AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6862/2014/01 Anexa 2 6863/2014/01 6864/2014/01 6865/2014/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Repaglinidă HF 0,5 mg comprimate Repaglinidă HF 1 mg comprimate Repaglinidă HF 2 mg comprimate Repaglinidă HF 4 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Repaglinidă HF 0,5 mg comprimate Fiecare comprimat conţine repaglinidă 0,5 mg. Repaglinidă HF 1 mg comprimate Fiecare comprimat conţine repaglinidă 1 mg. Repaglinidă HF 2 mg comprimate Fiecare comprimat conţine repaglinidă 2 mg. Repaglinidă HF 4 mg comprimate Fiecare comprimat conţine repaglinidă 4 mg. Excipient (ti) cu efect cunoscut : Repaglinidă HF 0,5 mg comprimate Fiecare comprimat conţine sodiu 0,33 mg. Repaglinidă HF 1 mg comprimate Fiecare comprimat conţine sodiu 1 mg. Repaglinidă HF 2 mg comprimate Fiecare comprimat conţine sodiu 0,66 mg. Repaglinidă HF 4 mg comprimate Fiecare comprimat conţine sodiu 0,66 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Repaglinidă HF 0,5 mg comprimate Comprimate rotunde, biconvexe, cu grosime de 3,4 mm, de culoare albă. Repaglinidă HF 1 mg comprimate Comprimate rotunde, biconvexe, cu grosime de 3,4 mm, de culoare albă, marcate cu « 1 ». 1 Repaglinidă HF 2 mg comprimate Comprimate rotunde, biconvexe, cu grosime de 4,2 mm, de culoare albă, marcate cu « 2 ». Repaglinidă HF 4 mg comprimate Comprimate rotunde, cu grosime de 4,2 mm, de culoare albă, cu o linie mediană pe ambele feţe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Repaglinida este indicată la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 (diabet zaharat non-insulino-dependent (DZNID)) a căror hiperglicemie nu mai poate fi controlată adecvat prin dietă, scădere în greutate şi exerciţii fizice. De asemenea, repaglinida este indicată în asociere cu metformina la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în cazul în care metformina administrată în monoterapie nu realizează un control satisfăcător al glicemiei. Tratamentul trebuie iniţiat complementar dietei şi exerciţiului fizic, pentru a scădea valorile post- prandiale ale glicemiei. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Repaglinida se administrează preprandial şi doza este stabilită individual pentru a optimiza controlul glicemic. Pe lângă automonitorizarea de către pacient a glicemiei şi/sau glicozuriei, monitorizarea glicemiei trebuie efectuată periodic şi de către medic, pentru a stabili doza minimă eficace. De asemenea, valorile de hemoglobină glicozilată sunt importante în monitorizarea răspunsului pacientului la terapie. Monitorizarea periodică este necesară pentru a determina scăderile inadecvate ale glicemiei în cazul utilizării dozei maxime recomandate (eşecul terapeutic primar) şi pentru a determina lipsa scăderii corespunzătoare a glicemiei după o perioadă iniţială de eficacitate a tratamentului (eşecul terapeutic secundar). Administrarea pe termen scurt a repaglinidei poate fi suficientă în perioadele de pierdere temporară a controlului glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, la care controlul glicemiei este realizat, de obicei, prin dietă. Doza iniţială Doza trebuie stabilită de către medic în funcţie de necesarul pacientului. Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg. Între creşterile treptate ale dozei (determinate prin răspunsul glicemiei) sunt necesare intervale de una până la două săptămâni. Dacă pacienţii sunt trecuţi de la un alt antidiabetic oral, doza iniţială recomandată este de 1 mg. Doza de întreţinere Doza maximă recomandată per priză este 4 mg, administrată la mesele principale. Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 16 mg repaglinidă. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu s-au efectuat studii clinice la pacienții> 75 de ani (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală Repaglinida este eliminată, în principal, prin bilă şi, de aceea, eliminarea nu este influenţată de tulburările renale. Numai 8% dintr-o doză de repaglinidă este eliminată prin rinichi şi clearance-ul total plasmatic al medicamentului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă prudenţă în stabilirea dozei la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă renală, deoarece sensibilitatea lor la insulină este crescută. 