AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2466/2010/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Dobutamină Admeda 250 mg, soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un flacon Dobutamină Admeda a 50 ml soluţie perfuzabilă conţine dobutamină 250 mg (sub formă de clorhidrat de dobutamină 280 mg). Un flacon Dobutamină Admeda 250 mg (50 ml soluţie perfuzabilă) conţine 6,7 mmol (155 mg) sodiu; 1 ml soluţie perfuzabilă conţine 0,135 mmoli sodiu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie perfuzabilă Soluţie limpede, incoloră până la slab galbenă, fără particule în suspensie. pH-ul soluţiei 2,5-5. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Dobutamina este indicată la pacienţi care necesită tratament inotrop pozitiv în condiţiile unei decompensări cardiace datorate scăderii contractilităţii miocardice, determinată fie de o afecţiune cardiacă organică, fie de intervenţii chirurgicale cardiace, în special atunci când decompensarea cardiacă se asociază cu debit cardiac scăzut şi presiune capilară pulmonară crescută (PCP). Modificarea presarcinii asociată cu valori mari ale PEEP (presiune expiratorie pozitivă). Notă: Dopamina este prima linie de tratament pentru şocul cardiogen, caracterizat prin insuficienţă cardiacă şi hipotensiune arterială severă şi pentru şocul septic. În caz de insuficienţă ventriculară, presiune de umplere ventriculară crescută şi rezistenţă sistemică crescută administrarea suplimentară de dobutamină poate aduce beneficii suplimentare la pacienţi care au fost deja trataţi cu dopamină. Dobutamina poate fi utilizată pentru decelarea în scop diagnostic a ischemiei miocardice – când proba de efort nu se poate realiza sau este insuficientă pentru diagnostic – şi pentru evaluarea viabilităţii miocardice ca parte a investigării ecocardiografice (ecografia de stres la dobutamină). În cazul testării în scop diagnostic a ischemiei miocardice la pacienţii capabili să efectueze exerciţiu fizic raportul risc-beneficiu pentru dobutamină este mai puţin favorabil decât pentru exerciţiul fizic, de aceea exerciţiul fizic trebuie să fie metoda preferabilă de testare pentru aceşti pacienţi. 1 4.2 Doze şi mod de administrare Doza de dobutamină trebuie ajustată individual! Pentru administrarea dobutaminei se recomandă utilizarea pompei de perfuzie (de elecţie atunci când există această posibilitate) sau a perfuzorului. Ritmul de administrare al perfuziei trebuie ajustat în funcţie de răspunsul pacientului la tratament şi de apariţia reacţiilor adverse. Adulţi Majoritatea pacienţilor adulţi răspund la doze între 2,5 - 10 µg dobutamină/kg şi minut. În cazuri particulare au fost administrate doze de până la 40 µg dobutamină/kg şi minut. Copii S-au utilizat doze între 1 – 15 µg dobutamină/kg şi minut. A fost evidenţiat faptul că doza minimă eficace este mai mare la copii decât la adulţi. Se recomandă prudenţă la doze mari, deoarece a fost, de asemenea, evidenţiat faptul că doza maximă tolerată este mai mică la copii decât la adulţi. Majoritatea reacţiilor adverse au fost observate la doze mai mari sau egale cu 7,5 µg/kg şi minut (în special tahicardia). De aceea, dozele pentru copii trebuie determinate cu atenţie, ţinându-se cont de ”fereastra terapeutică” mai îngustă la copii. Se recomandă scăderea progresivă a dozei înainte de întreruperea administrării Dobutamin Admeda. Tabelele indică debitul perfuziei pentru doze diferite la concentraţii iniţiale diferite. Interval de dozaj Mic 2,5 µg/kg/min Moderat 5 µg/kg/min Mare 10 µg/kg/min ml/oră (ml/min) ml/oră (ml/min) ml/oră (ml/min) Dozele pentru pompe de perfuzie: 1 fiolă a 50 ml solutie perfuzabilă conţinând 250 mg dobutamină Debit în ml/oră (ml/min) Greutatea pacientului 50 kg 1,5 (0,025) 70 kg 2,1 (0,035) 90 kg 2,7 (0,045) 3,0 4,2 5,4 (0,05) (0,07) (0,09) 6,0 8,4 10,8 (0,10) (0,14) (0,18) Dozele pentru perfuzor: 1 fiolă a 50 ml conţinând 250 mg dobutamină la 500 ml soluţie pentru perfuzie Interval de dozaj Mic ml/oră 2,5 µg/kg/min (pic/min) Moderat ml/oră 5 µg/kg/min (pic/min) Mare ml/oră 10 µg/kg/min (pic/min) Debit în ml/oră (picături/min)* Greutatea corporală a pacientului 50 kg 15 (5) 70 kg 21 (7) 30 (10) 60 (20) 42 (14) 84 (28) 2 90 kg 27 (9) 54 (18) 108 (36) * În cazul în care concentraţia este dublată (de ex. 2 x 250 mg dobutamină în 500 ml soluţie pentru perfuzie sau 250 mg dobutamină în 250 ml soluţie pentru perfuzie), debitul de perfuzie trebuie redus la jumătate. Datorită timpului de înjumătăţire scăzut al Dobutamin Admeda 250 mg/50 ml soluţie perfuzabilă aceasta trebuie administrată în perfuzie intravenoasă continuă. În timpul administrării de Dobutamin Admeda 250 mg/50 ml soluţie perfuzabilă trebuie monitorizate cu atenţie frecvenţa cardiacă, ritmul cardiac, presiunea arterială, debitul urinar şi rata de perfuzie. Ori de câte ori este posibil se vor monitoriza debitul cardiac, presiunea venoasă centrală (PVC) şi presiunea capilară pulmonară postcapilară (PCP). Tratamentul cu dobutamină nu trebuie întrerupt brusc, ci trebuie întreruptă brusc pentru a evita fenomenul de rebound. Ecocardiografia de stress la dobutamină Administrarea pentru efectuarea ecocardiografiei de stres se face utilizând doze mai mari decât cele terapeutice, prin creşterea treptată a ratei de perfuzie a dobutaminei. În cea mai frecventă schemă de dozaj (vezi tabelul de mai jos) doza de iniţiere este de 5 g/kg şi min dobutamină. Până la atingerea concentraţiei plasmatice necesară diagnosticului (vezi, de asemenea, modul şi durata administrării prezentată mai jos) doza este crescută la fiecare 3 minute la 10, 20, 30, 40 g/kg şi min. În cazul în care nu se atinge obiectivul final, se administrează atropină sulfat 0,25 - 2 mg, în doze fracţionate de 0,25 - 0,5 mg la intervale de 1 minut pentru a creşte ritmul cardiac. Alternativ rata de infuzie a dobutaminei poate fi crescută la 50 g/kg şi min. Pentru schemele alternative de dozaj se corelează doza maximă a dobutaminei (până la 50 g/kg şi min) cu doza maximă de atropină (până la 2 mg) şi intervalul la care se administrează atropina. 3 Schema de dozaj Ecocardiografia de stress la dobutamină Timp [min] Rata de perfuzie a Dobutaminei [g/kg şi min] Atropina i.v. bolus [mg] 5 10 20 30 40 0 --- --- 3 --- --- 6 --- --- 9 --- --- 12 --- --- 15 --- --- --- 19 0,25 0,25 0,25 0,25 Experienţa administrării la copii şi adolescenţi este limitată la tratamentul pacienţilor care au necesitat un tratament inotrop pozitiv. 4 Mod de administrare şi durata administrării Instrucţiuni în privinţa reconstituirii soluţiei perfuzabile Dobutamina este recomandată doar pentru utilizare în perfuzie intravenoasă. Nu necesită diluare suplimentară. Dobutamin Admeda poate fi utilizata diluată în perfuzie intravenoasă. Stabilitatea chimică și fizică dupp diluare a fost testată pentru următoarele soluții cu următorul rezultat: • Soluție izotonică de clorură de sodiu: stabilă timp de 24 ore la 25°C. • Soluție Ringer lactat: stabilă timp de 6 ore la 25°C. Soluţiile care conţin Dobutamin Admeda pot avea o culoare roz care se accentuează cu trecerea timpului. Aceasta se datorează oxidării uşoare a substanţei active, dar nu afectează semnificativ efectul dobutaminei dacă sunt respectate corect instrucţiunile de păstrare. Este posibil să apară un miros sulfuros pentru o perioadă scurtă de timp după ce fiola este deschisă. Acesta nu afectează calitatea medicamentului. Durata perfuziei cu dobutamină depinde de starea clinică a pacientului şi va fi stabilită de medic. Datorită timpului de înjumătăţire scăzut al dobutaminei aceasta trebuie administrată în perfuzie intravenoasă continuă. Atunci când se opreşte tratamentul cu dobutamină, doza trebuie redusă treptat. Ecocardiografia de stres la dobutamină: Dobutamin Admeda va fi utilizată pentru testarea în scop diagnostic a ischemiei şi vitalităţii miocardice doar de către un medic cu experienţă adecvată în testele cardiologice de stres şi terapia intensivă. Este necesară monitorizarea continuă ecocardiografică a tuturor regiunilor cardiace împreună cu monitorizarea ECG şi a tensiunii arteriale. Trebuie să fie disponibile echipament de monitorizare şi medicaţie de urgenţă (de exemplu defibrilator, beta-blocante, nitraţi, etc.) şi personal instruit pentru resuscitare în cazul în care aceasta ar fi necesară. noi modificări ale cineticii segmentare la mai mult de 1 segment (modelul cu 16 segmente), la atingerea frecvenţei cardiace ţintă [(220-vârsta) x 85%], creşterea volumului telesistolic, aritmii cu potenţial evolutiv (de exemplu apariţia cupletelor, salve ventriculare, etc.) tulburări de conducere cu potenţial evolutiv, tulburări de repolarizare (sugestive de ischemie – segment izoelectric sau subdenivelarea Încărcarea cu Dobutamin Admeda, ca parte a testării în scop diagnostic a ischemiei şi viabilităţii miocardice, trebuie întreruptă dacă s-a atins doza maximă recomandată sau dacă apare unul din următoarele semne: - - - - - - descendentă a segmentului ST cu peste 0,2 mV la un interval de 60 – 80 ms după punctul J, supradenivelarea ST evolutivă sau monofazică cu peste 0,1 mV la pacienţii fără infarct miocardic în antecedente), - diastolică), - scăderea valorilor presiunii arteriale cu mai mult de 20 mmHg, - - - apariţia ataxiei, - atingerea dozei maxime. După oprirea perfuziei pacientul trebuie monitorizat până la stabilizarea stării clinice a acestuia. Dacă în timpul utilizării în scop diagnostic a dobutaminei apar complicaţii severe (vezi pct.4.8), perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie asigurat accesul la oxigen şi ventilaţie. simptome evolutive (durere anginoasă, dispnee) apariţia şi accentuarea vertijului, creşterea valorilor tensiunii arteriale (de exemplu > 220 mmHg sistolică şi > 120 mmHg 5 4.3 Contraindicaţii -Hipersensibilitate cunoscută la dobutamină sau la oricare dintre excipienţi. -Obstacol mecanic în umplerea şi/sau golirea ventriculară cum ar fi tamponadă cardiacă, pericardită constrictivă, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică severă. -Hipovolemie severă. Ecocardiografie de stres la dobutamină: Dobutamina nu poate fi utilizată pentru testarea în scop diagnostic a ischemiei miocardice şi viabilităţii miocardice în următoarele situaţii: -infarct miocardic recent (în primele 30 zile de la infarct) -angină pectorală instabilă -stenoza trunchiului arterei coronare stângi -obstrucţie semnificativă în calea de ejecţie a ventriculului stâng, inclusiv cardiomiopatie hipertrofică obstructivă -afectare valvulară semnificativă -insuficienţă cardiacă severă (clasă III sau IV NYHA) -predispoziţie sau antecedente de aritmii cronice sau semnificative clinic, mai ales tahicardie ventriculară recurentă sau persistentă -tulburări semnificative de conducere -pericardită, miocardită sau endocardită acută -disecţie de aortă -anevrism de aortă -hipertensiune arterială insuficient controlată terapeutic -ecograf fără posibilităţi adecvate de testare -obstacol mecanic în umplerea ventriculară cum ar fi tamponadă cardiacă, pericardită constrictivă,- hipovolemie severă. Atenţie: dacă se utilizează atropină trebuie să se ţină cont de contraindicaţiile acesteia. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Dobutamin Admeda nu trebuie utilizată la pacienţi cu astm bronşic care au hipersensibilitate la sulfit. Coronaropatii În cursul tratamentului cu dobutamină a fost raportată o creştere sau scădere regională a fluxului sanguin coronarian, care poate avea impact asupra consumului de oxigen la nivel miocardic. Pacienţii cu boală coronariană severă pot prezenta o afectare a stării clinice, mai ales dacă tratamentul cu dobutamină este însoţit de o creştere importantă a frecvenţei cardiace sau a tensiunii arteriale. Astfel utilizarea dobutaminei în cazurile individuale de boală cardiacă ischemică trebuie evaluată cu atenţie, ca în cazul oricărui tratament inotrop pozitive. Datorită riscului de apariţie a aritmiilor cardiace şi a incertitudinii efectului pe termen lung asupra disfuncţiei miocardice, medicamentele inotrop pozitive precum dobutamina trebuie utilizate cu prudenţă în tratamentul insuficienţei cardiace acute. Hipokalemie Deoarece în timpul administrării poate apare o uşoară scădere a kaliemiei se indică monitorizarea concentraţiei potasiului plasmatic. Creşterea treptată a dozei Rata de perfuzie trebuie ajustată în funcţie de răspunsul pacientului la tratament şi de apariţia reacţiilor adverse. După utilizarea continuă mai mult de 72 de ore poate apare fenomenul tahifilaxie necesitând creşterea dozei. 6 Hipotensiune arterială Dobutamina poate determina o scădere bruscă şi importantă a tensiunii arteriale, care în general revine la valorile de bază după scăderea dozei sau întreruperea dobutaminei. În cazuri rare poate fi necesar tratament pentru hipotensiunea arterială, iar revenirea acesteia la valori normale poate să nu fie imediată. Ecocardiografia de stres la dobutamină Utilizarea dobutaminei ca parte a testării în scop diagnostic a ischemiei miocardice şi viabilitaţii miocardice trebuie efectuată doar de către un medic cu experienţă adecvată în testele cardiologice de stres şi terapie intensivă deoarece, în anumite circumstanţe, pot apare complicaţii care pot pune viaţa în pericol. Se recomandă monitorizarea continuă ecocardiografică a contractilităţii miocardice asociată cu monitorizarea ECG şi a tensiunii arteriale. Trebuie să fie disponibile echipamentul de monitorizare şi medicaţia de urgenţă (de exemplu defibrilator, beta-blocante, nitraţi etc.), iar personalul medical antrenat pentru resuscitare trebuie să fie prezent. Precauţii speciale: Administrarea intraarterială a Dobutamin Admeda trebuie evitată, deoarece poate determina vasoconstricţie, neputând exclude riscul de afectare tisulară. Monitorizarea funcţiei cardiace în timpul tratamentului În