1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1016/2008/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tavanic i.v. 250 mg soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 50 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 250 mg sub formă de levofloxacină hemihidrat. Excipient cu efect cunoscut: 50 ml soluţie perfuzabilă conţin sodiu 7,9 mmol (181 mg). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie perfuzabilă. Soluţie limpede, de culoare galbenă spre verde, izotonă, cu pH cuprins între 4,3 şi 5,3 şi osmolaritatea de 282 – 322 mOsmol/litru. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tavanic soluţie perfuzabilă este indicat la adulţi pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1): - Pneumonie comunitară - Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi Pentru infecţiile menţionate mai sus, Tavanic trebuie utilizat numai numai atunci când se consideră inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene care sunt recomandate frecvent pentru tratamentul infecţiilor respective. - Pielonefrită acută şi infecţii complicate la nivelul tractului urinar (vezi pct. 4.4) - Prostatită bacteriană cronică - Antrax respirator: profilaxie post-expunere şi tratament curativ (vezi pct. 4.4). Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Tavanic soluţie perfuzabilă se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, o dată sau de două ori pe zi. Doza depinde de tipul şi severitatea infecţiei şi de sensibilitatea microorganismului patogen suspectat. După utilizarea iniţială a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă, tratamentul cu Tavanic poate fi continuat cu o formă farmaceutică cu administrare orală adecvată, conform recomandărilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru comprimatele filmate şi după cum 2 se consideră adecvat pentru fiecare pacient în parte. Datorită bioechivalenţei dintre formele parenterală şi orală, se pot utiliza aceleaşi doze. Doze Pentru Tavanic, pot fi făcute următoarele recomandări privind doza: Doze pentru pacienţi cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei >50 ml/min) Indicaţie Schema de tratament pentru administrare zilnică (în funcţie de severitate) Durata totală a tratamentului 1 (în funcţie de severitate) Pneumonie comunitară 500 mg o dată sau de două ori pe zi 7 - 14 zile Pielonefrită 500 mg o dată pe zi 7 - 10 zile Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg o dată pe zi 7 - 14 zile Prostatită bacteriană cronică 500 mg o dată pe zi 28 de zile Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 500 mg dată sau de două ori pe zi 7 - 14 zile Antrax respirator 500 mg o dată pe zi 8 săptămâni 1 Durata tratamentului include tratamentul cu administrare intravenoasă plus tratamentul cu administrare orală. Momentul trecerii de la tratamentul cu administrare intravenoasă la tratamentul cu administrare orală depinde de starea clinică, dar în mod normal este după 2 până la 4 zile. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤50 ml/min) Schema de tratament 250 mg/24 ore 500 mg/24 ore 500 mg/12 ore Clearance-ul creatininei prima doză: 250 mg prima doză: 500 mg prima doză: 500 mg 50-20 ml/min apoi: 125 mg/24 ore apoi: 250 mg/24 ore apoi: 250 mg/12 ore 19-10 ml/min apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/12 ore <10 ml/min (inclusiv hemodializă şi DPCA) 1 apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/24 ore 1 Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală continuă ambulatorie (DPCA). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată hepatic într-o proporţie semnificativă şi este excretată, în cea mai mare parte, pe cale renală. 3 Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia cazului în care trebuie luată în considerare funcţia renală (vezi pct. 4.4 „Tendinită şi ruptură de tendon” şi „Prelungirea intervalului QT”). Copii şi adolescenţi Tavanic este contraindicat la copii şi la adolescenţi în perioada de creştere (vezi pct. 4.3). Mod de administrare Tavanic soluţie perfuzabilă trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă lentă; se administrează o dată sau de două ori pe zi. Durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin 30 de minute pentru Tavanic soluţie perfuzabilă 250 mg sau de cel puţin 60 de minute pentru Tavanic soluţie perfuzabilă 500 mg (vezi pct. 4.4). Pentru incompatibilităţi vezi pct. 6.2, iar pentru compatibilitatea cu alte soluţii perfuzabile vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Levofloxacina soluţie perfuzabilă nu trebuie utilizată: - la pacienţi cu hipersensibilitate la levofloxacină sau la orice altă chinolonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, - la pacienţi cu epilepsie, - la pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor cauzate de administrarea de fluorochinolone, - la copii sau la adolescenţi în perioada de creştere, - în timpul sarcinii, - la femei care alăptează. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Utilizarea levofloxacinei trebuie evitată la pacienții care au prezentat în trecut reacții adverse grave la utilizarea medicamentelor care conțin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8). Tratamentul acestor pacienți cu levofloxacină trebuie inițiat numai în absența unor opțiuni alternative de tratament și după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc (vezi și pct. 4.3). S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezistenţă asociată la fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină.Prin urmare, levofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor diagnosticate sau suspectate cu SARM, cu excepţia cazului în care rezultatele testelor de laborator au confirmat sensibilitatea microorganismului la levofloxacină (iar medicamentele antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor SARM sunt considerate inadecvate). Rezistenţa E. coli la fluorochinolone – microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în infecţiile tractului urinar – este variabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest medicament sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. coli la fluorochinolone. Antrax respirator: utilizarea la om se bazează pe date privind sensibilitatea in vitro a Bacillus anthracis şi pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu date limitate obţinute din utilizarea la om. Medicii curanţi trebuie să citească documentele privind consensul naţional şi/sau internaţional referitor la tratamentul antraxului. Durata administrării perfuziei Trebuie respectată durata recomandată de administrare a perfuziei de cel puţin 30 de minute pentru Tavanic soluţie perfuzabilă 250 mg sau de cel puţin 60 de minute pentru Tavanic soluţie perfuzabilă 4 500 mg. Pentru ofloxacină este cunoscut faptul că în timpul perfuziei se pot instala tahicardie şi o scădere temporară a tensiunii arteriale. În cazuri rare, ca o consecinţă a unei scăderi marcate a tensiunii arteriale, poate apărea colaps circulator. Perfuzia trebuie imediat oprită în cazul apariţiei unei scăderi evidente a tensiunii arteriale în timpul perfuzării levofloxacinei (izomerul l- al ofloxacinei). Conţinutul de sodiu Acest medicament conţine sodiu 7,8 mmol (181 mg) într-o doză de 50 ml şi 15,8 mmol (363 mg) într-o doză de 100 ml. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Reacții adverse grave la medicament, prelungite, invalidante și posibil ireversibile La pacienții cărora li s-au administrat chinolone și fluorochinolone, indiferent de vârsta acestora și de factorii de risc preexistenți, au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (care persistă timp de luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează diferite sisteme din organism, uneori fiind implicate mai multe sisteme (musculo-scheletic, nervos, psihic și senzitiv). Administrarea levofloxacinei trebuie oprită imediat, la primele semne sau simptome ale unei reacții adverse grave, iar pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului curant pentru recomandări. Tendinită şi ruptură de tendon Tendinita și ruptura de tendon (mai ales la nivelul tendonului lui Ahile, fără a se limita la acesta), uneori bilaterală, poate surveni în primele 48 ore de la inițierea tratamentului cu chinolone și fluorochinolone, apariția acestora fiind raportată chiar și timp de până la câteva luni de la oprirea tratamentului. Riscul de tendinită și ruptură de tendon este crescut la pacienții vârstnici, la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții cu transplant de organ solid, la cei tratați concomitent cu corticosteroizi şi la pacienții cărora li se administrează doze zilnice de levofloxacină 1000 mg. Prin urmare, utilizarea concomitentă de corticosteroizi trebuie evitată. La primul semn de tendinită (de exemplu umflare însoțită de durere, inflamație), tratamentul cu levofloxacină trebuie oprit și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Membrul (membrele) afectat(e) trebuie tratat(e) în mod corespunzător (de exemplu prin imobilizare). Nu trebuie utilizați corticosteroizi dacă apar semne de tendinopatie. Infecţie asociată cu Clostridium difficile Diareea apărută în cursul sau după tratamentul cu levofloxacină (inclusiv la câteva săptămâni după tratament), în special dacă este severă, persistentă şi/sau sanguinolentă, poate fi simptomul infecţiei asociate cu Clostridium difficile (Clostridium difficile-associated disease - CDAD). CDAD poate varia în severitate de la uşoară până la punerea în pericol a vieţii, forma sa cea mai severă fiind colita pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8). Prin urmare, este important ca acest diagnostic să se ia în considerare la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu levofloxacină. În cazul în care este suspectată sau diagnosticată CDAD, administrarea levofloxacinei trebuie imediat oprită şi trebuie iniţiat fără întârziere tratamentul adecvat. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate în această situaţie clinică. Pacienţi cu predispoziţie la crize convulsive Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze crize convulsive. Levofloxacina este contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3) şi, similar altor chinolone, trebuie utilizată cu maximă prudenţă la pacienţii cu predispoziţie la crize convulsive sau cu tratament asociat cu substanţe active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5). Trebuie întrerupt tratamentul cu levofloxacină în cazul apariţiei crizelor convulsive (vezi pct. 4.8). Pacienţi cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază 5 Pacienţii cu deficit în stare latentă sau manifest al activităţii glucozo-6-fosfat dehidrogenazei pot fi predispuşi la reacţii hemolitice, atunci când sunt trataţi cu medicamente chinolonice antibacteriene. Prin urmare, în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la aceşti pacienţi, trebuie monitorizaţi pentru posibila apariţie a hemolizei. Pacienţi cu insuficienţă renală Doza de Tavanic trebuie ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală deoarece levofloxacina se excretă, în cea mai mare parte, pe cale renală (vezi pct. 4.2). Reacţii de hipersensibilizare Levofloxacina poate determina reacţii de hipersensibilizare grave, potenţial letale (de exemplu angioedem până la şoc anafilactic), ocazional chiar după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie să întrerupă imediat tratamentul şi să se adreseze medicului lor sau unui medic din departamentul de urgenţă, care va iniţia măsurile de urgenţă adecvate. Reacţii cutanate cu leziuni buloase severe La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate buloase severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei reacţiilor cutanate şi/sau mucoase, pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului curant, înainte de a continua tratamentul. Reacții adverse cutanate severe La administrarea levofloxacinei au fost raportate cazuri de reacții adverse cutanate severe (SCAR), incluzând necroliză epidermică toxică (TEN: cunoscută și sub numele de sindromul Lyell), sindrom Stevens Johnson (SJS) și reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), cu risc vital sau letală (vezi pct. 4.8). La momentul prescripției medicale, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele care însoțesc reacțiile cutanate severe și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții, administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă imediat și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum ar fi SJS, TEN sau DRESS la utilizarea levofloxacinei, tratamentul cu levofloxacină nu trebuie reluat la acest pacient în orice moment. Modificări ale glicemiei Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie, cât şi hiperglicemie, de obicei, la pacienţii cu diabet zaharat trataţi concomitent cu un medicament antidiabetic oral (de exemplu glibenclamidă) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. La pacienţii cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.8). Prevenirea fotosensibilizării La administrarea levofloxacinei, a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienţii să nu se expună, dacă nu este necesar, la lumină solară puternică sau la raze UV artificiale (de exemplu lampă cu ultraviolete, solar) în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după întreruperea tratamentului, pentru a preveni fotosensibilizarea. Pacienţi trataţi cu antagonişti ai vitaminei K Din cauza unei posibile creşteri a valorilor rezultatelor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau a apariţiei sângerărilor la pacienţii trataţi cu levofloxacină în asociere cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarină), testele de coagulare trebuie monitorizate atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent (vezi pct. 4.5). 