sector 1, București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8150/2015/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIREA AUTORIZAŢIEI Reînnoire autorizație – septembrie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2024 14