timpul administrării de Dobutamin Admeda soluţie perfuzabilă trebuie monitorizate cu atenţie frecvenţa cardiacă, ritmul cardiac, presiunea arterială, debitul urinar şi rata de perfuzie. Ori de câte ori este posibil se vor monitoriza debitul cardiac, presiunea venoasă centrală (PVC) şi presiunea capilară pulmonară postcapilară(PCP). Riscul de agravare a unei aritmii Dobutamina poate determina o creştere a frecvenţei cardiace. În studiile clinice, aproximativ 10% din pacienţi au prezentat o creştere a frecvenţei cardiace cu mai mult de 30 bătăi pe minut. Activitate ectopică Dobutamina poate determina sau agrava o activitate ventriculară ectopică, dar poate antrena rar o tahicardie sau fibrilaţie ventriculară. Riscul de creştere a tensiunii arteriale Dobutamina poate determina o creştere a frecvenţei cardiace sau presiunii arteriale, în special a presiunii sistolice. În general, aceste efecte sunt rapid reversibile la scăderea dozelor. Pacienţii cu hipertensiune arterială au un risc mai mare de creştere a tensiunii arteriale. În studiile clinice, aproximativ 7,5% din pacienţi au prezentat o creştere a presiunii sistolice cu mai mult de 50 mm Hg. Fibrilaţia atrială şi flutterul atrial Deoarece dobutamina accelerează conducerea atrio-ventriculară, la pacienţii cu fibrilaţie atrială poate apare creşterea frecvenţei ventriculare la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau flutter atrial. Pacienţii cu fibrilaţie atrială şi conducere ventriculară rapidă trebuie să fie digitalizaţi înaintea administrării perfuziei cu dobutamină. Antecedente de aritmie ventriculară sau de alte aritmii cardiace grave La pacienţii cu antecedente de aritmie ventriculară sau alte aritmii cardiace grave se recomandă monitorizare atentă în cursul tratamentului cu dobutamină. Dobutamina poate determina sau agrava activitatea ectopică ventriculară, dar determină rar tahicardie sau fibrilaţie ventriculară. La pacienţii cu antecedente de tulburări de ritm se impune monitorizare continuă a ECG. 7 Hipovolemie, acidoză, hipoxie Se recomandă corectarea hipovolemiei, acidozei şi hipoxiei înaintea administrării de dobutamină şi monitorizarea acestor parametri pe parcursul tratamentului cu dobutamină. Întreruperea treptată a tratamentului Se recomandă scăderea treptată a dozei înainte de întreruperea administrării dobutaminei. Infarct miocardic În cazul în care dobutamina trebuie administrată pacienţilor cu infarct miocardic acut se recomandă precauţie şi monitorizare atentă, deoarece orice creştere a frecvenţei cardiace sau a tensiunii arteriale sistolice poate accentua ischemia. Insuficienţă cardiacă în cursul infarctului miocardic acut: Deşi tratamentul insuficienţei cardiace şi reducerea diametrului cardiac scade consumul miocardic de oxigen, există încă îngrijorare că utilizarea oricărui medicament inotrop poate creşte necesarul miocardic de oxigen şi dimensiunea unui infarct prin intensificarea ischemiei. Evidenţele clinice şi experimentale privind utilizarea clorhidratului de dobutamină după infarctul miocardic acut sugerează că dobutamina clorhidrat nu are efecte adverse asupra miocardului când este utilizată în doze care nu produc creştere excesivă a frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale. Doza de clorhidrat de dobutamină trbuie titrată pentru a preveni o creştere excesivă a frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale sistolice. Stare de şoc Şoc de etiologie toxi-infecţioasă: Dacă după expansiunea volemică, evaluarea statusului hemodinamic al pacientului (prin cateter Swan- Ganz, presiunea venoasă centrală sau echografia Doppler) evidenţiază o insuficienţă cardiacă predominentă (IÎ > 2,5 l/min/m2, PAPO > 14 mmHg, RVS> 1 100 dyn.S.cm-5) sau o insuficienţă cardiacă predominentă (IÎ > 41 l/min/m2, 12 mmHg < PAPO < 14 mmHg, RVS< 1 100 dyn.S.cm-5) dobutamina poate ameliora presiunea de perfuzie, transportul oxigenului şi oxigenarea tisulară. În caz de insuficienţă predominant cardiacă, fi recomandată asocierea de dopamină cu dobutamină poate şi de asemenea în caz de insuficienţă predominant vasculară asocierea de noradrenalină cu dobutamină Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 15 ani - Utilizare la copii: Dobutamina a fost administrată la copiii având status cu fracţie de ejecţie scăzută şi hipoperfuzie rezultate din insuficienţa cardiacă decompensată, chirurgia cardiacă şi şoc septic. Unele din efectele hemodinamice ale dobutaminei pot fi diferite cantitativ sau calitativ la copii comparativ cu adulţii. Creşterea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale pare a fi mai frecventă şi mai intensă la copii. Presiunea fixată pulmonar poate să nu scadă la copii, aşa cum se întâmplă la adulţi sau poate fi de fapt crescută în speial la copiii cu vârsta mai mică de un an. În consecinţă, utilizarea dobutaminei la copii trebuie moniorizată îndeaproape, luând în considerare aceste caracterisici farmacodinamice. O fiolă Dobutamin Admeda 250 (50 ml soluţie perfuzabilă) conţine 6,7 mmol (155 mg) sodiu. Această cantitate de sodiu trebuie luată în considerare la pacienţii care au regim hiposodat. 