AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7425/2015/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2 NR. 7426/2015/01-02-03-04-05-06-07 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERICALĂ A MEDICAMENTULUI Dospelin 5 mg comprimate filmate Dospelin 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Dospelin 5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil monohidrat 5,22 mg, echivalent cu clorhidrat de donepezil 5 mg. Dospelin 10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil monohidrat 10,44 mg, echivalent cu clorhidrat de donepezil 10 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză Comprimatul filmat Dospelin 5 mg conţine lactoză 74,10 mg. Comprimatul filmat Dospelin 10 mg conţine lactoză 148,20 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor vezi punctul 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Dospelin 5 mg: comprimat filmat cilindric, biconvex, de culoare albă, cu diametrul de 7 mm. Dospelin 10 mg: comprimat filmat cilindric, biconvex, de culoare galbenă, cu diametrul de 9,5 mm.,. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Dospelin este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe de demenţă Alzheimer. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi/vârstnici Tratamentul este iniţiat cu doza de 5 mg pe zi (doză unică). Doza de 5 mg pe zi trebuie menţinută timp de cel puţin o lună, pentru a permite evaluarea răspunsului clinic iniţial şi atingerea concentraţiei plasmatice 1 la starea de echilibru a clorhidratului de donepezil. După o evaluare clinică efectuată după o lună de tratament cu doza de 5 mg pe zi, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi (doză unică). Doza zilnică maximă recomandată este 10 mg. Administrarea de doze mai mari de 10 mg pe zi nu a fost evaluată în studii clinice. Pentru doze care nu pot fi obţinute cu această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale acestui medicament. Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile aprobate (de exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu clorhidrat de donepezil trebuie iniţiat numai în condiţiile existenţei unei persoane însoţitoare care va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al clorhidratului de donepezil trebuie reevaluat periodic. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului în cazul în care nu mai există beneficii terapeutice. Răspunsul individual la tratamentul cu clorhidrat de donepezil nu poate fi anticipat. La întreruperea tratamentului se observă scăderea treptată a efectelor benefice ale tratamentului cu clorhidrat de donepezil. Insuficienţă renală şi hepatică La pacienţii cu insuficienţă renală se poate utiliza o schemă de tratament similară, deoarece clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această afecţiune. Din cauza posibilităţii expunerii crescute, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu sunt disponibile date privind administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Copii şi adolescenţi Dospelin nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi. Mod de administrare Dospelin trebuie administrat pe cale orală, seara, imediat înainte de culcare. În cazul unor tulburări ale somnului, inclusiv vise anormale, coşmaruri sau insomnie (vezi pct. 4.8), poate fi luată în considerare administrarea Dospelin dimineaţa. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la punctul 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Nu a fost investigată utilizarea Dospelin la pacienţi cu forme severe de demenţă Alzheimer, alte tipuri de demenţă sau alte tipuri de tulburări ale memoriei (de exemplu, declinul cognitiv corelat cu vârsta). Anestezie: Donepezil, ca inhibitor al colinesterazei, este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip succinilcolinic în timpul anesteziei. Tulburări cardiovasculare: 2 Din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu, bradicardie). Posibilitatea de apariţie a acestui efect poate fi importantă în special la pacienţi cu boala nodului sinusal sau alte tulburări de conducere cardiacă supraventriculară, cum este blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular. Au fost raportate sincope şi convulsii. În cazul investigării acestor pacienţi, trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite. După punerea pe piaţă au existat rapoarte privind prelungirea intervalului QTc şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Se recomandă precauţie la pacienţii cu antecedente preexistente sau familiale de prelungire a intervalului QTc, la pacienţii trataţi cu medicamente care afectează intervalul QTc sau la pacienţii cu boală cardică preexistentă relevantă (de exemplu, insuficienţă cardiacă necompensată, infarct miocardic, bradiaritmii) sau tulburări electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie). Poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG). Tulburări gastro-intestinale: Pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, cum sunt cei cu antecedente de afecţiuni ulceroase sau cei trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome. Cu toate acestea, studiile clinice efectuate cu clorhidrat de donepezil nu au indicat creşteri, comparativ cu placebo, ale incidenţei ulcerelor gastro-duodenale sau a sângerărilor gastro- intestinale. Tulburări uro-genitale: Colinomimeticele pot determina obstrucţie urinară, deşi nu s-a observat în cadrul studiilor clinice efectuate cu clorhidrat de donepezil. Tulburări neurologice: Convulsii: este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine convulsii generalizate. Cu toate acestea, activitatea convulsivă poate fi şi o manifestare a bolii Alzheimer. Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale. Sindromul neuroleptic malign (SNM): Apariţia SNM, o afecţiune care pune viaţa în pericol, caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate posturală, confuzie şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinfosfokinazei, a fost foarte rar raportată în timpul tratamentului cu donepezil, în special la pacienţii care au utilizat concomitent tratament antipsihotic. În plus, pot să apară şi alte simptome, cum sunt mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. În cazul în care un pacient prezintă semne şi simptome care indică apariţia SNM sau prezintă febră ridicată inexplicabilă, fără alte semne clinice adiţionale privind SNM, trebuie întrerupt orice tratament. Tulburări pulmonare: Din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boală pulmonară obstructivă. Administrarea clorhidratului de donepezil concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau antagonişti ai sistemului colinergic trebuie evitată. Insuficienţă hepatică severă Nu sunt disponibile date privind administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară 3 Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni care au investigat pacienţi care îndeplinesc criteriile de includere NINDS-AIREN pentru demenţă vasculară (DVa) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS- AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii cu demenţă de etiologie exclusiv vasculară şi a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În cadrul primului studiu clinic, ratele mortalităţii au fost 2/198 (1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg şi 7/199 (3,5%) pentru placebo. În cadrul celui de-al doilea studiu, ratele mortalităţii au fost 4/208 (1,9%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 3/215 (1,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg şi 1/193 (0,5%) pentru placebo. În cadrul celui de-al treilea studiu clinic ratele mortalităţii au fost de 11/648 (1,7%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg şi 0/326 (0%) pentru placebo. Rata mortalităţii combinată pentru cele trei studii clinice asupra DVa în grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decât cea observată la grupul de pacienţi la care s-a administrat placebo (1,1%). Totuşi, această diferenţă nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Majoritatea deceselor la pacienţi trataţi cu clorhidrat de donepezil sau la cei cărora li s-a administrat placebo par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la această populaţie de pacienţi vârstnici cu afecţiuni vasculare preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave non-letale şi letale a arătat că nu există diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa între grupul de pacienţi trataţi cu clorhidrat de donepezil şi grupul la care s-a administrat placebo. O analiză globală a studiilor cu privire la boala Alzheimer (n=4146) şi atunci când aceste studii privind boala Alzheimer au fost sumate cu alte studii clinice privind demenţa, incluzând studiile privind demenţa vasculară (n total=6888), rata mortalităţii în grupul de pacienţi la care s-a administrat placebo a fost numeric mai mare comparativ cu pacienţii din grupul de tratament cu clorhidrat de donepezil. Dospelin conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de administrarea concomitentă a digoxinei sau cimetidinei. Studiile in vitro au demonstrat că izoenzima 3A4 a citocromului P 450 şi într-o mai mică măsură izoenzima 2D6 sunt implicate în metabolizarea donepezilului. Studiile privind interacţiunile medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că, ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP 3A4 şi, respectiv CYP 2D6, inhibă metabolizarea donepezilului. Prin urmare, aceştia şi alţi inhibitori ai CYP 3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina, şi inhibitori ai CYP 2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului. În cadrul unui studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de donepezil cu aproximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic, pot să scadă concentraţiile plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea efectului inductor sau inhibitor, astfel de administrări concomitente trebuie efectuate cu prudenţă. Clorhidratul de donepezil poate să interfere cu medicamentele anticolinergice. De asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente, cum sunt succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau medicamente beta-blocante care acţionează asupra conducerii cardiace. Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc şi de torasadă a vârfurilor în cazul administrării de donepezil. Se recomandă precauţie atunci când donepezil se utilizează concomitent cu alte medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QTc şi poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG). Printre exemple se numără: - aritmii din clasa IA (de exemplu, chinidină) - aritmii din clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol) - anumite antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram, amitriptilină) - alte antipsihotice (de exemplu, derivaţi de fenotiazină, sertindol, pimozidă, ziprasidonă) 4 - anumite antibiotice (de exemplu, claritromicină, eritromicină, levofloxacină, moxifloxacină) 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezil la gravide. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar au demonstrat toxicitate peri- şi postnatală (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Clorhidratul de donepezil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă este absolut necesar (vezi pct. 4.3). Alăptarea Clorhidratul de donepezil este excretat în lapte la femelele de şobolan. Nu s-a demonstrat dacă clorhidratul de donepezil se excretă în laptele uman şi nu s-au efectuat studii la femeile care alăptează. Prin urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, clorhidratul de donepezil poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la iniţierea tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea pacienţilor trataţi cu clorhidratul de donepezil de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse, raportate ca mai mult decât cazuri izolate, sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţii adverse raportate cel mai frecvent sunt: diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături şi insomnie. Aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Coriză Anorexie Halucinaţii**, Agitaţie**, Comportament agresiv**, Vise anormale și coșmaruri** 5 Libido crescut, hipersexualita te Simptom extrapirami dal Sindrom Neurolepti c Malign Pleurototonus (sindromul Pisa) Tahicardie ventriculară polimorfă, inclusiv torsada vârfurilor; interval QT prelungit pe electrocardio gramă Bloc sinoatrial, Bloc atrioventric ular Disfuncţie hepatică, incluzând hepatită** * Rabdomiol iză**** Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Sincopă*, Ameţeli, Insomnie Convulsii* Bradicardie Tulburări gastro- intestinale Diaree, Greaţă Vărsături, Tulburări abdominale Hemoragii gastrointestinale, Ulcer gastric şi ulcer duodenal, Hipersecreţie salivară Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Leziuni, intoxicaţii Erupţii cutanate tranzitorii, Prurit Crampe musculare Incontinenţă urinară Cefalee Fatigabilitate, Durere Creştere uşoară a concentraţiei plasmatice a creatinkinazei musculare Accidente, inclusiv căderi accidentale 6 *La pacienţii investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4). ** Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coşmaruri, agitaţie şi comportament agresiv, s-au remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului. ***În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu clorhidrat de donepezil. **** Apariția rabdomiolizei a fost raportată independent de sindrom neuroleptic malign și în strânsă relație temporală cu inițierea tratamentului cu donepezil sau creșterea dozei. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Valoarea mediană a dozei letale estimate de clorhidrat de donepezil, după administrarea unei doze orale unice la şoareci şi şobolani, este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg, adică de aproximativ 225 şi 160 de ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, de 10 mg pe zi. La animale s-au observat simptome de stimulare colinergică legate de doză, care includ reducere a mişcărilor spontane, poziţie de decubit ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, salivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale. Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, caracterizate prin greaţă severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, colaps şi convulsii. Poate să apară accentuarea slăbiciunii musculare, care poate determina deces dacă sunt implicaţi muşchii respiratori. Similar oricărui caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale. Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu donepezil. Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până la apariţia efectului dorit: se administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei; anticolinesterazice, codul ATC: N06DA02. Mecanism de acţiune Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza predominantă la nivel cerebral. In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra 7 acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decât a butirilcolinesterazei, o enzimă care este prezentă mai ales în afara sistemului nervos central. Demenţă Alzheimer La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea unor doze unice zilnice de 5 mg sau 10 mg clorhidrat de donepezil a determinat, după atingerea stării de echilibru, o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranelor eritrocitare) de 63,6%, respectiv 77,3%, valori măsurate după administrare. S-a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) de la nivelul hematiilor de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Nu a fost studiat potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica progresia patologiei neurologice preexistente. Astfel, nu poate fi considerat că donepezilul are vreun efect asupra progresiei bolii. Eficacitatea tratamentului cu clorhidrat de donepezil a fost investigată în cadrul a patru studii clinice controlate placebo, 2 studii cu durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de un an. În cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la sfârşitul tratamentului cu clorhidrat de donepezil, utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performanţei cognitive), interviul medicului curant bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte bolnavul (aprecierea funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a simptomelor de demenţă (aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală). Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament. Răspuns = Ameliorarea scorului ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte Nicio deteriorare a interviului clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte bolnavul + Nicio deterioare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a simptomelor de demenţă. % Răspuns Populaţia în intenţie de tratament n=365 10% 18%* 21%* Populaţia evaluabilă n=352 10% 18%* 22%** Grup la care s-a administrat placebo Grup la care s-a administrat doza de clorhidrat de donepezil 5 mg Grup la care s-a administrat doza de clorhidrat de donepezil 10 mg * p<0,05 ** p<0,01 Clorhidratul de donepezil a produs o creştere semnificativă din punct de vedere statistic, dependentă de doză, a procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la 3 până la 4 ore după administrarea orală. Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore, astfel încât administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a stării de echilibru. Concentraţia plasmatică 8 la starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului. După atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil şi activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul zilei. Alimentele nu influenţează absorbţia clorhidratului de donepezil. Distribuţie La om, clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetil-donepezil nu este cunoscută. Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studiată corespunzător. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore după administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, aproximativ 28% din substanţa marcată nu a fost recuperată. Aceasta sugerează faptul că, clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile. Metabolizare/Eliminare Clorhidratul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată, dar este şi metabolizat de sistemul citocromului P 450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au fost identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, radioactivitatea plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost prezentă, în principal, sub formă de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-demetil-donepezil (11% - singurul metabolit care prezintă activitate similară cu clorhidratul de donezepil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-demetil-donepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-demetil-donepezil (3%). Aproximativ 57% din substanţa totală administrată marcată radioactiv a fost recuperată în urină (17% sub formă de donepezil nemodificat) şi 14,5% a fost regăsită în materiile fecale, sugerând metabolizarea şi excreţia urinară ca fiind principalele căi de eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit entero-hepatic a clorhidratului de donepezil şi/sau a vreunuia din metaboliţii săi. Concentraţiile plasmatice de donepezil scad cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 70 de ore. Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice a clorhidratului de donepezil. Farmacocinetica clorhidratului de donepezil nu a fost studiată în mod specific la subiecţi vârstnici sănătoşi sau la pacienţi cu demenţă vasculară sau demenţă Alzheimer. Cu toate acestea, concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la voluntarii sănătoşi tineri. Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de donepezil la starea de echilibru: valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi valori medii ale Cmax mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Investigarea extensivă la animale a demonstrat că această substanţă are doar în mică măsură şi alte efecte, în plus faţă de efectele farmacologice de stimulare colinergică (vezi pct. 4.9). Clorhidratul de donepezil nu prezintă efecte mutagene în cadrul testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogene, la concentraţii plasmatice care determină toxicitate celulară care au atins valori de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. Nu au fost observate efecte clastogene sau alte tipuri de efecte genotoxice în cadrul testului micronucleilor efectuat in vivo la şoarece. Nu au fost obţinute dovezi privind potenţialul carcinogen în cadrul studiilor de carcinogenitate de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani. 9 Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat efecte teratogene la şobolani şi iepuri, dar, în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50 de ori mai mari decât dozele recomandate la om, a avut o influenţă uşoară asupra parturiţiei şi asupra viabilităţii puilor născuţi prematur (vezi pct. 4.6). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză monohidrat Amidon de porumb Celuloză microcristalină Hidroxipropilceluloză Stearat de magneziu Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal anhidru Film Dospelin 5 mg comprimate filmate Celuloză microcristalină Hipromeloză Macrogol 40 stearat tip I Dioxid de titan (E 171) Dospelin 10 mg comprimate filmate Celuloză microcristalină Hipromeloză Macrogol 40 stearat tip I Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate sunt ambalate în blistere din PVC/Aluminiu cu 28, 30, 50, 56, 60, 98 sau 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 10 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Str., 3011 Limassol, Cipru 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7425/2015/01-07 7426/2015/01-07 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei: Februarie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2023 11