6 Reacţii psihotice Au fost raportate reacţii psihotice la pacienţii trataţi cu chinolone, inclusiv levofloxacină. În cazuri foarte rare, acestea au evoluat până la ideaţie suicidară şi comportament de auto-vătămare, uneori numai după o doză unică de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacientul dezvoltă aceste reacţii, trebuie întreruptă administrarea levofloxacinei şi trebuie instituite măsuri adecvate. Se recomandă precauţie în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la pacienţi psihotici sau la pacienţi cu antecedente de afecţiuni psihice. Prelungirea intervalului QT Se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt, de exemplu: - sindrom de interval QT prelungit congenital - utilizare concomitentă a medicamentelor despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu medicamente antiaritmice din clasele IA şi III, medicamente antidepresive triciclice, macrolide, medicamente antipsihotice) - dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu hipokaliemie, hipomagneziemie) - afecţiuni cardiace (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie). Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la aceste grupe de pacienţi. (Vezi pct. 4.2 Pacienţi vârstnici, 4.5, 4.8 şi 4.9). Neuropatie periferică La pacienții tratați cu chinolone și fluorochinolone au fost raportate cazuri de polineuropatie senzorială sau senzorial-motorie care determină parestezie, hipoestezie, disestezie sau slăbiciune. Pacienții tratați cu levofloxacină trebuie sfătuiți să informeze medicul, înainte de a continua tratamentul, în cazul în care apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzație de arsură, furnicături, amorțeală, slăbiciune, în scopul de a preveni apariția unei afecțiuni potențial ireversibile (vezi pct. 4.8). Tulburări hepatobiliare La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică mergând până la insuficienţă hepatică letală, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe, de exemplu sepsis (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să oprească tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina hipercromă, pruritul sau sensibilitatea abdominală. Agravare a miasteniei gravis Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava slăbiciunea musculară la pacienţii cu mistenia gravis. Reacţii adverse grave, raportate după punerea pe piaţă, inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea fluorochinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandată la pacienţi cu antecedente cunoscute de miastenia gravis. Tulburări vizuale În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie imediat solicitat consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8). Suprainfecţii 7 Utilizarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea microorganismelor rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratamentului, trebuie aplicate măsurile adecvate. Influenţarea rezultatelor testelor de laborator La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals-pozitive. Poate fi necesară confirmarea printr-o metodă mai specifică a rezultatelor pozitive la testele de depistare a opioizilor. Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate determina rezultate fals-negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei. Studiile epidemiologice raportează o creștere a riscului de anevrism și disecție de aortă după administrarea de fluorochinolone, în special la populația în vârstă. Prin urmare, fluorochinolonele trebuie utilizate doar după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc și după luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente heredocolaterale cunoscute de boală anevrismală sau la pacienții diagnosticați cu anevrism aortic și/sau disecție de aortă sau în prezența altor factori de risc sau afecțiuni predispozante la anevrism sau disecție de aortă (de exemplu, sindrom Marfan, sindrom Ehlers-Danlos – forma vasculară, arterită Takayasu, arterită cu celule gigante, boala Behcet, hipertensiune arterială, ateroscleroză cunoscută). În caz de dureri abdominale, toracice sau dorsalgii apărute brusc, pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat unui medic dintr-un serviciu de urgență. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul altor medicamente asupra Tavanic Teofilină, fenbufen sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene similare Într-un studiu clinic nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice între levofloxacină şi teofilină. Cu toate acestea, poate să apară o scădere pronunţată a pragului convulsivant atunci când chinolonele sunt administrate în asociere cu teofilină, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau alte medicamente care scad pragul convulsivant. Concentraţiile plasmatice ale levofloxacinei au fost cu aproximativ 13% mai mari în prezenţa fenbufenului, comparativ cu cele după administrarea în monoterapie Probenecid şi cimetidină Probenecidul şi cimetidina au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării levofloxacinei. Clearance-ul renal al levofloxacinei a fost redus de către cimetidină (24%) şi probenecid (34%). Aceasta se datorează faptului că ambele medicamente sunt capabile să blocheze secreţia tubulară renală a levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu, este puţin probabil ca diferenţele semnificative statistic privind cinetica să fie relevante din punct de vedere clinic. Este necesară prudenţă atunci când levofloxacina este administrată în asociere cu medicamente care afectează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special la pacienţii cu insuficienţă renală. Alte informaţii semnificative Studiile de farmacologie clinică au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu este influenţată într-o măsură relevantă clinic atunci când levofloxacina a fost administrată în asociere cu următoarele medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă, ranitidină. Efectul Tavanic asupra altor medicamente 8 Ciclosporină Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% atunci când a fost administrată în asociere cu levofloxacina. Antagonişti ai vitaminei K La pacienţii trataţi cu levofloxacină în asociere cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarină), a fost raportată creşterea valorilor rezultatelor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau apariţia sângerărilor, care pot fi severe. Prin urmare, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K, trebuie monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.4). Medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT Levofloxacina, similar altor fluorochinolone, trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu medicamente antiaritmice din clasele IA şi III, medicamente antidepresive triciclice, macrolide, medicamente antipsihotice) (vezi pct. 4.4 Prelungirea intervalului QT). Alte informaţii semnificative Într-un studiu de farmacocinetică privind interacţiunile, levofloxacina nu a influenţat farmacocinetica teofilinei (care este un substrat de referinţă pentru CYP1A2), ceea ce indică faptul că levofloxacina nu este un inhibitor al CYP1A2. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, în absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada de creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Alăptarea Tavanic este contraindicat la femeile care alăptează. Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia levofloxacinei în laptele uman; cu toate acestea, alte fluorochinolone se excretă în laptele uman. În absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada de creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Fertilitatea Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Anumite reacţii adverse (de exemplu: ameţeli/vertij, somnolenţă, tulburări vizuale) pot afecta capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului şi, prin urmare, pot constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu la conducerea unui vehicul sau la folosirea unui utilaj). 4.8 Reacţii adverse 9 Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate din studii clinice efectuate la peste 8300 de pacienţi şi pe o vastă experienţă după punerea pe piaţă. Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvente (≥1/100 şi <1/10 ) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi infestări Infecţii fungice, inclusiv infecţii cu Candida Rezistenţa microorganismulu i patogen Tulburări hematologice şi limfatice Leucopenie Eozinofilie Trombocitopenie Neutropenie Pancitopenie Agranulocitoză Anemie hemolitică Tulburări ale sistemului imunitar Angioedem Hipersensibilizare (vezi pct. 4.4) Şoc anafilactic a Şoc anafilactoid a (vezi pct. 4.4) Tulburări endocrine Sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie Hipoglicemie, în special la pacienţii cu diabet zaharat (vezi pct. 4.4) Hiperglicemie Comă hipoglicemică (vezi pct. 4.4) Tulburări psihice * Insomnie Anxietate Stare confuzională Nervozitate Reacţii psihotice (de exemplu cu halucinaţii, paranoia) Depresie Agitaţie Vise anormale Coşmaruri Tulburări psihotice cu comportament de auto-vătămare, inclusiv ideaţie suicidară sau tentativă de suicid (vezi pct. 4.4) 10 Tulburări ale sistemului nervos * Cefalee Ameţeli Somnolenţă Tremor Disgeuzie Convulsii (vezi pct. 4.3 şi 4.4) Parestezii Neuropatie periferică senzitivă (vezi pct. 4.4) Neuropatie periferică senzitivo-motorie (vezi pct. 4.4) Parosmie, inclusiv anosmie Diskinezie Tulburări extrapiramidale Ageuzie Sincopă Hipertensiune intracraniană benignă Tulburări oculare * Tulburări vizuale, cum este vederea înceţoşată (vezi pct. 4.4) Pierderea tranzitorie a vederii (vezi pct. 4.4), Uveită Tulburări acustice şi vestibulare * Vertij Tinitus Pierderea auzului Afectarea auzului Tulburări cardiace Tahicardie Palpitaţii Tahicardie ventriculară, care poate duce la stop cardiac Aritmii ventriculare şi torsada vârfurilor (raportată predominant la pacienţii cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT), prelungirea intervalului QT observată pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 şi 4.9) Tulburări vasculare Se aplică doar formei cu administrare i.v.: Flebită Hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Dispnee Bronhospasm Pneumonită alergică Tulburări gastro- intestinale Diaree Vărsături Greaţă Dureri abdominale Dispepsie Flatulenţă Constipaţie Diaree - hemoragică, care în cazuri foarte rare poate să indice o enterocolită, inclusiv colită pseudomembranoasă (vezi pct. 4.4) 11 Pancreatită Tulburări hepatobiliare Creşterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT/ASA T, fosfatază alcalină, GGT) Creşterea bilirubinemiei Icter şi leziuni hepatice severe, inclusiv cazuri de insuficienţă hepatică acută letală, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe (vezi pct. 4.4) Hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat b Erupţie cutanată tranzitorie Prurit Urticarie Hiperhidroză Reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.4), Erupție fixă indusă medicamentos Necroliză epidermică toxică Sindrom Stevens- Johnson Eritem polimorf Reacţii de fotosensibilizare (vezi pct. 4.4) Vasculită leucocitoclastică Stomatită Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv * Artralgii Mialgii Afecţiuni ale tendoanelor (vezi pct. 4.3 şi 4.4), inclusiv tendinită (de exemplu la nivelul tendonului lui Ahile) Slăbiciune musculară, care poate avea o importanţă deosebită la pacienţii cu miastenia gravis (vezi pct. 4.4 ) Rabdomioliză Ruptură de tendon (de exemplu a tendonului lui Ahile) (vezi pct. 4.3 şi 4.4) Ruptură de ligament Ruptură musculară Artrită Tulburări renale şi ale căilor urinare Creşterea creatininemiei Insuficienţă renală acută (de exemplu din cauza nefritei interstiţiale) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare * Se aplică doar formei cu administrare i.v.: Reacţie la nivelul locului de perfuzare (durere, eritem) Astenie Febră Durere (inclusiv dureri de spate, toracice şi la nivelul extremităţilor) a Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză. b Reacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză. 12 *Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (până la luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează câteva, uneori mai multe aparate, sisteme și organe și simțuri, (inclusiv reacții precum tendinită, ruptură de tendon, artralgie, durere la nivelul extremităților, tulburări ale mersului, neuropatii asociate cu parestezie, depresie, oboseală, afectare a memoriei, tulburări ale somnului și afectare a auzului, vederii, gustului și mirosului), în asociere cu utilizarea chinolonelor și fluorochinolonelor, în unele cazuri indiferent de factorii de risc preexistenți (vezi pct. 4.4). Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ: - crize de porfirie la pacienţii cu porfirie Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Conform studiilor cu privire la toxicitate efectuate la animale sau studiilor de farmacologie clinică efectuate cu doze mai mari decât cele terapeutice, cele mai importante semne care sunt de aşteptat după supradozajul acut cu Tavanic soluţie perfuzabilă sunt cele de la nivelul sistemului nervos central, cum sunt confuzia, ameţelile, afectarea stării de conştienţă şi crizele convulsive, prelungirea intervalului QT. În experienţa după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare confuzională, convulsii, halucinaţii şi tremor. În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizare ECG, din cauza posibilităţii prelungirii intervalului QT. Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi DPCA, nu sunt eficace pentru eliminarea levofloxacinei din organism. Nu există un antidot specific. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12. Levofloxacina este un medicament antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este enantiomerul S (-) al substanţei active racemice, ofloxacina. Mecanism de acţiune Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului ADN – ADN - girază şi topoizomerazei IV. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică maximă (C max ) sau aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia minimă inhibitorie (CMI). Mecanismul rezistenţei Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr-un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale situsului ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Alte 13 mecanisme ale rezistenţei, cum sunt permeabilizarea membranelor (frecventă la Pseudomonas aeruginosa) şi mecanismele de eflux pot, de asemenea, influenţa sensibilitatea la levofloxacină. Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone. Datorită mecanismului de acţiune, în general, nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte clase de medicamente antibacteriene. Valori critice Valori critice ale CMI recomandate de EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pentru levofloxacină, care separă microorganismele sensibile de cele cu sensibilitate intermediară şi pe cele cu sensibilitate intermediară de cele rezistente, sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru testarea CMI (mg/l). Valorile critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină (versiunea 2.0, 2012- 01-01): Microorganism patogen Sensibil Rezistent Enterobacteriaceae ≤ 1 mg/l > 2 mg/l Pseudomonas spp. ≤ 1 mg/l > 2 mg/l Acinetobacter spp. ≤ 1 mg/l > 2 mg/l Staphylococcus spp. ≤ 1 mg/l > 2 mg/l S. pneumoniae 1 ≤ 2 mg/l > 2 mg/l Streptococcus A, B, C, G ≤ 1 mg/l > 2 mg/l H. influenzae 2,3 ≤ 1 mg/l > 1 mg/l M. catarrhalis 3 ≤ 1 mg/l > 1 mg/l Valori critice care nu depind de specie 4 ≤ 1 mg/l > 2 mg/l 1 Valorile critice pentru levofloxacină se referă la terapia cu doze mari. 2 Poate apărea un grad scăzut de rezistenţă la fluorochinolone (CMI pentru ciprofloxacină de 0,12-0,5 mg/l), dar nu există dovezi că această rezistenţă este importantă din punct de vedere clinic în infecţiile tractului respirator cu H. influenzae. 3 Tulpini cu valori ale CMI peste valoarea critică a sensibilităţii sunt foarte rare sau nu au fost raportate încă. Testele de identificare şi de determinare a sensibilităţii antimicrobiene pentru orice astfel de izolat trebuie repetate, iar dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinţă. Până când vor exista dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI peste valoarea critică curentă a rezistenţei, acestea trebuie raportate ca fiind rezistente. 4 Valorile critice se aplică unei doze administrate oral de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2 şi unei doze administrate intravenos de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2. Prevalenţa rezistenţei pentru specii selectate poate varia în funcţie de zona geografică şi în timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special atunci când sunt tratate infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât oportunitatea utilizării medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării. Specii frecvent sensibile Bacterii aerobe Gram-pozitiv Bacillus anthracis Staphylococcus aureus sensibil la meticilină Staphylococcus saprophyticus Streptococci de grup C şi G Streptococcus agalactiae 14 Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Bacterii aerobe Gram-negativ Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Bacterii anaerobe Peptostreptococcus Altele Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă Bacterii aerobe Gram-pozitiv Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus rezistent la meticilină # Staphylococcus spp coagulazo-negativ Bacterii aerobe Gram-negativ Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Bacterii anaerobe Bacteroides fragilis Tulpini cu rezistenţă intrinsecă Bacterii aerobe Gram-pozitiv Enterococcus faecium # S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să deţină rezistenţă asociată la fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 15 Absorbţie Levofloxacina administrată oral se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând concentraţii plasmatice maxime în decurs de 1 – 2 ore. Biodisponibilitatea absolută este de 99 - 100%. Alimentele influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei. Condiţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 48 de ore după o schemă de tratament cu administrare zilnică a 500 mg o dată sau de două ori pe zi. Distribuţie Levofloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 30 - 40%. Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după administrarea a 500 mg în doză unică sau în doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile organismului. Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului S-a arătat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, lichidul epitelial alveolar, macrofagele alveolare, ţesutul pulmonar, piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină. Cu toate acestea, levofloxacină pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian. Metabolizare Levofloxacina este metabolizată într-o proporţie foarte mică, metaboliţii fiind levofloxacină- demetilată şi N-oxid-levofloxacină. Aceşti metaboliţi reprezintă sub 5% din doză şi sunt eliminaţi în urină. Levofloxacina este stabilă din punct de vedere stereochimic şi nu suferă inversiune chirală. Eliminare După administrarea orală şi intravenoasă, levofloxacina este eliminată din plasmă relativ lent (t 1/2 : 6-8 ore). Excreţia are loc, în principal, pe cale renală (>85% din doza administrată). Valoarea medie a clearence-ului corporal total aparent al levofloxacinei după administrarea unei doze unice de 500 mg a fost de 175+/-29,2 ml/min. Nu există diferenţe majore între farmacocinetica levofloxacinei după administrarea intravenoasă şi cea după administrarea orală, ceea ce sugerează că cele două căi, orală şi intravenoasă, sunt interschimbabile. Liniaritate Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 1000 mg. Grupe speciale de pacienţi Subiecţi cu insuficienţă renală Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de insuficienţa renală. Odată cu diminuarea funcţiei renale, scad eliminarea renală şi clearance-ul, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte, după cum se arată în tabelul de mai jos: Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral Cl CR [ml/min] < 20 20-49 50-80 Cl R [ml/min] 13 26 57 t 1/2 [oră] 35 27 9 16 Subiecţi vârstnici Nu există diferenţe semnificative ale farmacocineticii levofloxacinei între subiecţii tineri şi cei vârstnici, cu excepţia acelora asociate diferenţelor clearance-ului creatininei. Diferenţe între sexe Analizele separate pentru subiecţi de sex masculin şi pentru subiecţi de sex feminin, au arătat diferenţe mici până la marginale ale farmacocineticii levofloxacinei, în funcţie de sex. Nu există dovezi conform cărora aceste diferenţe între sexe să fie relevante clinic. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Levofloxacina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan, iar singurul său efect asupra fetuşilor a fost întârzierea maturării, ca rezultat al toxicităţii materne. Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau de mamifer, dar a indus aberaţii cromozomiale in vitro, la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc. Aceste efecte pot fi atribuite inhibării topoizomerazei II. Testele in vivo (testele pe micronuclei, schimburilor de cromatide surori, sintezei neprogramate de ADN, de letalitate dominantă) nu au arătat niciun potenţial genotoxic. Studii efectuate la şoarece au arătat că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze foarte mari. Levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate şi a redus dezvoltarea tumorală într-un test de fotocarcinogenitate. Similar celorlalte fluorochinolone, levofloxacina a avut efecte asupra cartilajelor (formare de vezicule şi cavitaţie) la şobolan şi câine. Aceste rezultate au fost mai evidente la animalele tinere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de sodiu Acid clorhidric concentrat (q.s.: pH 4,8) Hidroxid de sodiu Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu heparină sau soluţii alcaline (de exemplu bicarbonat de sodiu). Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Perioada de valabilitate după perforarea dopului din cauciuc: a se utiliza imediat (vezi pct. 6.6). Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, durata şi condiţiile de păstrare din timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului. 17 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original. A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină. A se inspecta vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, fără particule. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă de tip I a 50 ml, prevăzut cu dop şi capsă. Fiecare flacon conţine 50 ml soluţie perfuzabilă. Cutii a câte 1flacon. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Tavanic soluţie perfuzabilă trebuie utilizat imediat (în decurs de 3 ore) după perforarea dopului din cauciuc, pentru a evita orice fel de contaminare bacteriană. În cursul perfuziei nu este necesară protejarea de lumină. Acest medicament este destinat unei singure utilizări. Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizată numai dacă soluţia este limpede, de culoare galben-verzuie, practic fără particule. Similar tuturor medicamentelor, orice medicament neutilizat trebuie aruncat corespunzător şi conform cu reglementările ecologice locale. Amestecul cu alte soluţii perfuzabile: Tavanic soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile: - soluţie de clorură de sodiu 0,9%. - soluţie injectabilă de glucoză 5%. - glucoză 2,5% în soluţie Ringer. - soluţii combinate pentru nutriţie parenterală (aminoacizi, glucoză, electroliţi). Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilităţi. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia SA Str. Fabricii Nr. 124, Cluj-Napoca România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Tavanic i.v. 250 mg 1016/2008/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei - Septembrie 2008 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2019