4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune: Datorită inhibiţiei competitive la nivelul receptorilor, efectele simpatomimetice ale dobutaminei pot fi scăzute prin administrarea concomitentă cu beta-blocante. De asemenea, consecutiv asocierii pot determina vasoconstricţie periferică cu creşterea consecutivă a tensiunii arteriale. În cazul inhibării concomitente a receptorilor alfa, efectele dominante beta-mimetice, pot determina tahicardie şi vasodilataţie periferică. Utilizarea concomitentă a dobutaminei cu vasodilatatoare care acţionează predominant la nivel venos 8 (de exemplu nitraţi, nitroprusiat de sodiu) poate determina creşterea debitului cardiac ca şi rezistenţă periferică vasculară şi presiune de umplere ventriculară scăzute comparativ cu utilizarea în monoterapie. Administarea dobutaminei la pacienţii cu diabet zaharat poate determina creşterea necesarului de insulină; de aceea, valorile glicemiei la aceşti pacienţi trebuie verificate la iniţierea tratamentului cu dobutamină, şi, după caz, debitul perfuziei se poate modifica sau se poate întrerupe perfuzia. Dacă este necesar, se va ajusta doza de insulină . Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (de exemplu captopril) şi doze crescute de dobutamină, poate duce la o creştere a debitului cardiac însoţită de un consum crescut de oxigen la nivel miocardic. În acest caz, au fost raportate apariţia durerilor anginoase şi a aritmiilor. Dobutamina poate fi utilă în asociere cu dopamina în caz de tulburări ale funcţiei ventriculare, creşterea presiunii de umplere a ventriculilor cu sau fără creşterea rezistenţei vasculare sistemice. Asocierea dobutaminei cu dopamina- dependent de doza de dopamină şi în contrast cu utilizarea dopaminei în monoterapie- determină o creştere mai pronunţată a tensiunii arteriale, iar presiunea de umplere ventriculară scade sau se menţine nemodificată. Dobutamina poate interfera cu metoda de analiză HPLC utilizând cloramfenicol. Atunci când dobutamina este administrată împreună cu anestezice inhalatorii este necesară o atenţie deosebită deoarece poate creşte excitabilitatea miocardului şi riscul de apariţie a extrasistolelor ventriculare. Ecocardiografia de stres la dobutamină În cazul în care pacientul a primit anterior tratament antianginos (în special medicamente care scad frecvenţa cardiacă precum beta-blocantele) reacţia ischemică la stresul indus farmacologic poate fi diminuată sau chiar absentă. În general se evită administrarea tratamentului antianginos cu 12 ore înainte de efectuarea echocardiografiei de stres cu dobutamină. Când atropina este administrată concomitent cu doze mari de dobutamină (conform schemei de administrare) pot fi observate următoarele: datorită prelungirii duratei protocolului ecocardiografiei de stres, doza totală mare de dobutamină şi administrarea concomitentă de atropină creşte riscul reacţiilor adverse. 4.6. Sarcina şi alăptarea Studiile la animal nu indică apariţia unui efect teratogen, dar s-a remarcat fetotoxicitate. Având în vedere absenţa efectului teratogen la animale, nu este de aşteptat apariţia de malformaţii la om. În studii desfăşurate la două specii de animale, substanţele responsabile pentru apariţia malformaţiilor la specia umană s-au dovedit teratogene la animale. Deoarece nu sunt date disponibile referitoare la siguranţa utilizării în timpul sarcinii şi nu se ştie dacă dobutamina traversează placenta, Dobutamin Admeda poate fi utilizat la gravide doar dacă este absolut necesar, după analiza raportului risc potenţial fetal/beneficiu matern şi dacă nu există alt tratament cu risc mai mic. Nu se ştie dacă dobutamina se excretă în lapte, de aceea sunt necesare măsuri de precauţie. Dacă tratamentul cu dobutamină la mamă este necesar în timpul alăptării, aceasta trebuie întreruptă pe durata tratamentului. 4.7. Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje: Nu este cazul, deoarece dobutamina este un medicament care se administrează numai în condiţii de spitalizare. 9 4.8. Reacţii adverse Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări cardiace Foarte frecvente Chiar şi la doze terapeutice frecvenţa cardiacă creşte, în general, la majoritatea pacienţilor cu mai mult de 30 bătăi/min. Frecvente Creşterea tensiunii arteriale cu mai mult de 50 mm Hg. Scăderea tensiunii arteriale, disritmii ventriculare, extrasistole ventriculare dependente de doze. Creşterea frecvenţei ventriculare la pacienţi cu fibrilaţie atrială. Angină pectorală, palpitaţii. Mai puţin frecvente: Tahicardie ventriculară Fibrilaţie ventriculară Foarte rare Bradicardie, ischemie miocardică, stop cardiac La copii poate apare o creştere mai importantă a frecvenţei cardiace şi/sau a tensiunii arteriale şi o scădere mai mică a presiunii capilare pulmonare decât la adulţi; Creşterea presiunii capilare pulmonare la copii cu vârsta sub 1 an. Tulburări vasculare Frecvente Tensiunea arterială sistolică creşte la majoritatea pacienţilor cu 10-20 mmHg. Mai puţin frecvent a fost raportată uşoară vasoconstricţie, mai ales la pacienţii care au primit anterior tratament cu beta-blocante. Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Inhibă funcţia trombocitară. Eozinofilie. Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hipokaliemie. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Dispnee; Bronhospasm; Tulburări gastro-intestinale Frecvente 10 Greaţă. Tulburări musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Dureri toracice anterioare; Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Exantem Foarte rare Peteşii hemoragipare. Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: -Senzaţia imperioasă de a urina. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Febră; Flebita la locul de injectare. În cazul infiltrării paravenoase accidentale poate apare inflamaţie locală Foarte rare Necroza cutanată. Ecocardiografia de stres la dobutamină Tulburări cardiace Foarte frecvente Extrasistolele ventriculare au fost raportate cu o frecvenţă de peste 6/min. Angină pectorală Frecvente Extrasistole supraventriculare - Tahicardia ventriculară Mai puţin frecvente Fibrilaţia ventriculară Infarctul miocardic Foarte rare Bloc atrio-ventricular grad II; Ruptură de miocard, uneori cu consecinţe letale; Vasospasm coronarian. Tulburări vasculare Foarte rare Hipo- sau hiper-tensiune, apariţia unui gradient de presiune intracavitar raportate în cursul încărcării cu dobutamină. Alte reacţii adverse: Greaţă, cefalee, parestezii, tremor, anxietate, mioclonii spastice. 4.9. Supradozaj Simptome: Simptomele sunt, în general, datorate stimulării excesive a receptorilor beta. Aceasta se manifestă, de obicei, prin greaţă, vărsături, anorexie, tremor, anxietate, palpitaţii, cefalee, angină pectorală şi 11 dureri toracice nespecifice. Acţiunea cronotrop şi inotrop - pozitivă poate duce la hipertensiune arterială, aritmii supraventriculare şi ventriculare, până la fibrilaţie ventriculară şi ischemie miocardică. Hipotensiunea arterială poate, de asemenea, să apară ca rezultat al vasodilataţiei periferice. Tratament Dobutamin Admeda este metabolizată rapid şi are o durată scurtă de acţiune (timp de înjumătăţire 2-3 minute). Prima măsură în caz de supradozaj este întreruperea temporară a administrării Dobutamin Admeda. Dacă este necesar, trebuie să se instituie imediat măsuri de resuscitare. Parametrii vitali trebuie monitorizaţi în unitatea de terapie intensivă şi corectaţi dacă este necesar; se vor determina gazele sanguine şi echilibrul hidroelectrolitic. Aritmiile ventriculare severe pot fi tratate prin administrare intravenoasă de lidocaină sau beta-blocante. În cazul anginei pectorale tratamentul este prin administrare sublinguală de nitraţi sau beta-blocant intravenos cu acţiune scurtă. Dacă apare hipertensiune arterială, de obicei, este suficientă scăderea dozei sau întreruperea perfuziei. Dacă medicamentul este ingerat, absorbţia de la nivelul mucoasei bucale sau gastro-intestinale nu este predictibilă. Dacă accidental medicamentul este ingerat, absorbţia acestuia este scăzută prin administrarea de cărbune activat; administrarea de cărbune activat este posibil să scadă absorbţia şi este, de multe ori, mai eficace decât administrarea de emetice sau spălături gastrice. Beneficiile diurezei forţate, dializei peritoneale, hemodializei sau hemoperfuziei cu cărbune activat în supradozajul cu dobutamină, nu au fost încă evaluate. Ecografia de stres la dobutamină În cazul unor complicaţii severe în timpul examinării prin administrare de dobutamină, trebuie întreruptă perfuzia şi să se admininstreze oxigen şi să se asigure ventilaţia. Tratamentul anginei pectorale se instituie prin administrare intravenoasă a unui beta-blocant cu durată scurtă de acţiune. Dacă este necesar, în cazul anginei pectorale poate fi administrat nitrat sublingual. Nu trebuie administrate antiaritmice din clasa I şi III. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: stimulante cardiace exclusiv glicozizi cardiotonici, medicamente adrenergice şi dopaminergice, cod ATC: C01CA07 Dobutamina este o amină simpatomimetică sintetică, cu structură înrudită cu izoproterenolul şi dopamina, şi se administrează sub formă de racemat. Efectul inotrop pozitiv se explică în principal prin efectul agonist la nivelul receptorilor de la nivelul cordului α1 şi ß1; acesta determină creşterea contractilităţii, a volumului bătaie şi a debitului cardiac. De asemenea, la nivel periferic dobutamina are efect agonist pe receptorii beta2 şi mai puţin pe cei alfa2. Datorită profilului de activitate farmacologică dobutamina are şi efect cronotrop pozitiv precum şi asupra sistemului vascular periferic, dar acestea sunt mai puţin importante faţă de alte catecolamine. Efectele hemodinamice sunt dependente de doză. Debitul cardiac creşte, în principal, datorită creşterii volumului-bătaie, iar creşterea frecvenţei cardiace a fost observată numai la doze mari. Există o scădere a presiunii de umplere a ventriculului stâng şi A rezistenţei vasculare sistemice. La doze mari scade şi rezistenţa vasculară pulmonară. Mai puţin frecvent poate apare o uşoară creştere a rezistenţei vasculare sistemice, iar creşterea tensiunii arteriale se explică prin creşterea volemiei datorită măririi debitului cardiac. Dobutamina acţionează prin mecanism direct, independent de concentraţia catecolaminelor de la nivel sinaptic, nu acţionează la nivelul receptorilor dopaminergici şi faţă de dopamină, nu influenţează eliberarea noradrenalinei endogene (norepinefrinei). Timpul de recuperare a nodului sinusal şi timpul de conducere atrio-ventriculară scad. Dobutamina poate creşte riscul de aritmii. În cazul utilizării continue pe o perioadă mai lungă de 72 ore au fost raportate 12 fenomene de toleranţă. Dobutamina afectează funcţia trombocitelor. Similar altor medicamente inotrop pozitive, dobutamina creşte necesarul de oxigen al miocardului. Datorită scăderii rezistenţei vasculare pulmonare şi creşterii debitului circulator, incluzând regiunile alveolare hipoventilate (formare de „şunturi” pulmonare) în multe cazuri poate determina scăderea aportului de oxigen. Creşterea debitului cardiac şi consecutiv a fluxului sanguin coronarian compensează, în general, aceste efecte şi determină- comparativ cu alte medicamente inotrop pozitive- un bilanţ mai favorabil al oxigenului. În insuficienţa cardiacă asociată cu ischemie miocardică cronică sau acută, administrarea dobutaminei trebuie să se facă la doze care să prevină creşterea prea mare a frecvenţei cardiace şi/sau presiunii arteriale; în caz contrar nu poate fi exclusă agravarea ischemiei, mai ales la pacienţii cu funcţie ventriculară relativ bună. Dobutamina nu are efect dopaminergic direct asupra fluxului sanguin renal. Ecocardiografia de stres la dobutamină Testarea în scop diagnostic a ischemiei miocardice: datorită efectului inotrop pozitiv şi mai ales a efectului cronotrop pozitiv, în timpul încărcării cu dobutamină apare o creştere a necesarului miocardic de oxigen. Dacă există stenoză coronariană preexistentă o creştere insuficientă a fluxului sanguin coronarian determină hipoperfuzie regională, care devine evidentă ecocardiografic ca o nouă afectare a motilităţii peretelui miocardic în segmentul afectat. Testarea în scop diagnostic a viabilităţii miocardice: miocardul viabil, dar hipo- sau akinetic la ecocardiograma de repaus (stunning, hibernare) are rezervă funcţională contractilă; această rezervă este stimulată iniţial prin efectul inotrop pozitiv sub încărcarea cu dobutamină la doze mici (5-20 g/Kg şi min). Ecocardiografia indică îmbunătăţirea contracţiei sistolice, de exemplu o creştere a motilităţii peretelui miocardic în segmentul afectat. 5.2. Proprietăţi farmacocinetice Debutul acţiunii se manifestă la 1-2 minute după începerea perfuziei, dar concentraţia plasmatică la starea de echilibru în perfuzia continuă este atinsă după 10-12 minute. Concentraţia plasmatică creşte liniar în funcţie de doză şi rata perfuziei. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 2-3 minute. Volumul de distribuţie este de 0,2 l/kg, iar clearance-ul plasmatic este independent de debitul cardiac şi este de 2,4 l/min/m2. Dobutamina este metabolizată predominant în ţesuturi şi în ficat. Este, în principal, metabolizată prin glucuronoconjugare ca şi în 3-O-metildobutamină, farmacologic inactivă. Excreţia se face pe cale renală sau biliară. Sub formă de metaboliţi se elimină pe cale urinară mai mult de 2/3 din doza administrată, iar prin bilă o proporţie mai mică din aceasta. 5.3. Date preclinice de siguranţă a) Toxicitate după administrarea de doză unică DL50 după administrarea intravenoasă de dobutamină este de aproximativ 100 mg/kg la soarece şi şobolan şi > 40 mg/kg la câine. Acţiunea se instalează imediat sub formă de colaps circulator de scurtă durată. Animalele care au supravieţuit manifestă hiperactivitate cu frecvenţa cardiacă şi respiratorie crescută, midriază şi hipersalivaţie pe parcursul primelor ore. b) Toxicitate după administrarea de doze repetate În studiile de 14 zile de toxicitate subcronică au fost administrate doze de 10 mg/kg şi zi i.v. la şobolan şi 15 mg/kg de 4 ori pe zi sau 50 µg/kg şi min la câine, în perfuzie continuă, pentru a determina dozele care pot fi tolerate. Efectele cardiotoxice la câine au fost asociate cu modificări prompte ale ECG. În studiile de peste 30 zile cu administrare a dobutaminei pe cale intravenoasă, în doze zilnice de până la 24 mg/kg la câine şi 80 mg/kg la şobolan, ambele specii au prezentat tulburări miocardice şi hipertrofie a celulelor acinare ale glandelor parotide, efecte doză-dependente, fiind mai severe la grupul cu doze mari şi mai puţin prezente la grupul cu doze medii. La şobolan, cea mai mare doză a provocat 100 % mortalitate, în primele 19 zile. La 2 mg/kg la şobolan sau 1,4 mg/kg la câine nu au apărut semne de toxicitate. 13 Un studiu de 6 luni la câine, cu doze intravenoase de până la 6 mg/kg, nu a demonstrat efecte toxice altele decât simptomele clinice (tahicardie cu frecvenţă mare, emeză, înroşirea pielii, oboseală, tremor şi salivaţie). Nu au fost efectuate teste de mutagenicitate sau carcinogenicitate. c) Mutagenicitate şi carcinogenitate; 1. Mutagenicitate: Nu sunt disponibile teste de mutagenitate; de aceea, potenţialul mutagen al dobutaminei nu poate fi evaluat. 2.Carcinogenitate: Nu sunt disponibile studii de carcinogenitate. d) Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere: Studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au indicat prezenţa de efecte. Tulburări de implantare şi retard al creşterii pre- sau post-natale la şobolan, au fost observate la doze toxice pentru mamă. Dobutamina nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani masculi sau femele. e) Tolerabilitatea locală; Nu au fost observate reacţii adverse la locul de injectare după administrarea intravenoasă la iepure. Administrarea intravenoasă la iepure (muşchi lung dorsal) şi testul de hemoliză in vitro pe sânge canin nu au demonstrat reacţii de sensibilitate. 6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE 6.1. Lista excipienţilor Clorhidrat de L-cisteină monohidrat Clorură de sodiu Hidroxid de sodiu Acid citric monohidrat Apă pentru preparate injectabile 6.2. Incompatibilităţi Soluţia cu dobutamină este incompatibilă cu : - Soluţii alcaline (de exemplu bicarbonat de sodiu) - Soluţii care conţin metabisulfit de sodiu şi etanol - Aciclovir sodic - Alteplază - Aminofilină - Tosilat de bretiliu - Clorură de calciu - Gluconat de calciu - Cefamandol formiat - Cefalotină sodică - Cefazolină sodică - Diazepam - Digoxină - Acid etacrilic (sare sodică) - Furosemid - Heparină sodică - - Clorură de potasiu - Sulfat de magneziu Insulină 14 - Penicilină - Fenitoină sodică - Streptokinază - Verapamil 6.3. Perioada de valabilitate 18 luni 6.4. Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. 6.5. Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă incoloră de tip I, închis cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri, sigilat cu capsă din aluminiu, conținând 50 ml soluție perfuzabilă 6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Pentru o singură utilizare. Soluţia neutilizată va fi aruncată. Se vor utiliza doar soluţiile de dobutamină cu aspect limpede. Dobutamină Admeda se va administra în condiţii igienice optime (aseptice). Pentru instrucţiuni privind diluarea soluţiei perfuzabile vezi pct. 4.2. În cazul diluării dobutaminei soluţia perfuzabilă trebuie preparată imediat înaintea utilizării; se vor utiliza doar acele soluţii care au aspect limpede după diluare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ADMEDA ARZNEIMITTEL GmbH Tönsfeldstraße 16, 22763 Hamburg, Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 2466/2010/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei – Martie 2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie, 2023 15