2 Insuficiență hepatică Nu s-au efectuat studii clinice la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4). Pacienți adinamici sau subnutriți La pacienţii malnutriţi sau adinamici, doza iniţială şi doza de întreţinere trebuie menţinute constante şi este necesară stabilirea cu prudenţă a dozelor pentru a evita reacţiile hipoglicemice. Pacienţi care utilizează alte antidiabetice orale (ADO) Pacienţii pot fi trecuţi direct de la alte antidiabetice orale la repaglinidă. Totuşi, nu există o corelaţie exactă între schemele terapeutice cu repaglinidă şi cele cu alte antidiabetice orale. Doza iniţială maximă recomandată la pacienţii la care se face trecerea la utilizarea de repaglinidă este de 1 mg, administrată înainte de mesele principale. Repaglinida poate fi administrată în asociere cu metformina în cazul în care glicemia nu mai poate fi controlată numai cu metformină. În acest caz, se continuă administrarea dozelor de metformină şi se administrează concomitent repaglinidă. Doza iniţială de repaglinidă este de 0,5 mg, administrată înainte de mesele principale; stabilirea dozei este corelată cu răspunsul glicemic, la fel ca în cazul monoterapiei. Copii și adolescenți Repaglinida nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranța și / sau eficacitatea. Mod de administrare Repaglinida trebuie administrată înainte de mesele principale (adică preprandial). De obicei, dozele se administrează cu 15 minute înainte de masă, dar momentul administrării poate varia de la imediat înainte de masă până la 30 de minute înainte de masă (preprandial, înaintea celor 2, 3 sau 4 mese pe zi). Pacienţii care omit o masă (sau care sevesc o masă în plus) trebuie instruiţi să renunţe (sau să îşi adauge) o doză, în funcţie de masa respectivă. În cazul administrării concomitente şi a altor substanţe active, vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru stabilirea dozei. 4.3 Contraindicaţii  Hipersensibilitate la substanta activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1  Diabet zaharat de tip 1 (diabet zaharat insulino-dependent : DZID), peptid C-negativ  Cetoacidoză diabetică, cu sau fără comă  Tulburare funcţională hepatică gravă  Utilizare concomitentă cu gemfibrozil (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale Repaglinida trebuie prescrisă numai în cazurile în care controlul glicemiei este deficitar şi simptomele caracteristice diabetului zaharat persistă chiar şi în condiţiile unei diete corespunzătoare, a exerciţiilor fizice şi a scăderii în greutate. Similar altor stimulante ale secreţiei de insulină, repaglinida poate induce hipoglicemie. La mulţi pacienţi, efectul de scădere al glicemiei al antidiabeticelor orale scade în timp. Acest lucru poate fi determinat de progresia gravităţii diabetului zaharat sau de diminuarea răspunsului la medicament. Acest fenomen este cunoscut ca eşec terapeutic secundar, pentru a se diferenţia de eşecul terapeutic primar, caz în care medicamentul este ineficace la un pacient la care a fost administrat 3 pentru prima data. Înainte de a încadra pacientul în grupa de eşec terapeutic secundar trebuie evaluate ajustarea dozei şi respectarea strictă a dietei şi exerciţiului fizic. Repaglinida acţionează prin legarea de un situs distinct de la nivelul celulelor ß, având acţiune de scurtă durată. În studiile clinice nu a fost investigată utilizarea repaglinidei în cazul eşecului terapeutic secundar la secretagogi ai insulinei. Nu au fost efectuate studii clinice privind investigarea asocierii cu alţi secretagogi ai insulinei şi acarboză. Au fost efectuate studii clinice privind terapia asociată cu insulină suplimentată cu protamină neutră Hagedorn (NPH) sau tiazolidindione. Totuşi, raportul beneficiu-risc rămâne a fi stabilit în urma comparaţiei cu alte terapii asociate. Tratamentul concomitent cu metformina este asociat cu un risc crescut de hipoglicemie. Când un pacient stabilizat cu orice antidiabetic oral este expus unei stări de stres, cum sunt stările febrile, traumatismele, infecţiile sau intervenţiile chirurgicale, se poate pierde controlul glicemiei. În aceste situaţii poate fi necesară întreruperea tratamentului cu repaglinidă şi administrarea temporară de insulină. Utilizarea repaglinidei poate fi asociată cu o incidenţă crescută a sindromului coronarian acut (de exemplu, infarct miocardic) (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Utilizarea concomitentă Repaglinida trebuie utilizată cu precauţie sau va fi evitată administrarea concomitentă la pacienţii trataţi cu medicamente care influenţează metabolizarea repaglinidei (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă este necesară, trebuie asigurată o atentă monitorizare clinică şi a valorii glicemiei. Grupe speciale de pacienţi Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu au fost efectuate studii clinice la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani sau la pacienţi cu vârsta peste 75 ani. De aceea, tratamentul nu este recomandat la aceste grupe de pacienţi. Se recomandă ajustarea cu prudenţă a dozelor în cazul pacienţilor debilitaţi sau malnutriţi. Doza iniţială şi dozele de întreţinere trebuie menţinute constante (vezi pct. 4.2). Excipienţi Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică în esență "fără sodiu". 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Se cunosc o serie de medicamente care influenţează metabolismul glucozei. De aceea, trebuie luate în considerare de către medic eventualele interacţiuni : Date in vitro au indicat că repaglinida este metabolizată predominant de CYP2C8, dar şi de CYP3A4. Datele clinice obţinute la voluntari sănătoşi susţin concluzia că CYP2C8 este cea mai importantă enzimă implicată în metabolizarea repaglinidei, pe când CYP3A4 are un rol minor, însă contribuţia relativă a CYP3A4 poate să crească dacă CYP2C8 este inhibat. De aceea, metabolizarea şi, ca urmare, clearance-ul repaglinidei, pot fi modificate de medicamente care influenţează activitatea enzimelor citocromului P-450 prin mecanisme de inhibare sau inducţie. Precauţii speciale trebuie luate când ambii inhibitori CYP2C8 şi 3A4 sunt administraţi concomitent cu repaglinida. Conform datelor obţinute in vitro, repaglinida pare a fi un substrat pentru preluarea hepatică activă (prin intermediul proteinei transportoare de anioni organici, OATP1B1). Medicamentele inhibitoare ale OATP1B1 pot determina, de asemenea, creşterea concentraţiilor plasmatice de repaglinidă, aşa cum s-a evidenţiat în cazul ciclosporinei (vezi mai jos). 4 Următoarele substanţe pot intensifica şi/sau prelungi efectul repaglinidei de scădere a glicemiei: gemfibrozil, claritromicină, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, ciclosporină deferasirox, clopidogrel, alte antidiabetice, inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), blocante beta-adrenergice neselective, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilaţi, AINS (antiinflamatoare nesteroidiene), octreotid, alcool etilic şi corticosteroizi anabolizanţi. Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a gemfibrozilului (600 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP2C8, şi repaglinidei (o singura doză de 0,25 mg) a crescut ASC a repaglinidei de 8,1 ori şi Cmax de 2,4 ori. Gemfibrozilul a prelungit timpul de înjumătăţire plasmatică al repaglinidei de la 1,3 ore la 3,7 ore, rezultând o posibilă amplificare şi prelungire a efectului repaglinidei de scădere a glicemiei, şi a crescut de 28,6 ori concentraţia plasmatica a repaglinidei la 7 ore de la administrare. Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a trimetoprimului (160 mg de două ori pe zi, zilnic), un inhibitor moderat al CYP2C8, şi a repaglinidei (o singură doză de 0,25 mg) a crescut ASC, Cmax şi t½ a repaglinidei (de 1,6 ori, 1,4 ori, respectiv de 1,2 ori), fără efecte semnificative statistic asupra valorii glicemiei. Acest deficit al efectului farmacodinamic a fost observat în cazul administrării unei doze sub-terapeutice de repaglinidă. Deoarece profilul de siguranţă al acestei asocieri nu a fost stabilit pentru doze mai mari de 0,25 mg repaglinidă şi 320 mg trimetoprim, utilizarea concomitentă a trimetoprimului cu repaglinida trebuie evitată. Dacă este necesară utilizarea concomitentă, trebuie asigurate monitorizarea atentă a glicemiei şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4). Rifampicina, un inductor potent al CYP3A4, dar şi al CYP2C8, acţionează atât ca inductor cât şi ca inhibitor al metabolizării repaglinidei. Şapte zile de pre-tratament cu rifampicină (600 mg), urmat de administrarea concomitentă a repaglinidei (o singură doză de 4 mg), a avut ca rezultat în ziua a şaptea o scădere cu 50 % a ASC (rezultat al combinării efectelor de inducţie şi inhibare). În cazul administrării repaglinidei la 24 de ore după ultima doză de rifampicină s-a observat o scădere cu 80 % a ASC a repaglinidei (efect de inducţie). De aceea, utilizarea concomitentă a rifampicinei şi repaglinidei poate determina necesitatea de ajustare a dozei de repaglinidă în funcţie de valoarea glicemiei, atent monitorizată atât la iniţierea tratamentului cu rifampicină (inhibare acută), pe durata tratamentului (inhibare şi inducţie), întreruperea tratamentului (inducţie), cât şi până la aproximativ 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu rifampicină, când efectul inductor al rifampicinei nu se mai manifesta. Nu este exclus ca alţi inductori, de exemplu, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul, sunătoarea, să aibă un efect similar. La subiecţi sănătoşi a fost studiat efectul ketoconazolului, un tip de inhibitor potent şi competitiv al CYP3A4, asupra farmacocineticii repaglinidei. Administrarea concomitentă a 200 mg ketoconazol a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de 1,2 ori, cu profile glicemice modificate cu mai puţin de 8 % în cazul administrării concomitente (o singură doză de 4 mg repaglinidă). De asemenea, la voluntari sănătoşi s-a studiat administrarea concomitentă de repaglinidă cu 100 mg itraconazol, un inhibitor al CYP3A4, şi s-a observat creşterea ASC de 1,4 ori. Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra glicemiei la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a 250 mg claritromicină, un inhibitor potent al CYP3A4, a crescut uşor ASC a repaglinidei de 1,4 ori, Cmax de 1,7 ori şi a crescut media creşterii ASC a insulinei serice de 1,5 ori şi concentraţia plasmatică maximă de 1,6 ori. Mecanismul exact al acestei interacţiuni nu este clar. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a repaglinidei (într-o singură doză de 0,25 mg) şi a ciclosporinei (doză repetată de 100 mg) a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de 2,5 ori, respectiv de 1,8 ori. Întrucât interacţiunea nu a fost studiată pentru doze mai mari de 0,25 mg repaglinidă, administrarea concomitentă a ciclosporinei şi repaglinidei trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă este necesară, trebuie asigurate monitorizarea atentă a glicemiei şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, la administrarea concomitentă de clopidogrel (doza inițială de 300 mg), un inhibitor CYP2C8, a crescut expunerea sistemică a repaglinidei (ASC0-∞) de 5,1 ori şi la administrarea continuată (doza zilnică de 75 mg clopidogrel) 5 expunerea sistemică a repaglinidei (ASC0-∞) a crescut de 3,9 ori. S-a observat o scădere mică, semnificativă a valorilor glicemiei. Blocantele beta-adrenergice pot masca simptomele hipoglicemiei. Administrarea concomitentă a cimetidinei, nifedipinei, estrogenului sau simvastatinei cu repaglinidă, toate substraturi pentru CYP3A4, nu modifică semnificativ parametrii farmacocinetici ai repaglinidei. Când este administrată la voluntari sănătoşi, la starea de echilibru, repaglinida nu are efecte clinice semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale digoxinei, teofilinei sau warfarinei. De aceea nu este necesară ajustarea dozei acestor medicamente când sunt administrate concomitent cu repaglinida. Următoarele medicamente pot scădea efectul repaglinidei de scădere a glicemiei: contraceptive orale, rifampicină, barbiturice, carbamazepină, tiazide, corticosteroizi, danazol, hormoni tiroidieni şi simpatomimetice. În cazul în care se instituie sau se întrerupe tratamentul cu aceste medicamente la un pacient care utilizează repaglinidă, acesta trebuie observat cu atenţie pentru modificările controlului glicemic. Când repaglinida este utilizată concomitent cu alte medicamente care sunt eliminate în principal pe cale biliară, trebuie luată în considerare orice interacţiune potenţială. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Nu există studii privind administrarea repaglinidei la gravide sau femei care alăptează. De aceea, siguranţa administrării repaglinidei la gravide nu poate fi evaluată. Până în prezent, în studiile efectuate la animale, repaglinida nu a prezentat efecte teratogene. La fetuşii şi puii nou-născuţi de şobolan, care au fost expuşi unor doze mari de repaglinidă administrate în ultimul trimestru de gestaţie şi în timpul alăptării, a fost observată embriotoxicitate şi dezvoltarea anormală a membrelor. Repaglinida a fost detectată în laptele animalelor studiate. Din acest motiv, administrarea repaglinidei trebuie evitată în timpul sarcinii şi repaglinida nu trebuie utilizată la femeile care alăptează. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor. Acest lucru este deosebit de important pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau lipsesc sau la pacienţii care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe, recomandarea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje trebuie reconsiderată. 4.8 Reacţii adverse Pe baza experienţei cu repaglinidă şi cu alte medicamente care scad glicemia au fost evidenţiate următoarele evenimente adverse, frecvenţele fiind definite conform următoarei convenţii: frecvente (≥1/100 şi <1/10) ; mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) ; rare (≥1/10000 şi <1/1000) ; foarte rare (≤1/10000) ; cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare : alergie Reacţii de hipersensibilitate generalizată (de exemplu, reacţie anafilactică) sau reacţii imunologice, cum este vasculita. Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: hipoglicemie Frecvenţă necunoscută: comă hipoglicemică şi pierdere a conştienţei determinată de hipoglicemie. 6 Similar altor medicamente care scad glicemia, după administrarea de repaglinidă au fost observate reacţii hipoglicemice. Aceste reacţii sunt în general moderate şi pot fi uşor tratate prin administrarea de carbohidraţi. Dacă sunt grave, necesitând asistenţă din partea unei terţe persoane, poate fi necesară administrarea glucozei în perfuzie. Apariţia acestor reacţii depinde, ca în cazul oricărui tratament antidiabetic, de factori individuali cum sunt: obiceiurile alimentare, doza, exerciţiul fizic şi starea de stress (vezi pct. 4.4). Interacţiunile cu alte medicamente pot creşte riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.5). În timpul perioadei de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de hipoglicemie la pacienţi trataţi cu repaglinidă în asociere cu metformină sau tiazolidindione. Tulburări oculare Foarte rare: tulburări de vedere Se cunoaşte faptul că modificările glicemiei induc tulburări tranzitorii ale vederii, în special la începutul tratamentului. Asemenea tulburări au fost observate numai în foarte puţine cazuri după iniţierea tratamentului cu repaglinidă. În studiile clinice, niciuna dintre aceste situaţii nu a dus la întreruperea tratamentului cu repaglinidă. Tulburări cardiace Rare: boli cardiovasculare Diabetul zaharat de tip 2 este asociat cu un risc crescut de boli cardiovasculare. Într-un studiu epidemiologic a fost raportată o incidenţă crescută a sindromului coronarian acut la subiecţii trataţi cu repaglinidă. Totuşi, nu a fost stabilită o relaţie cauzală (vezi pct. 4.4 şi 5.1) Tulburări gastro-intestinale Frecvente: dureri abdominale şi diaree. Foarte rare : vărsături şi constipaţie Frecvenţă necunoscută : greaţă În studii clinice au fost raportate tulburări gastro-intestinale cum sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi constipaţie. Gravitatea şi frecvenţa acestor simptome nu au fost diferite de cele observate la alte secretagoge orale de insulină. Tulburări hepato-biliare Foarte rare : disfuncţii hepatice În cazuri foarte rare au fost raportate disfuncţii hepatice grave. Totuşi, nu a fost stabilită o relaţie cauzală între acestea şi repaglinidă. Foarte rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice În timpul tratamentului cu repaglinidă au fost raportate cazuri izolate de creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice. În majoritatea cazurilor aceste creşteri au fost moderate şi tranzitorii şi numai la câţiva pacienţi a fost întrerupt tratamentul cu repaglinidă ca urmare a creşterii valorilor serice ale acestor enzime. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvenţă necunoscută : hipersensibilitate Pot să apară reacţii de hipersensibilitate cutanată cum sunt prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi urticarie. Nu există niciun motiv pentru a suspecta alergii încrucişate cu sulfonilureicele, datorită structurii chimice diferite. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web+site+ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Repaglinida a fost administrată cu o creştere săptămânală a dozei cuprinsă între 4 mg şi 20 mg, de 4 ori pe zi, timp de 6 săptămâni. Nu au fost observate probleme legate de siguranţă. Deoarece, în 7 cazurile studiate hipoglicemia a fost evitată prin creşterea aportului caloric, supradozajul relativ poate să determine un efect de scădere exagerată a glicemiei, cu apariţia simptomelor de hipoglicemie (ameţeli, transpiraţii, tremor, cefalee etc.). Când apar aceste simptome, trebuie luate măsuri adecvate de corectare a valorii mici a glicemiei (administrare pe cale orală de carbohidraţi). Cazurile mai grave de hipoglicemie, cu convulsii, pierderea conştienţei sau comă, trebuie tratate prin administrarea intravenoasă de glucoză. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: derivat al acidului carbamoilmetilbenzoic, codul ATC: A10BX02 Mecanism de acțiune Repaglinida este un secretagog oral nou, cu acţiune de scurtă durată. Repaglinida scade rapid glicemia prin stimularea eliberării insulinei din pancreas, efect dependent de funcţionarea celulelor ß din insulele pancreatice. Repaglinida închide canalele de potasiu ATP-dependente din membranele celulelor ß prin intermediul unei proteine ţintă, într-un mod diferit de alte secretagoge. Aceasta depolarizează celula ß, ducând la deschiderea canalelor de calciu. Fluxul crescut de calciu rezultat induce secreţia insulinei din celula ß. Efecte farmacodinamice La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, răspunsul insulinotrop la o masă apare în decurs de 30 minute după administrarea orală a unei doze de repaglinidă. Acest lucru determină scăderea glicemiei pe durata mesei. Valorile crescute de insulină nu persistă dincolo de timpul afectat mesei. Concentraţiile plasmatice de repaglinidă scad rapid la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, observându-se concentraţii plasmatice mici ale medicamentului după 4 ore de la administrare. Eficacitate și siguranță clinică La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 cărora li s-au administrat doze de 0,5 – 4 mg repaglinidă a fost demonstrată scăderea glicemiei în funcţie de doză. Studiile clinice au evidenţiat că administrarea optimă a repaglinidei este relaţionată cu mesele principale (administrare preprandială). De regulă, dozele se administrează cu 15 minute înainte de masă, dar intervalul poate varia de la administrarea imediat înainte de masă la administrarea cu 30 minute înainte de masă. Un studiu epidemiologic a indicat un risc crescut de sindrom coronarian acut la pacienţii cărora li s-a administrat repaglinidă, comparativ cu cei trataţi cu sulfonilureice (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Repaglinida este rapid absorbită din tractul gastro-intestinal, fapt care duce la o creştere rapidă a concentraţiei plasmatice a medicamentului. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de o oră de la administrare. După atingerea valorii maxime, concentraţia plasmatică scade rapid şi repaglinida este eliminată în decurs de 4-6 ore. Timpul de injumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ o oră. Farmacocinetica repaglinidei este caracterizată de o biodisponibilitate absolută medie de 63% (VC 11%), un volum de distribuţie mic, de 30 l (concordant cu distribuţia în lichidul intracelular) şi o eliminare rapidă în sânge. În studiile clinice a fost observată o variabilitate interindividuală mare (60 %) a concentraţiilor plasmatice de repaglinidă. Variabilitatea intraindividuală este mică până la moderată (35 %) şi, deoarece doza de repaglinidă trebuie stabilită in funcţie de răspunsul clinic, eficacitatea nu este influenţată de variabilitatea individuală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la pacienţii vârstnici cu diabet zaharat de tip 2, expunerea la repaglinidă este crescută. După expunerea la o doză unică de 2 mg (4 mg la pacienţii cu insuficienţă hepatică) ASC (DS) a fost de 31,4 ng/ml x oră (28,3) la voluntarii sănătoşi, de 304,9 ng/ml x oră 8 (228,0) la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi de 117,9 ng/ml x oră (83,8) la pacienţii vârstnici cu diabet zaharat de tip 2. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei: 20-39 ml/min) după 5 zile de tratament cu repaglinidă (2 mg de 3 ori pe zi), rezultatele au evidenţiat o creştere semnificativă, de 2 ori, a expunerii (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică (t1/2), comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. La om, repaglinida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste 98 %). Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în farmacocinetica repaglinidei, atunci când a fost administrată imediat înainte de masă, cu 15 minute sau 30 minute înaintea unei mese sau în condiţii de reapaus alimentar. Repaglinida se metabolizează aproape complet şi nu a fost identificat niciun metabolit cu efect de scădere semnificativă clinic a glicemiei. Repaglinida şi metaboliţii săi se elimină în principal prin bilă. Numai o proporţie mică din doza administrată (mai puţin de 8%) apare în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Mai puţin de 1% din medicamentul nemodificat se regăseşte în materiile fecale. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină Poloxamer 188 Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păastrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al) a câte 90, comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ S.C. STADA HEMOFARM SRL Calea Torontalului, km. 6, Timişoara, România 9 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 6862/2014/01 6863/2014/01 6864/2014/01 6865/2014/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Octombrie 2009 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : August 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2019 10