AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2479/2010/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Isoprinosine Ewopharma 500 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine inosină acedoben dimepranol 500 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate oblongi, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie mediană de rupere pe una din feţe, care nu prezintă miros sau prezintă un miros slab de amină. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Isoprinosine Ewopharma este indicat pentru tratamentul deprimării imunităţii sau disfuncţiei imunitare mediate celular şi simptomatologiei clinice asociate cu: -infecţii respiratorii virale, primare şi secundare, stari imunodepresive, gripă ; - infecţii cauzate de virusuri herpes: virus Herpes simplex tip 1şi 2(HSV), virusul varicelo-zosterian (VZV), infecţii cauzate de Citomegalovirus (CMV) şi virusul Epstein-Barr (VEB) - condiloame genitale (condyloma acuminata) – leziuni externe (excluzînd localizările perianale sau meatale) ca monoterapie sau ca adjuvant la procedeele convenţionale topice sau chirurgicale ; - tratament adjuvant în infecţii cutaneo-mucoase, vulvo-vaginale (subclinice) sau endocervicale provocate de Papilomavirus uman (HPV) ; - Hepatită virală - Varicelă severă sau complicată; Rubeolă severă sau complicată; - Panencefalită sclerozantă subacută (PESS) 4.2 Doze şi mod de administrare Acest medicament este destinat exclusiv administrării orale. Dozajul Doza se stabileşte în funcţie de greutatea corporală a pacientului şi de gravitatea afecţiunii. Doza zilnică trebuie divizată în doze administrate la intervale regulate. 1 Adulţi şi vârstnici Doza zilnică recomandată este 50 mg – 100 mg/kg, de obicei 3 g până la maximum 4 g administrate oral fracţionate în 3 - 4 prize. Copii peste vârsta de 1 an 50 mg /kg zilnic Datorită formei farmaceutice inadecvate, isoprinosina sub formă de comprimate nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani. Durata tratamentului Afecţiuni acute În afecţiunile cu evoluţie de scurtă durată, tratamentul trebuie continuat încă 1 sau 2 zile după ameliorarea simptomelor, sau mai mult timp, în funcţie de decizia medicului. Durata uzuală a tratamentului este de 5 - 14 zile. Afecţiuni cu evoluţie de lungă durată Tratamentul trebuie administrat încă 1-2 săptămâni după ameliorarea simptomelor sau mai mult, în funcţie de decizia medicului. Afecţiuni recidivante În faza iniţială a tratamentului, doza recomandată este aceeaşi cu cea utilizată în cazul afecţiunilor acute. În timpul tratamentului de întreţinere, doza poate fi scăzută la 500 - 1000 mg (1-2 comprimate) pe zi. Dacă apar semnele iniţiale sau recidivă, se reiniţiază tratamentul cu dozele pentru faza acută şi continuate 1-2 zile după ameliorarea simptomelor. Aceste doze pot fi repetate de câteva ori dacă este necesar, conform evaluării stării clinice efectuată de medic şi la recomandarea acestuia. Afecţiuni cronice Doze de 50 mg/kg şi zi, administrate fracţionat, după cum este prezentat mai jos. Cazuri asimptomatice: 30 zile de tratament, 60 zile de pauză. Simptome uşoare: 60 zile de tratament, 30 zile de pauză. Simptome severe: 90 zile de tratament, 30 zile de pauză. Dacă este necesar, aceste doze pot fi repetate şi pacientul trebuie monitorizat în acelaşi mod ca pentru afecţiunile recidivante. Dozele recomandate în indicaţiile speciale Condiloame genitale externe (condiloma acuminata) sau infecţii endocervicale asociate cu HPV Doza zilnică recomandată este de 3 g (2 comprimate de 3 ori pe zi), timp de 14 - 28 de zile, sau ca adjuvant la procedurile covenţionale topice sau chirurgicale, conform următoarelor scheme de tratament: a) 14 - 28 zile în tratament continuu la pacienţii cu “risc scăzut”, permiţând ca până la 2 luni sau mai mult de la finalizarea tratamentului să se atingă remisiunea maximă a leziunii sau b) 5 zile pe săptămână, 1-2 săptămâni consecutiv pe lună, timp de 3 luni, la pacienţii cu “risc crescut”1, permiţând să se atingă remisiunea maximă până la sfârşitul celei de-a 3-a luni de tratament. 1 Profilul pacientelor cu “risc crescut” de recurenţă sau displazie cervicală în cazul infecţiilor genitale cu HPV este similar şi pentru alte condiţii şi include: -antecedente de infecţie genitală cu HPV>2 ani -imunodepresie care rezultă din: -infecţii cronice sau recurente în antecedente sau oricare alte BTS (boli cu transmitere sexuală); -chimioterapie anticanceroasă; -consum zilnic de alcool în exces. -diabet zaharat incomplet controlat -atopie (predispoziţie ereditară pentru hipersensibilitate) -utilizarea contraceptivelor timp îndelungat (2 ani sau mai mult) -concentraţii ale folatului eritrocitar sub 660 nmol/l 2 -parteneri sexuali multipli sau orice schimbare a partenerului de lungă durată -contact sexual vaginal frecvent (≥ 2-6 ori pe săptămână) -fără antecedente de condiloame cutanate în copilărie -sex anal -vârsta sub 20 de ani -fumat Dozajul în PESS 100 mg/kg şi zi, până la maximum 3-4 g, în mod continuu, cu monitorizare periodică, pentru evaluarea stării pacientului şi a necesităţii continuării tratamentului. Pentru a fi mai uşoară ingestia, comprimatele trebuie zdrobite şi dizolvate în momentul administrării într-o mică cantitate de lichid aromat. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la inosină dimepranol acedoben sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1. Gută sau concentraţii plasmatice crescute de acid uric. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Isoprinosina poate determina o creştere tranzitorie a concentraţiei acidului uric în plasmă şi urină, care de obicei se menţine în limite normale (utilizând 8 mg % sau respectiv 0,420 mmol/l ca limită superioară), în special la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici de ambele sexe. Creşterea concentraţiilor plasmatice de acid uric se datorează faptului că la om inosina din medicament este metabolizată în acid uric. Nu se datorează unei alterări a enzimei induse de medicament sau funcţiei renale. De aceea, Isoprinosine Ewopharma poate fi administrat cu precauţie la pacienţii cu gută în antecedente, hiperuricemie, urolitiază sau la cei cu insuficienţă renală. În timpul tratamentului, concentraţiile plasmatice de acid uric ale acestor pacienţi trebuie monitorizate periodic. La unii pacienţi pot să apară reacţii de hipersensibilitate (urticarie, angioedem, anafilaxie). Tratamentul cu Isoprinosine trebuie oprit imediat în aceste cazuri. În cazul tratamentului pe termen lung este posibil să se formeze calculi renali. Concentraţiile de acid uric din plasmă şi urină, funcţia ficatului, hemoleucograma şi funcţia renală trebuie monitorizate periodic la toţi pacienţii care urmează un tratament pe termen lung cu Isoprinosine Ewopharma. Isoprinosine Ewopharma 500 mg comprimate conţine amidon de grâu, ce poate conţine gluten în cantităţi neglijabile (în urme) şi de aceea se consideră că poate fi administrat în siguranţă pacienţilor cu boală celiacă. Pacienţii cu alergie la grâu (diferită de boala celiacă) nu vor utiliza acest medicament. Isoprinosine Ewopharma 500 mg comprimate conţine manitol, ce poate produce un efect laxativ uşor. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie cu inhibitori ai xantinoxidazei sau cu uricozurice, inclusiv cu diuretice. Isoprinosine Ewopharma poate fi administrat după, dar nu concomitent cu tratamentul cu imunosupresoare, deoarece poate apărea o influenţă farmacocinetică asupra efectelor terapeutice dorite. Administrarea concomitentă cu zidovudină (azidotimidină) creşte formarea nucleotidului zidovudină prin mecanisme multiple, care implică biodisponibilitatea plasmatică crescută a zidovudinei şi fosforilarea intracelulară crescută a monocitelor din sângele uman. Prin urmare, Isoprinosine Ewopharma comprimate amplifică efectul zidovudinei. 3 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea La om, nu sunt disponibile studii controlate care să monitorizeze riscul fetal şi efectele asupra fertilităţii. Nu se cunoaşte dacă inosine dimepranol acedoben se excretă în laptele uman. De aceea, inosină acedoben dimepranol nu trebuie administrat în timpul sarcinii sau alăptării, cu excepţia cazului în care medicul decide că beneficiul terapeutic matern depăşeşte riscul potenţial asupra fătului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Isoprinosine Ewopharma nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Singura reacţie adversă observată frecvent în timpul tratamentului cu Isoprinosine Ewopharma atât la adulţi, cât şi la copii este o creştere tranzitorie (de obicei se menţine în limite normale) a concentraţiilor acidului uric în urină şi plasmă care, de obicei, revin la valorile iniţiale la câteva zile după terminarea tratamentului. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Foarte frecvente Investigaţii diagnostice: creşterea concentraţiilor de acid uric în plasmă şi urină. Frecvente Tulburări gastro-intestinale: greaţă, vărsături, discomfort epigastric; Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate, indispoziţie Investigaţii diagnostice: creşterea valorilor transaminazelor, fosfatazei alcaline sau ale ureei sanguine; Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: prurit, erupţii cutanate tranzitorii; Tulburări ale sistemului nervos: cefalee, vertij Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: artralgii. Mai puţin frecvente Tulburări gastro-intestinale: diaree, constipaţie; Tulburări ale sistemului nervos:, somnolenţă, insomnie; Tulburări psihice: nervozitate Tulburări renale şi ale căilor urinare: poliurie. Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă. Frecvenţa de apariţie a acestora este necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări gastro-intestinale: durere epigastrică Tulburări ale sistemului imunitar: angioedem, hipersensibilitate, urticarie, reacţie anafilactică Tulburări ale sistemului nervos: ameţeală Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: eritem Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4 4.9 Supradozaj Nu sunt cunoscute cazuri de supradozaj cu inosină acedoben dimepranol. În studiile de toxicitate efectuate la animale, cu excepţia creşterii concentraţiilor de acid uric din organism, este puţin probabil apariţia reacţiilor adverse severe. Tratamentul instituit constă în tratament simptomatic şi măsuri de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, cu acţiune directă, cod ATC: J05AX05 Isoprinosina este un derivat purinic de sinteză cu proprietăţi imunomodulatoare şi antivirale, care rezultă in vivo dintr-o creştere aparentă a răspunsurilor imune ale gazdei la medicament. În studiile clinice, s-a demonstrat că inosină acedoben dimepranol normalizează (la valorile normale ale pacientului) deprimarea imunităţii sau a disfuncţiei imunitare mediate celular prin evocarea răspunsului de tip Th1, care iniţiază maturarea limfocitului T şi prin diferenţierea şi potenţarea răspunsurilor proliferative induse în celulele mitogene sau antigen-activate. În mod similar, s-a observat că medicamentul modulează citotoxicitatea limfocitului T şi a celulelor natural-killer, funcţiile celulelor CD8+ supresoare şi CD4+ helper, precum şi creşterea numărului de IgG şi de markeri ai complementului de suprafaţă. Inosină acedoben dimepranol creşte sinteza de citokine IL-1 şi accelerează producerea de IL-2, reglând in vitro expresia receptorului IL-2. In vivo, isoprinosina creşte semnificativ secreţia endogenă de γ-IFN şi scade producerea de IL-4. De asemenea, s-a demonstrat că potenţează chemotaxia neutrofilelor, monocitelor şi macrofagelor şi fagocitoza. In vivo, inosina acedoben dimepranol amplifică potenţarea sintezei proteice deprimate a ARNm din limfocite şi a capacităţii de translaţie, în timp ce inhibarea sintezei de ARN viral se realizează la valori neclarificate încă de: (1) încorporarea acidului orotic mediat de inosină în poliribozomi; (2) inhibarea acidului poliadenilic ataşat ARNm viral şi (3) reorganizarea moleculară a complexelor de proteine transmembranare implicate în transducerea eficientã a semnalului activator prin intermediul receptorilor specifici celulelor T, în particulele plasmatice intramembranare (IMP), rezultând o creştere de aproximativ trei ori a densităţii. In vitro, inosină acedoben dimepranol inhibă fosfodiesteraza GMPc numai la concentraţii mari, şi la concentraţii care nu exercită efecte imunofarmacologice in vivo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Fiecare componentă a complexului inosină-acedoben-dimepranol a medicamentului manifestă proprietăţi farmacologice diferite. Absorbţie: La om, după administrare orală, inosină acedoben dimepranol este absorbită rapid şi complet (≥90%) din tractul gastro-intestinal şi apare în sânge. În mod similar, după administrarea orală la maimuţele Rhesus, 94-100% din valorile intravenoase ale componentelor DIP [N,N-dimetilamino-2- propanol] şi PAcBA [acid p-acetamidobenzoic] se regăsesc în urină. Distribuţie: Când medicamentul a fost administrat la maimuţe, materialul radiomarcat a fost regăsit în următoarele ţesuturi, în ordinea descreşterii activităţii specifice: rinichi, plămân, ficat, inimă, splină, testicule, pancreas, creier şi muşchii scheletici. Metabolizare: La subiecţii umani la care s-a administrat o doză orală de un gram inosină acedoben dimepranol, au fost găsite următoarele concentraţii plasmatice de DIP şi respectiv de PAcBA: 3,7 μg/ml (la 2 ore) şi 9,4 μg/ml (la 1 oră). În studiile de tolerabilitate a dozei la om, creşterea maximă a uricemiei 5 după administrarea dozei ca măsură a inosinei derivată din medicament nu este liniară şi poate varia cu ±10% în decurs de 1 - 3 ore. Eliminare: După administrarea a 4 g pe zi, excreţia urinară în 24 ore a PAcBA şi a metabolitului său principal la starea de echilibru a reprezentat aproximativ 85% din doza administrată. 95% din radioactivitatea derivată din DIP din urină s-a regăsit ca DIP şi DIP N-oxid nemodificate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore pentru DIP şi 50 minute pentru PAcBA. La om, metaboliţii principali sunt N-oxid pentru DIP şi o-acilglucuronidă pentru PAcBA. Deoarece componenta de inosină este metabolizată pe calea degradării purinice în acid uric, experimentele radiomarcate la om nu sunt adecvate. La animale, până la aproximativ 70% din inosina administrată oral poate fi regăsită sub formă de acid uric urinar, iar restul sub formă de metaboliţi normali, xantină şi hipoxantină. Biodisponibilitate/ASC: După atingerea stării de echilibru, regăsirea în urină a jumătăţii de PAcBA şi a metabolitului său a fost ≥ 90% din valoarea aşteptată pentru soluţie. Regăsirea DIP şi a metabolitului său a fost ≥76%. Valorile plasmatice ale ASC au fost ≥ 88% pentru DIP şi ≥ 77% pentru PAcBA. 5.3 Date preclinice de siguranţă Inosină acedoben dimepranol a demonstrat un profil scăzut de toxicitate în studiile de toxicitate acută, subacută şi cronică la şoarece, şobolan, câine, pisică şi maimuţă la doze de până la 1500 mg/kg şi zi şi a produs cea mai mică doză orală acută DL50 la de 50 ori doza terapeutică maximă de 100 mg/kg şi zi). Studiile de toxicitate pe termen lung efectuate la şoarece şi şobolan nu au evidenţiat potenţial carcinogen. Testele standard de mutagenitate şi studiile in vivo la şoarece şi şobolan, precum şi studiile in vitro pe limfocite din sângele uman nu au evidenţiat potenţial mutagen. În studiile cu doze de până la de 20 ori doza terapeutică maximă recomandată la om (100 mg/kg şi zi) efectuate la şoarece, şobolan şi iepure nu s-a evidenţiat toxicitate perinatală, embriotoxicitate, teratogenitate sau afectarea funcţiei de reproducere, în urma administrării parenterale continue (vezi, de asemenea, şi pct 4.6). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol Amidon de grâu Povidonă Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EWOPHARMA INTERNATIONAL, s.r.o. Prokopa Vel’kého 52, 811 04 Bratislava, Slovacia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 2479/2010/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:– Aprilie 2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie, 2020 7