1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12159/2019/01 Anexa 2 NR. 12160/2019/01 NR. 12161/2019/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI VENLAFAXINĂ ARENA EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită VENLAFAXINĂ ARENA EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită VENLAFAXINĂ ARENA EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Venlafaxină Arena EP 37,5 mg, capsule cu eliberare prelungită Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine 37,5 mg venlafaxină (sub formă de clorhidrat de venlafaxină). Venlafaxină Arena EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine 75 mg venlafaxină (sub formă de clorhidrat de venlafaxină). Venlafaxină Arena EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine 150 mg venlafaxină (sub formă de clorhidrat de venlafaxină). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Venlafaxină Arena EP 37,5 mg, capsule cu eliberare prelungită Capsule nr. 0, de culoare alb opac, care conţin un comprimat filmat rotund, biconvex. Venlafaxină Arena EP 75 mg, capsule cu eliberare prelungită Capsule nr. 0, de culoare roşu opac, care conţin două comprimate filmate rotunde, biconvexe. Venlafaxină Arena EP 150 mg, capsule cu eliberare prelungită Capsule nr. 00, de culoare albastru opac, care conţin trei comprimate filmate rotunde, biconvexe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul episoadelor depresive majore. Prevenirea recurenţelor episoadelor depresive majore. Tratamentul tulburării anxioase generalizate. Tratamentul tulburării de anxietate socială. 2 Tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie. 4.2 Doze şi mod de administrare Episoade depresive majore Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari. Dacă situaţia clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai frecvent, dar nu la intervale mai mici de 4 zile. Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace. Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea, pentru prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe termen mai lung. In majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi cu cea utilizată în cursul episodului curent. Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după remisie. Tulburarea anxioasă generalizată Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari. Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace. Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. Tulburarea de anxietate socială Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar furniza beneficii suplimentare. Cu toate acestea, în cazul pacienţilor individuali care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi se pot lua în considerare creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari. Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace. Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. Tulburarea de panică Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxina cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi timp de 7 zile. Doza trebuie să fie apoi crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari. Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace. Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. 3 Utilizarea la pacienţii vârstnici Nu sunt considerate necesare ajustări specifice de doză în funcţie numai de vârsta pacientului. Cu toate acestea, trebuie manifestată o atitudine terapeutică precaută în cazul vârstnicilor (de exemplu, din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi afinitate faţă de neurotransmiţători, care intervin cu vârsta). Trebuie utilizată întotdeauna cea mai mică doză eficace iar pacienţii trebuie monitorizaţi atent în cazurile în care este necesară o creştere a dozei. Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră, nu au demonstrat eficacitatea utilizării şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în alte indicaţii terapeutice, la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică în general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată se va lua în considerare o reducere a dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii inter-individuale a clearance-ului, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod individual. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate. Se recomandă precauţie şi trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. La stabilirea tratamentului pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat comparativ cu riscul pe care acesta îl presupune. Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de 30- 70 ml/minut, se recomandă precauţie. La pacienţii care au nevoie de hemodializă şi la cei cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită variabilităţii inter-individuale a clearance-ului la aceşti pacienţi, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod individual. Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxina întreruperea bruscă a tratamentului trebuie evitată. în cazul încetării tratamentului cu venlafaxina, doza trebuie redusă treptat pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii dozei sau întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior. în continuare, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent. Medicamentul este destinat administrării orale. Se recomandă ca administrarea capsulelor cu eliberare prelungită de venlafaxina să se facă cu alimente, la aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie divizate, zdrobite, mestecate sau dizolvate. Pacienţii trataţi cu comprimate de venlafaxina cu eliberare imediată pot trece pe tratamentul cu capsule cu eliberare prelungită de venlafaxina, cu cea mai apropiată doză zilnică echivalentă. De exemplu, doza de 37,5 mg de două ori pe zi furnizată prin comprimate de venlafaxina cu eliberare imediată poate fi schimbată cu doza de 75 mg o dată pe zi din capsule de venlafaxina cu eliberare prelungită. Este posibil să fie necesară ajustarea individuală a dozei. Capsulele de venlafaxină cu eliberare prelungită conţin comprimate filmate care eliberează subs^fjţţa activă în tractul digestiv în ritm lent. 4 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Tratamentul concomitent cu inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este contraindicat din cauza riscului de sindrom serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi hipertermie. Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Suicid/ideaţie suicidara sau agravare clinică Depresia se asociază cu un risc crescut de idei suicidare, episoade de auto-rănire şi suicid (evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. întrucât este posibil ca ameliorările să nu apară în cursul perioadei primelor câteva săptămâni de tratament sau mai lungă, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală indică faptul că riscul de suicid poate creşte în stadiile precoce ale recuperării. Alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxină pot, de asemenea, să fie asociate cu un risc crescut de evenimente legate de suicid. în plus, aceste tulburări pot apărea în co-morbiditate cu tulburarea depresivă majoră. Prin urmare, şi în tratamentul pacienţilor cu alte tulburări de ordin psihiatric se vor aplica precauţiile aplicate în tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră. Pacienţii cu un istoric de evenimente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidara înainte de începerea tratamentului prezintă un risc sporit de gânduri cu caracter suicidar sau tentative de suicid, trebuind să beneficieze de o monitorizare atentă pe durata tratamentului. O meta- analiză cuprinzând studiile clinice controlate faţă de placebo referitoare la tratarea cu medicamente antidepresive a pacienţilor adulţi cu tulburări psihice a indicat o creştere a riscului de comportament suicidar în cazul tratamentului cu antidepresive, comparativ cu cel cu placebo, la pacienţii cu vârste mai mici de 25 de ani. Tratamentul medicamentos trebuie să fie însoţit de o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a celor cu un grad ridicat de risc şi în mod special în fazele precoce ale tratamentului şi în urma modificărilor de doză. Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie să fíe avertizaţi cu privire la necesitatea monitorizării pentru detectarea oricărei agravări clinice, comportament sau ideaţie cu caracter suicidar precum şi modificări neobişnuite de comportament, şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome. Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani Venlafaxină Arena EP nu trebuie utilizat pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidara) şi ostilitatea (în principal agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul studiilor clinice la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei trataţi cu placebo. în cazul în care, sub imperativul necesităţilor clinice, se ia totuşi decizia instituirii tratamentului, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a detecta apariţia simptomelor suicidare. în plus, nu sunt disponibile date pe termen lung privind siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi din punctul de vedere al creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale. Sindromul serotoninergic La fel ca şi în cazul altor agenţi serotoninergici, sindromul serotoninergic, o stare cu potenţial vital, poate apărea în cursul tratamentului cu venlafaxină, în special în cazul utilizării concomitente a altor 5 medicamente, precum inhibitorii de MAO, care pot afecta sistemele d serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome gastrointestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). Glaucom cu unghi îngust Midriaza poate interveni în asociere cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu presiune intraoculară crescută şi cei cu risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis) să fie monitorizaţi îndeaproape. Tensiunea arterială Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi cu venlafaxină. în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă a fost raportată, în unele cazuri, creşterea severă a tensiunii arteriale, solicitând un tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie evaluaţi cu atenţie din punctul de vedere al hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie adusă sub control înainte de începerea tratamentului. După iniţierea tratamentului şi după creşterile de doză tensiunea arterială trebuie re-evaluată periodic. Trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul pacienţilor care prezintă stări subiacente ce pot fi compromise de creşterea tensiunii arteriale, de exemplu pacienţii cu tulburări ale funcţiei cardiace. Frecventa cardiacă Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul pacienţilor care prezintă stări subiacente ce pot fi compromise de creşterea frecvenţei cardiace. Boala cardiacă şi riscul de aritmie Venlafaxină nu a fost evaluată la pacienţi cu istoric recent de infarct miocardic sau boală cardiacă cu evoluţie instabilă. Prin urmare, trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de aritmie cardiacă fatală asociate cu utilizarea venlafaxinei, în special în caz de supradozaj. înainte de a prescriere venlafaxinei la pacienţii cu risc înalt de aritmie cardiacă severă trebuie luat în considerare raportul dintre riscuri şi beneficii. Convulsii Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor antidepresivelor, introducerea tratamentului cu venlafaxină trebuie să se facă cu precauţie la pacienţii cu convulsii în antecedente, iar pacienţii respectivi trebuie să fie atent monitorizaţi. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient care dezvoltă accese. Hiponatremie Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care iau diuretice şi pacienţii care prezintă depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc mai mare în acest sens. Sângerare anormală Medicamentele care inhibă preluarea serotoninei pot conduce Ia scăderea funcţiei plachetare. Riscul de sângerare a pielii şi membranelor mucoase, inclusiv de hemoragie gastrointestinală, poate fi crescut la pacienţii care iau venlafaxină. La fel ca în cazul altor inhibitori ai preluării serotoninei, venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii predispuşi la sângerări, inclusiv pacienţii care iau anticoagulante şi inhibitori plachetari. Colesterolul seric Au fost înregistrate creşteri ale colesterolului seric relevante din punct de vedere clinic la 5,3% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi 0,0% dintre pacienţii trataţi cu placebo, timp de cel puţin 3 luni în 6 cadrul studiilor clinice controlate faţă de placebo. În cazul tratamentului pe termen lung trebuie luată în considerare măsurarea nivelurilor colesterolului seric. Co-administrarea cu medicamentele destinate scăderii în greutate Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu venlafaxină în combinaţie cu medicamente destinate scăderii în greutate, inclusiv fentermina. Nu este recomandată co-administrarea venlafaxinei şi a medicamentelor destinate scăderii în greutate. Venlafaxina nu este indicată pentru scăderea în greutate, în monoterapie sau în combinaţie cu alte medicamente. Manie/hipomanie La o mică proporţie de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei psihice care primesc antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară. Agresivitate La un număr mic de pacienţi care primesc antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un comportament agresiv. Această evoluţie a fost raportată în cazul iniţierii tratamentului, modificării dozei şi întreruperii tratamentului. La fel ca în cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de agresivitate. Întreruperea tratamentului Apariţia simptomelor de întrerupere la oprirea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă oprirea tratamentului se face brusc (vezi pct. 4.8). în cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse observate la întreruperea tratamentului (în timpul reducerii treptate a dozei şi după aceea) au intervenit la aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre pacienţii trataţi cu placebo. Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata tratamentului, doza de tratament şi ritmul de reducere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeala, tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele intense), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste simptome sunt de intensitate slabă până la moderată, dar pot fi severe la unii pacienţi. Ele apar de obicei în primele zile după întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte rare în care asemenea simptome au apărut la pacienţi care au sărit o doză în mod accidental. În general, aceste simptome au o evoluţie auto-limitativă şi dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi la unele persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare, se recomandă ca întreruperea tratamentului cu venlafaxină să se facă prin reducerea treptată a dozei pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2). Akatizia/Agitaţia psihomotorie Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea akatiziei, caracterizată printr-o agitaţie şi o necesitate de mişcare supărătoare, care creează un disconfort subiectiv şi o necesitate de a se mişca, adesea însoţită de incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai probabilă în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a dozei poate fi dăunătoare. Xerostomie Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate creşte riscul apariţiei cariilor, pacienţii trebuind avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei dentare. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO) IMAO ireversibili neselectivi 7 Venlafaxină nu trebuie utilizată în combinaţie cu IMAO ireversibili neselectivi. Tratamentul cu venlafaxină nu trebuie iniţiat cu mai puţin de 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Inhibitor reversibil, selectiv, al MAO-A (moclobemid) Datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninic, asocierea venlafaxinei cu un IMAO reversibil şi selectiv, cum este moclobemidul, nu este recomandată. După tratamentul cu un inhibitor reversibil de MAO poate fi utilizat un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu venlafaxină. Se recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu un MAO reversibil (vezi pct. 4.4). IMAO reversibil neselectiv (linezolid) Antibioticul linezolid este un slab inhibitor al IMAO, reversibil şi neselectiv, prin urmare nu trebuie administrat pacienţilor care iau venlafaxină (vezi pct. 4.4). Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO şi s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s-a întrerupt recent tratamentul venlafaxină după care s- a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături, hiperemie facială tranzitorie, ameţeală şi hipertermie cu caracteristici de tipul sindromului neuroleptic malign, accese şi deces. Sindromul serotoninergic La fel ca în cazul altor medicamente serotoninergice, în cazul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul serotoninic, în special în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente care pot afecta sistemul de neurotransmisie serotoninergică [(incluzând triptanii, SSRI, SNRI, litiu, sibutramină, tramadol şi sunătoarea (Hypericumperforatum)], cu medicamente care afectează metabolismul serotoninei (inclusiv IMAO) sau cu precursorii de serotonină (precum suplimentele de triptofan). În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un SSRI, un SNRI sau un agonist de receptori ai serotoninei (triptan), se recomandă observarea atentă a pacientului, în special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (precum suplimentele de triptofan) (vezi pct. 4.4). Medicamentele active pe SNC Riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în combinaţie cu alte medicamente active pe SNC nu a fost evaluat în mod sistematic. în consecinţă, se recomandă precauţie la administrarea venlafaxinei în combinaţie cu alte medicamente active pe SNC. Etanol S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de etanol. Cu toate acestea, ia fel ca în cazul tuturor medicamentelor active pe SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool. Efectele altor medicamente asupra venlafaxinei Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4) Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţi cu un nivel înalt (NÎ) sau redus (NR) al metabolismului CYP2D6 a indicat o valoare mai ridicată a ASC pentru venlafaxina (70% şi 21% la pacienţii CYP2D6 NR şi, respectiv, NÎ) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP2D6 NR şi, respectiv, NÎ) în urma administrării de ketoconazol. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu, atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte nivelurile de venlafaxina şi O- desmetilvenlafaxină. Prin urmare, se recomandă o atitudine precaută dacă pacientul este tratat în mod concomitent cu un inhibitor de CYP3A4 şi venlafaxina. 8 Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente Litiu În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninic (vezi „Sindromul serotoninergic"). Diazepam Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o interacţiune farmacocinetică şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine. Imipramină Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. în cazul administrării unei doze zilnice de venlafaxina de 75 mg până la 150 mg, creşterea dependentă de doză a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramină nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută. Trebuie avută o atitudine precaută în cazul co-administrării venlafaxinei şi imipraminei. Haloperidol Un studiu farmacocinetic referitor la haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o creştere cu 70% a ASC şi o creştere a C max cu 88%, dar nici o modificare a timpului de înjumătăţire pentru haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi în mod concomitent cu haloperidol şi venlafaxina. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută. Risperidonă Venlafaxina a crescut valoarea ASC pentru risperidonă cu 50%, dar nu a afectat în mod semnificativ profilul farmacocinetic al fracţiei active totale (risperidonă plus 9-hydroxyrisperidonă). Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută. Metoprolol Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu de interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a concentraţiilor plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40% fără să afecteze concentraţiile plasmatice ale metabolitului său activ, a-hidroximetoprolol. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei constatări la pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi a metabolitului său activ, O-demetilvenlafaxina. Trebuie avută o atitudine precaută în cazul co- administrării venlafaxinei şi metoprololului. Indinavir Un studiu farmacocinetic referitor la indinavir a indicat o scădere de 28% a ASC şi o scădere de 36% a C max a indinavirului. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O- desmetilvenlafaxinei. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută. 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) în sarcină, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut (HAPPN). Deşi nu există studii care să fie investigat asocierea între hipertensiunea arterială pulmonară persistentă la nou-născut şi tratamentul cu inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (IRSN), acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul venlafaxinei, luându-se în considerare mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei). Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă 9 numai dacă beneficiile previzionate depăşesc posibilele riscuri. La fel ca în cazul altor inhibitori de preluare a serotoninei (SSRI/SNRI), pot apărea simptome de sevraj la nou-născut în cazul în care venlafaxina este utilizată până la naştere sau până cu puţin timp înainte de naştere. Unii nou-născuţi care au fost expuşi la venlafaxina într-o etapă tardivă în cel de-al treilea trimestru de sarcină au dezvoltat complicaţii care au necesitat alimentaţie asistată prin intubare, susţinere respiratorie sau o perioadă de spitalizare prelungită. Asemenea complicaţii pot interveni imediat după naştere. La nou-născuţii ale căror mame au utilizat un SSRI/SNRI în fazele târzii ale sarcinii pot fi observate următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de somn. Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice fie simptomelor de expunere. În majoritatea cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore după naştere. Alăptarea Venlafaxina şi metabolitul său activ, O-demetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern uman. Riscul pentru sugar nu poate fi exclus. Prin urmare, decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu Venalafaxină Arena EP trebuie luată considerând beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului cu Venalafaxină Arena EP pentru femeie. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi abilităţile motorii. Prin urmare, orice pacient care primeşte venlafaxina trebuie avertizat cu privire la capacitatea sa de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţa, xerostomia, cefaleea şi transpiraţiile (inclusiv transpiraţii nocturne). Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, pe aparate, sisteme şi organe, şi sunt sortate în funcţie de frecvenţa de apariţie. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 până la <1/10); mai puţin frecvente (>1/1000 până la >1/100); rare (>1/10000 până la <1/1000); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). Sistem al Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă organismului frecvente frecvente necunoscută Hematologic/ Echimoze, Sângerări ale Limfatic hemoragie membranelor gastrointestinală mucoase, alungirea timpului de sângerare, Trombocitopenie discrazie sanguină (incluzând agranulocitoză, anemie aplastica, neutropenie şi pancitopenie) Metabolic/ Creşterea Creştere în Valori anormale la Nutriţional colesterolului seric, greutate 10 Sistem al Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă organismului frecvente frecvente necunoscută scădere în greutate testele hepatice, hiponatremie, hepatită, sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH), creşterea prolactinei Nervos Xerostomie (10,0%), cefalee (30,3%)* Vise anormale, scăderea libidoului, ameţeală, creşterea tonusului muscular (hipertonie), insomnie, nervozitate, parestezie, sedare, tremor, confuzie, depersonalizare Apatie, halucinaţii, mioclonus, agitaţie, tulburări de coordonare şi echilibru Akatizie / agitaţie psihomotorie, convulsii, reacţii de tip maniacal Sindrom neuroleptic malign (SNM), sindrom serotoninergic, delir, reacţii extrapiramidale (incluzând distonie şi diskinezie), diskinezie tardivă, ideaţie suicidara şi comportament suicidar** Simţuri speciale Anomalie de acomodare, midriază, tulburări vizuale Alterarea senzaţiei gustative, tinnitus Glaucom cu unghi închis Cardiovascular Hipertensiune, vasodilataţie (de cele mai multe ori bufeuri de căldură/h iperemie facială tranzitorie), palpitaţii Hipotensiune posturală, sincopă, tahicardie Hipotensiune, alungirea intervalului QT, fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară (inclusiv torsada vârfurilor) Respirator Căscat Eozinofilie pulmonară Digestiv Greaţă (20,0%) Scăderea apetitului (anorexie), constipaţie, vomă Bruxism, diaree Pancreatită Piele Transpiraţii (inclusiv transpiraţii nocturne) [12,2%] Erupţii cutanate, alopecie Eritem multiform, necroliză toxică epidermică, sindrom Stevens- 11 Sistem al Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă organismului frecvente frecvente necunoscută Johnson, prurit, urticarie Musculoscheletic Rabdomioliză Urogenital Anomalii de ejaculare/orgas m (la bărbaţi), anorgasmie, disfuncţie erectilă (impotenţă), tulburări de urinare (în principal ezitare), tulburări menstruale asociate cu sângerări crescute sau cu creşterea iregularităţii sângerărilor (de exemplu, menoragie, metroragie), polakiurie Anomalii ale orgasmului (la femei), retenţie urinară Tulburări ale întregului organism Astenie (oboseală), frisoane Reacţie de fotosensibilitate Anafilaxie *În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei a fost de 30,3% cu venlafaxină faţă de 31,3% cu placebo. ** Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidara şi de comportament suicidar în cursul tratamentului cu venlafaxină sau în primele stadii după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când se face în mod brusc) conduce în mod frecvent la apariţia simptomelor de sevraj. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeala, tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele intense), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul, cefaleea şi sindromul gripal. În general, aceste reacţii sunt de intensitate slabă până la moderată şi au o evoluţie auto-limitantă; totuşi, ele pot fi severe şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin urmare, se recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină atunci când acesta nu mai este necesar, prin reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Pacienţi copii În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice controlate faţă de placebo) la copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel ca la adulţi, au fost observate scăderea apetitului, pierderea în greutate, creşterea tensiunii arteriale şi creşterea colesterolului seric (vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor clinice la pacienţii copii a fost raportată ideaţia suicidara ca reacţie adversă. De asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în tulburarea depresivă majoră, de autorănire. La pacienţii copii au fost observate în special următoarele reacţii adverse: durere abdominală, agitaţie, dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie. 12 4.9 Supradozaj În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul combinaţiei cu alcool şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul supradozajului includ tahicardia, modificări ale nivelului de conştientă (mergând de la somnolenţă la comă), midriază, convulsii şi vomă. Au fost raportate şi alte reacţii adverse care au inclus modificări electrocardiografîce (de exemplu, alungirea intervalului QT, bloc de ramură, alungirea complexului QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune, vertij şi deces. Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat cu un risc crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor SSRI, dar mai mic decât cel observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii trataţi cu venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu SSRI. Nu este clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită toxicităţii generate de supradozajul cu venlafaxină, sau, dimpotrivă, unora din caracteristicile pacienţilor trataţi cu venlafaxină. Prescripţia de venlafaxină trebuie să se facă pentru cea mai mică cantitate de medicament, respectând buna conducere a tratamentului pacientului, pentru a reduce riscul de supradozaj. Tratamentul recomandat Sunt recomandate măsuri generale de susţinere şi măsuri simptomatice; ritmul cardiac şi semnele vitale trebuie monitorizate. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Administrarea de cărbune activ poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a aduce beneficii. Nu sunt cunoscute antidoturi specifice pentru venlafaxină. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX16 Se consideră că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea activităţii neurotransmiţătorilor în sistemul nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina şi metabolitul său major, O-demetilvenlafaxina (ODV), sunt inhibitori de preluare a serotoninei şi noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al preluării dopaminei. Venlafaxina şi metabolitul său activ reduc responsivitatea |3-adrenergică atât după administrarea în regim acut (doză unică) cât şi cronic. Venlafaxina şi ODV sunt foarte similare din punct de vedere al acţiunii globale asupra preluării neurotransmiţătorilor şi legării pe receptori. In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, Hi- histaminergici sau a r adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică a acestor receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente antidepresive, cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular. Venlafaxina nu are activitate de inhibare a monoaminoxidazei (MAO). Studiile in-vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, efectiv, nici o afinitate pentru receptorii senzitivi ai opiaceelor şi benzodiazepinelor. Episoade depresive majore Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxina cu eliberare imediată a fost demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, controlate faţă de placebo, pe termen scurt, cu durate cuprinse între 4 şi 6 săptămâni, care au folosit doze de cel mult 375 mg/zi. Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxina cu eliberare prelungită a fost demonstrată în cadrul a două studii controlate faţă de placebo, pe termen scurt, cu durate cuprinse între 8 şi 12 săptămâni, care au folosit doze de cuprinse între 75 şi 225 mg/zi. 13 În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţi adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare prelungită (75, 150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de venlafaxina cu eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi pentru depistarea recăderilor. În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea episoadelor depresive recurente pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb, controlat faţă de placebo, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente, care au răspuns la tratamentul cu venlafaxina (100 - 200 mg/zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de depresie. Tulburarea anxioasă generalizată Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării anxioase generalizate (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni, controlate cu placebo, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, controlat cu placebo, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu durata de 6 luni, controlat cu placebo, cu doză flexibilă (37,5, 75 şi 150 mg pe zi), la pacienţi adulţi din ambulatoriu. Cu toate că doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de placebo, eficacitatea acesteia nu a fost dovedită în mod consecvent ca în cazul dozelor mai mari. Tulburarea anxioasă socială Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării anxioase sociale a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, cu durata de 12 săptămâni, cu doză flexibilă şi a unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, cu durata de 6 luni, cu doză fixă/flexibilă, la pacienţi adulţi din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse în intervalul 75 până la 225 mg pe zi. În cadrul studiului cu durata de 6 luni nu au existat dovezi ale unei eficacităţi superioare în grupul la care s-au administrat doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel la care s-a administrat doza de 75 mg pe zi. Tulburarea de panică Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării de panică a fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu sau fără agorafobie. Doza iniţială în studiile privind tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi timp de 7 zile. Ulterior, pacienţii au fost trataţi cu doze fixe de 75 până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu şi de 75 până la 225 mg pe zi în cadrul celuilalt studiu. De asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb pe termen lung, controlat cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, având ca obiective siguranţa, eficacitatea şi prevenirea recăderilor pe termen lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat în cadrul studiului deschis. Pacienţii au continuat să fie trataţi cu aceeaşi doză de venlafaxină cu eliberare prelungită pe care o luau la finalul fazei de studiu în regim deschis (75, 150 sau 225 mg). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Venlafaxină este puternic metabolizată, în principal către metabolitul său activ, O-desmetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie a timpilor de înjumătăţire plasmática ± DS pentru venlafaxină şi ODV sunt de 5±2 ore şi, respectiv, 11±2 ore. Starea de stabilitate a concentraţiilor de venlafaxină şi ODV este atinsă după 3 zile de tratament cu doze orale multiple. Venlafaxină şi ODV prezintă o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins între 75 mg şi 450 mg/zi. Absorbţie După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată este absorbită cel puţin 92% din venlafaxină. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită metabolismului presistemic. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, valorile maxime ale concentraţiei 14 plasmatice a venlafaxinei şi ODV apar după 2 ore şi, respectiv, 3 ore. După administrarea capsulelor de venlafaxină cu eliberare prelungită, valorile maxime ale concentraţiei plasmatice a venlafaxinei şi ODV apar după 5,5 ore şi, respectiv, 9 ore. Dacă sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxină fie sub formă de tablete cu eliberare imediată fie de capsule cu eliberare prelungită, capsulele cu eliberare prelungită furnizează o rată a absorbţiei mai mică, dar acelaşi grad de absorbţie comparativ cu forma de tablete cu eliberare imediată. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea venlafaxinei şi a ODV. Distribuţie Legarea venlafaxinei şi ODV pe proteinele plasmatice umane este minimă la concentraţii terapeutice (27% şi, respectiv, 30%). în urma administrării intravenoase, volumul de distribuţie al venlafaxinei în starea de stabilitate a concentraţiei plasmatice este de 4,4±1,6 l/kg. Metabolizare Venlafaxină este puternic metabolizată la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxină este biotransformată de către CYP2D6 la metabolitul său activ major, ODV. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxină este metabolizată de către CYP3A4 la un metabolit minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4. Eliminare Venlafaxina şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal prin rinichi. Aproximativ 87% din doza de venlafaxina este recuperată din urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxina nemodificată (5%), ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%), sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%). Valorile medii ± DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxina şi ODV sunt de 1,3±0,6 l/h/kg şi, respectiv, 0,4±0,2 l/h/kg. Populaţii speciale Vârstă şi sex Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ODV. Subiecţi cu metabolizare rapidă/lentă prin CYP2D6 Concentraţiile plasmatice de venlafaxina sunt mai mari la subiecţii care au o metabolizare slabă prin CYP2D6 decât la cei la care această metabolizare este puternică. Deoarece expunerea totală (ASC) pentru venlafaxina şi ODV este similară la subiecţii care au o metabolizare slabă prin CYP2D6 şi la cei la care această metabolizare este puternică, nu este nevoie de o diferenţiere a dozajului la venlafaxina pentru aceste două grupuri de pacienţi. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La subiecţii cu Child-Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică moderată) timpii de înjumătăţire pentru venlafaxina şi ODV s-au prelungit comparativ cu subiecţii normali. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxina cât şi pentru ODV. A fost observat un grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2). Pacienţi cu insuficienţă renală La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire prin eliminare pentru venlafaxina s-a prelungit cu aproximativ 180% iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% comparativ cu subiecţii normali, în timp ce timpul de înjumătăţire pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142% iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. Este necesară o ajustare a dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la pacienţii care necesită hemodializă (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile cu venlafaxina efectuate la şobolani şi şoareci nu au indicat nici o dovadă de carcinogeneză. Venlafaxina nu s-a dovedit mutagenică într-o gamă largă de teste in vitro şi in vivo. 15 Studiile la animale privind toxicitatea reproductiva au indicat în cazul şobolanilor o scădere a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a deceselor puilor în cursul primelor 5 zile de lactaţie. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste efecte au apărut la doza de 30 mg/kg/zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375 mg de venlafaxina (calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte constatate a fost de 1,3 ori mai mare decât doza administrată la om. Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi cât şi femele a fost observată o reducere a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1 până la 2 ori mai mare decât cea dată de doza de venlafaxina la om, de 375 mg/zi. Relevanţa acestei constatări pentru om nu este cunoscută. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Venlafaxină Arena EP 37,5 mg Conţinutul capsulei Hipromeloză Copolimer amonio-metacrilat tip B LauriIsulfat de sodiu Stearat de magneziu Copolimer bazic butilat Capsulă Dioxid de titan (E 171) Gelatină Venlafaxină Arena EP 75 mg Conţinutul capsulei Hipromeloză Copolimer amonio-metacrilat tip B Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu Copolimer bazic butilat Capsulă Dioxid de titan (E 171) Oxid roşu de fer (E 172) Gelatină Venlafaxină Arena EP 150 mg Conţinutul capsulei Hipromeloză Copolimer amonio-metacrilat tip B Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu Copolimer bazic butilat Capsulă Dioxid de titan (E 171) Eritrozină (E 127) Indigotină (E 132) Gelatină 16 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere tip PVC-PE-PVDC/A1 a câte 10 capsule cu eliberare prelungită. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ARENA GROUP S.A Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, cod 024022, scetor 2, Bucureşti, România. 8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ 12159/2019/01 12160/2019/01 12161/2019/01 9. DATA AUTORIZĂRII Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .