AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2081/2009/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Diphereline PR 11,25 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon cu pulbere conţine triptorelină 11,25 mg sub formă de pamoat de triptorelină. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă (intramusculară sau subcutanată), cu eliberare prelungită Pulbere de culoare uşor galbenă, dispersabilă în apă. Solvent: soluţie limpede, incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul carcinomului de prostată local localizat cu risc ridicat sau local avansat, în combinație cu radioterapia. Vezi pct. 5.1. Tratamentul carcinomului de prostată metastazat. Un efect optim al tratamentului este cu atât mai marcat şi apare mai frecvent în cazul pacienţilor cărora nu li s-a administrat anterior niciun alt tratament hormonal. Endometrioză genitală şi extragenitală (stadiul I până la IV). Tratamentul nu trebuie administrat mai mult de 6 luni (vezi pct. 4.8). Nu se recomandă efectuarea unei o a doua cure de tratament cu triptorelină sau cu alţi analogi de GnRH. Pubertate precoce de origine centrală (înainte de 8 ani la fete şi înainte de 10 ani la băieţi) 4.2 Doze şi mod de administrare Carcinom de prostată Bărbaţi adulţi (incluzând pacienţi vârstnici) Se administrează o doză de Diphereline PR 11,25 mg sub forma unei injectări intramusculare sau subcutanate la fiecare 3 luni. La pacienții cu neoplasm de prostată metastatic rezistent la castrare, care nu sunt castrați chirurgical, cărora li se administrează triptorelină și pot urma tratament cu inhibitori ai biosintezei androgenilor, tratamentul cu triptorelină trebuie continuat. Durata tratamentului: vezi pct. 5.1 Endometrioză Se administrează o doză de Diphereline PR 11,25 mg sub forma unei injectări intramusculare la fiecare 3 luni. Tratamentul trebuie iniţiat în primele 5 zile ale ciclului menstrual. Durata tratamentului depinde de gradul iniţial de severitate al endometriozei şi de evoluţia în timpul tratamentului a manifestărilor clinice (funcţional şi anatomic). În general, durata tratamentului endometriozei trebuie să fie de cel puţin 3 luni şi să nu depăşească 6 luni. Nu se recomandă efectuarea unei a doua cure de tratament cu triptorelină sau cu alţi analogi de GnRH. La pacienții tratați cu analogi de GnRH pentru endometrioză, s-a demonstrat că adăugarea unei terapii suplimentare (ABT - un estrogen și un progestativ) reduce pierderea densității minerale osoase și simptomele vasomotorii. Prin urmare, dacă este cazul, ABT trebuie administrat concomitent cu analogul GnRH, ținând cont de riscurile și beneficiile fiecărui tratament. Pubertate precoce de origine centrală Triptorelina trebuie administrată la copii sub supravegherea unui endocrinolog pediatru sau a unui pediatru sau endocrinolog cu experienţă în tratamentul pubertăţii precoce de origine centrală. Copii cu greutate peste 20 kg - doza recomandată este de o doză de Diphereline PR 11,25 mg sub forma unei injectări intramusculare la fiecare 3 luni. Tratamentul ar trebuie întrerupt în jurul vârstei de apariţie a pubertăţii la băieţi şi fete şi este recomandat ca tratamentul să nu fie continuat la fete la care vârsta osoasă depăşeşte 12 de ani. La băieţi, datele disponibile cu privire la timpul optim de întrerupere a tratamentului pe baza vârstei osoase sunt limitate, cu toate acestea, se recomandă ca tratamentul să fie întrerupt la băieții la care vârsta osoasă depăşeşte 13-14 de ani. Medicamentul trebuie injectat strict intramuscular după reconstituire conform instrucţiunilor de la pct.6.6. Nu trebuie administrat intravascular. Nu sunt date disponibile în ceea ce privește administrarea subcutanată la copii ți femei. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la triptorelină, la alţi analogi de GnRH sau la la orice alte componente ale medicamentului (vezi pct. 4.8). Sarcina şi alăptarea. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Utilizarea de agonişti GnRH poate cauza o reducere a densitatii minerale osoase. La bărbaţi, datele preliminare sugerează că utilizarea unui bifosfonat în asociere cu un agonist GnRH poate reduce pierderea minerală osoasă. Se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacienţilor cu factori suplimentari de risc pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumătorii, terapie pe termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie). În cazuri rare, tratamentul cu agonişti GnRH poate dezvălui prezenţa unui adenom pituitar al celulelor gonadotrope necunoscut anterior. Aceşti pacienţi pot prezenta o apoplexie hipofizară caracterizată prin cefalee bruscă, vărsături, tulburări vizuale şi oftalmoplegie. Există un risc crescut de depresie (care poate fi severă) la pacienţii care urmează tratament cu agonişti GnRH, cum este triptorelină. Pacienţii trebuie să fie informați în consecinţă şi tratați, după caz, dacă apar simptome. Pacienţii cu depresie cunoscută trebuie monitorizaţi îndeaproape pe perioada tratamentului. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu. Cancerul de prostată Iniţial, triptorelina, ca şi alţi agonişti GnRH, determină o creştere tranzitorie a concentraţiilor plasmatice de testosteron. Ca o consecinţă, în primele săptămâni de tratament, pot apărea ocazional cazuri izolate de agravare tranzitorie a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată. În timpul fazei iniţiale de tratament, trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui anti-androgen adecvat pentru a contracara creşterea iniţială a concentraţiilor plasmatice de testosteron şi agravarea simptomelor clinice. Un număr mic de pacienţi pot prezenta o agravarea temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată (exacerbarea tumorii) şi o creştere temporară a durerii provocate de cancer (durere metastatică), care pot fi tratate simptomatic. Similar altor agonişti GnRH, au fost observate cazuri izolate de compresie medulară sau obstrucţie uretrală. În cazul în care se produce compresie medulară sau insuficienţă renală, trebuie instituit tratamentul standard al acestor complicaţii, şi, în cazuri extreme, trebuie luată în considerare o orhiectomie imediată (castrare chirurgicală). Se recomandă monitorizarea atentă în timpul primelor săptămâni de tratament, în special la pacienţii care suferă de metastaze vertebrale, şi care prezintă riscul de compresie medulară, şi la pacienţii cu obstrucţie de tract urinar. După castrarea chirurgicală, triptorelina nu induce nicio scădere suplimentară a concentraţiilor plasmatice de testosteron. Terapia de privare de androgeni pe termen lung, fie prin orhiectomie bilaterală sau prin administrarea de analogi GnRH este asociată cu un risc crescut de pierdere de masă osoasă şi poate conduce la osteoporoză şi la un risc crescut de fracturi osoase. Terapia de privare androgenică poate prelungi intervalul QT. La pacienţii care au in istoric factori de risc ce duc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii care primesc concomitent medicamente ce ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) medicul ar trebui ca, înainte de a iniţia tratamentul cu Diphereline 11.25 mg, să evalueze profilul beneficiu-risc, inclusiv potenţialul de apariţie a torsadelor vârfurilor. În plus, din datele epidemiologice, s-a observat că pacienţii pot prezenta modificări metabolice (de exemplu, intoleranţă la glucoză, ficat gras), sau un risc crescut de boli cardiovasculare în timpul terapiei de deprivare androgenică. Cu toate acestea, datele prospective nu au confirmat legătura dintre tratamentul cu analogi GnRH şi o creştere a mortalităţii cardiovasculare. Pacienții cu risc crescut de boli metabolice sau cardiovasculare trebuie evaluați cu atenție înainte de începerea tratamentului și monitorizați în mod adecvat în timpul terapiei de deprivare. Administrarea de triptorelină în doze terapeutice are ca rezultat supresia sistemului gonadal pituitar. Funcţia normală este de obicei reluată după întreruperea tratamentului. Testele de diagnostic pentru funcţia gonadală pituitară efectuate în timpul tratamentului şi după întreruperea tratamentului cu analogi GnRH pot fi, prin urmare, înşelătoare. Femei Trebuie să se confirme absenţa sarcinii înainte de prescrierea triptorelinei. Utilizarea agoniştilor GnRH este de natură să provoace reducerea densităţii minerale osoase în medie cu 1% pe lună pe parcursul unei perioade de şase luni de tratament. Fiecare reducere cu 10% a densităţii minerale osoase este corelată cu un risc mai crescut de aproximativ două-trei ori de producere a fracturilor. Nu sunt disponibile date specifice pentru pacientele cu osteoporoză stabilită sau cu factori de risc pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumatorii, terapia pe termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie, de exemplu, anorexia nervosa). Deoarece este mai probabil ca reducerea densităţii minerale osoase să afecteze cu precădere aceste paciente, tratamentul cu triptorelină trebuie luat în considerare în mod individual şi trebuie iniţiat numai dacă în urma unei evaluări foarte atente se stabileşte că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Trebuie luate în considerare măsuri suplimentare osoase. pentru contracara pierderea densităţii minerale a Endometrioză Agonistul GnRH nu este recomandat pacienților cu vârsta sub 18 ani. O atenție deosebită trebuie acordată adolescentelor și femeilor tinere (în special cu vârsta mai mică de 16 ani) care este posibil să nu fi atins densitatea osoasă maximă. La pacienții tratați cu analogi GnRH pentru endometrioză, s-a demonstrat că adăugarea de ABT (un estrogen și un progestativ) reduce pierderea densității minerale și simptomele vasomotorii (vezi pct. 4.2 „Doze și mod de administrare” pentru informații suplimentare). Folosită în doza recomandată, triptorelina cauzează constant amenoree hipogonadotropă. Dacă hemoragia genitală apare după prima lună, trebuie măsurate nivelurile plasmatice de estradiol şi în cazul în care nivelurile sunt sub 50 pg / ml, trebuie investigate posibile leziuni organice. După retragerea tratamentului, funcţia ovariană este restabilită iar ovulaţia apare la aproximativ două luni după ultima injectare. Pe parcursul tratamentului, inclusiv timp de 1 lună după ultima injectare, trebuie utilizată o metodă contraceptivă non-hormonală. Deoarece menstruaţia trebuie să se oprească în timpul tratamentului cu triptorelină, pacienta trebuie instruită să anunţe medicul dacă menstruaţia ei regulată persistă. Pubertate precoce centrală La fete, trebuie să se confirme că pacienta nu este însărcinată înainte de a prescrie triptorelină. Tratamentul copiilor cu tumori cerebrale progresive trebuie iniţiat numai în urma unei evaluări individuale atente a riscurilor şi beneficiilor. Trebuie să se excludă pseudopubertatea precoce (tumori gonadale sau adrenale sau hiperplazia) şi pubertatea precoce gonadotropin-independentă (toxicoză testiculară, hiperplazie a celulelor Leydig familială. La fete, stimularea ovariană iniţială, la începutul tratamentului, urmată de retragerea de estrogen indusă de tratament, poate conduce, în prima lună, la sângerare vaginală de intensitate uşoară sau moderată. După întreruperea tratamentului, se va produce dezvoltarea caracteristicilor specifice pubertăţii. Informaţiile cu privire la fertilitatea viitoare sunt încă limitate. La majoritatea fetelor, menstruaţia lunară va apare, în medie, la un an după terminarea tratamentului. Este posibil ca densitatea minerală osoasă (DMO) să scadă în timpul tratamentului cu GnRH pentru pubertate precoce centrală. Cu toate acestea, după oprirea tratamentului, se păstrează acumularea ulterioară de masă osoasă, şi este puţin probabil ca masa osoasă maximă din adolescenţa târzie să fie afectată de tratament. Se poate remarca alunecarea epifizei superioare femurale după retragerea tratamentului cu GnRH. Teoria sugerează că datorită concentraţiilor scăzute de estrogen din timpul tratamentului cu agonişti GnRH, platoul epifizal se slăbeşte. Intensificarea vitezei de creştere după oprirea tratamentului conduce ulterior la o reducere a forţei de forfecare necesare pentru deplasarea epifizei. Hipertensiune intracraniană idiopatică Hipertensiunea intracraniană idiopatică (pseudotumor cerebri) a fost raportată la copii și adolescenți cărora li s-a administrat triptorelină. Pacienții trebuie avertizați cu privire la semnele și simptomele hipertensiunii intracraniene idiopatice, inclusiv dureri de cap severe sau recurente, tulburări de vedere și tinitus. Dacă apare hipertensiune intracraniană idiopatică, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu triptorelină. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost raportate interacțiuni semnificative clinic cu alte medicamente. În cazul administrării concomitente de triptorelină cu medicamente care afectează secreţia de gonadotrofine hipofizare, se recomandă prudenţă şi monitorizarea statusului hormonal al pacientului. Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, administrarea triptorelinei în asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QT sau cu medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt medicamente din clasa IA (de exemplu chinidină, procainamidă) sau din clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol) trebuie evaluată cu atenție (vezi pct. 4.4). 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina Triptorelina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, deoarece utilizarea concomitentă a agoniştilor GnRH este asociată cu un risc teoretic de avort sau anomalii fetale. Înainte de tratament, femeile cu potenţial fertil trebuie să fie examinate cu atenţie pentru a exclude sarcina. Pe perioada tratamentului şi până la reluarea menstruaţiilor trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale. Sarcina trebuie exclusă înainte ca triptorelina să fie utilizată ca parte a tratamentului de fertilizare. Nu există dovezi clinice care să sugereze existenţa unei legături de cauzalitate între triptorelină şi orice anomalii de dezvoltare ulterioară a ovocitului sau a sarcinii sau rezultatelor, în cazurile în care triptorelina este utilizată în acest context. Alăptarea Triptorelina nu trebuie utilizată pe perioada alăptării. Fertilitatea Nu există dovezi clinice care să sugereze o legătură cauzală între triptorelină și orice anomalii ulterioare ale dezvoltării ovocitului sau sarcinii sau rezultatului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată în cazul în care pacientul prezintă ameţeli, somnolenţă şi tulburări vizuale, ca posibile efecte nedorite ale tratamentului, sau care rezultă din boala de fond. 4.8 Reacţii adverse Experienţa din studiile clinice Toleranţa generală la bărbaţi La fel ca în cazul altor terapii cu agonişti GnRH sau după castrarea chirurgicală, cel mai frecvent observate reacţii adverse asociate tratamentului cu triptorelină s-au datorat efectelor farmacologice anticipate: creşterea iniţială a nivelurilor de testosteron, urmată de suprimarea aproape completă a testosteronului. Aceste efecte au inclus bufeuri şi pierderea libidoului (3%). Au fost raportate următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil asociate tratamentului cu triptorelină. Cele mai multe dintre acestea sunt cunoscute a fi legate de castrarea biochimică sau chirurgicală. Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 / 100 la <1 / 10); mai puţin frecvente (≥ 1 / 1, 000 la <1 / 100); rare (≥ 1 / 10000 până la <1 / 1, 000). RA suplimentare, observate ulterior punerii pe piaţă Frecvenţă necunoscută Prelungirea intervalului QT* (vezi pct. 4.4 si 4.5) Apoplexie hipofizară** Stare de rău Soc anafilactic Aparate, sisteme şi organe RA foarte frecvente RA frecvente ≥10% ≥1% -<10% RA mai puţin frecvente ≥0.1% -<1% Palpitaţii RA rare ≥0.01% - <0.1% Tulburări cardiace 1. Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări endocrine Tulburări oculare 2. 3. 4. 5. Trombocitoză Tinitus Vertij Tulburări de vedere Tulburări gastro- intestinale Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie ă Greaţă Senzaţie de gură uscată Dureri abdominale, Constipaţie, diaree, vărsături Reacție la locul injectării (inclusiv eritem, inflamație și durere), edeme Letargie durere, frisoane paroxistice, somnolenţă Edem periferic Tulburări ale sistemului imunitar Infecţii şi infestări Investigaţii diagnostice 6. Creşterea valorilor alanin aminotransferaz ei, creşterea valorilor aspartat aminotransferaz ei, creşterea valorilor creatininei plasmatice, Creșterea Senzaţii anormale la nivelul ochilor, tulburări vizuale Distensie abdominală, disgeuzie, flatulenţă Dureri toracice, distazie, boală asemănătoare gripei, pirexie Reacţii anafilactice Nazofaringită Creşterea valorilor plasmatice ale fosfatazei alcaline Aparate, sisteme şi organe RA foarte frecvente RA frecvente RA mai puţin frecvente ≥10% ≥1% -<10% 7. Tulburări metabolice şi de nutriţie 8. Dureri de spate Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dureri musculo- scheletice, dureri la nivelul extremităţilor ≥0.1% -<1% gammaglutamil transferazei, creșterea tensiunii arteriale, scădere scăderea în greutate Anorexie Gută Creşterea apetitului Artralgie crampe musculare, slăbiciune musculară, mialgie, dureri osoase Tulburări ale sistemului nervos 9. Parestezii la nivelul membrelor inferioare Tulburări psihice Scăderea libidoului Ameţeală, Cefalee Parestezii Insomnie, iritabilitate Depresie*, pierderea libidoului, Modificări ale dispoziţie* RA suplimentare, observate ulterior punerii pe piaţă Frecvenţă necunoscută RA rare ≥0.01% - <0.1% Rigiditate la nivelul articulaţiilor, edemaţierea articulaţiilor, rigiditate musculo- scheletică, osteoartrită Deficit de memorie Stări de confuzie, activitate redusă, stări euforice Anxietate Tulburări renale și urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Disfuncție erectilă (inclusiv incapacitate de ejaculare, tulburare de ejaculare) Nicturie Retenție urinară Incontinență urinară Durere pelviană Ginecomastie dureri la nivelul sânilor atrofie testiculară durere testiculară Dispnee Epitaxis Ortopnee Hiperhidroză Acnee Alopecie, eritem, Pustule Purpură Edem angioneurotic Aparate, sisteme şi organe RA foarte frecvente RA frecvente RA mai puţin frecvente subcutanat ≥10% ≥1% -<10% RA suplimentare, observate ulterior punerii pe piaţă Frecvenţă necunoscută RA rare ≥0.01% - <0.1% ≥0.1% -<1% prurit erupţie cutanată, urticarie Hipertensiune Tulburări vasculare * Această frecvență se bazează pe frecvențele comune cu efect de clasă pentru toți agoniştii GnRH , Hipotensiune Bufeuri ** Raportat după administrarea inițială la pacienții cu adenom hipofizar Triptorelina determină o creştere tranzitorie a nivelului de testosteron circulant în prima săptămână după injectarea iniţială a formulării cu eliberare prelungită. O dată cu această creştere iniţială a nivelurilor de testosteron circulant, un procent mic de pacienţi (≤ 5%) pot experimenta o agravare temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată (exacerbare tumorală), de obicei, manifestată printr-o creştere a simptomelor urinare şi a durerii metastatice care pot fi tratate simptomatic. Aceste simptome sunt tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una până la două săptămâni. Au existat cazuri izolate de exacerbare a simptomelor bolii, fie obstrucţie uretrală sau compresie medulară datorată metastazelor. Prin urmare, pacienţii cu leziuni metastatice vertebrale şi / sau cu obstrucţii ale tractului urinar superior sau inferior trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul primelor câteva săptămâni de tratament (vezi pct. 4.4). Pacienții care primesc tratament pe termen lung cu analogi GnRH în asociere cu radioterapia pot avea mai multe efecte secundare, în principal gastrointestinale și legate de radioterapie. Utilizarea de agonişti GnRH, în tratamentul cancerului de prostată poate fi asociată cu pierdere de masă osoasă crescută şi poate conduce la osteoporoză şi creşte riscul de fracturi osoase. Toleranţa generală la femei (vezi pct. 4.4) După cum s-a observat în cazul altor terapii cu agonişti GnRH, cele mai frecvente evenimente adverse observate legate de tratamentul cu triptorelină în studiile clinice s-au datorat efectelor farmacologice aşteptate. Aceste efecte au inclus sângerare vaginală, scăderea libidoului, durere pelvină, dispareunie, uscăciune vulvovaginală, seboree și bufeuri. Au fost raportate următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil asociate tratamentului cu triptorelină. Cele mai multe dintre acestea sunt cunoscute a fi asociate castrării biochimice sau chirurgicale. Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 / 100 la <1 / 10). Aparate, sisteme şi organe - Tulburări cardiace - Tulburări endocrine Tulburări gastrointestinale Astenie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale sistemului nervos RA foarte frecvente RA frecvente ≥ 10% ≥1% - <10% Palpitații Greaţă, dureri abdominale, disconfort abdominal Reacție la locul injectării (inclusiv eritem,tumefiere, durere și inflamație) Edem periferic Creştere în greutate Artralgie Spasme musculare Durere în extremități Cefalee Amețeli RA suplimenta re, observate ulterior punerii pe piaţă Frecvenţă necunoscut ă Apoplexie hipofizară* ** Diaree, Pirexie Stare de rău Creşterea valorilor plasmatice ale fosfatazei alcaline Creşterea tensiunii arteriale Slăbiciune musculară RA mai puțin frecvente ≥0.1% - <1% Distensie abdominală Senzație de gură uscată Flatulență Ulcerație bucală Vărsături Scădere în greutate Scăderea apetitului Retenție de fluide Dureri de spate Mialgie Disgeuzie, Hipoestezie , Sincopă, Tulburări de memorie, Perturbarea atenției, Parestezie, Tremor Tulburări psihice Scăderea libidoului, Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări ale somnului, (inclusiv insomnie), modificarea dispoziţiei Dispareunie, , hemoragie genitală (inclusiv sângerare vaginală, sângerare de întrerupere) sindrom de hiperstimulare ovariană, hipertrofie ovariană dureri pelvine, uscăciune vulvovaginală Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat acnee Hiperhidroză Seboree Bufeuri Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări oculare Depresie* Nervozitate Depresie** Stare de confuzie Dureri la nivelul sânilor Sângerare Amenoree coitală Cistocel Tulburări menstruale (inclusiv dismenoree, metroragie și menoragie) Chist ovarian Secreții vaginale Alopecie Xerodermie Hirsutism Onicoclazie Prurit, Erupţie cutanată Dispnee Epitaxis Xeroftalmi e, Tulburări de vedere Vertij Edem angioneuroti c Urticarie Hipertensiu ne Tulburări vizuale Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări ale sistemului imunitar * Utilizare pe termen lung: Această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune pentru toți agoniştii GnRH Soc anafilactic Hipersensibilitate 10. ** Utilizare pe termen scurt; Această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune pentru toți agoniştii GnRH *** Raportat în urma administrării inițiale la pacienții cu adenom hipofizar La începutul tratamentului, simptomele endometriozei, care includ dureri pelvine, dismenoree pot fi exacerbate în mod frecvent (≥ 10%), în timpul creşterii tranzitorii iniţiale a concentraţiilor plasmatice de estradiol. Aceste simptome sunt tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una sau două săptămâni. În luna următoare primei injectări este posibil să apară hemoragii genitale inclusiv menoragie şi metroragie. Toleranţa generală la copii (vezi pct. 4.4.) Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 / 100 la <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1 / 1, 000 la <1 / 100). RA foarte frecvente RA frecvente RA mai puțin frecvente RA suplimentare, observate ulterior punerii pe piaţă frecvență necunoscută Tulburări vizuale ≥ 10% ≥1% - <10% ≥0.1% -<1% Deficienţă de vedere vărsături, constipație, greață Stare de rău Dureri abdominale Reacții la nivelul lucului de injectare (durere la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locul de injectare, inflamare la nivelul locului de injectare) Hipersensibilitate Șoc anafilactic Creştere în greutate Creşterea tensiunii, Creşterea prolactinei Aparate, sisteme şi organe Tulburari oculare Tulburări gastrointestinale Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Tulburări ale sistemului imunitar Investigaţii diagnostice Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Obezitate Durere de gât Mialgie Hipertensiune intracraniană idiopatică (pseudotumor cerebral) (vezi pct. 4.4) Modificarea dispoziţiei Afectarea labilităţii, Depresie, Nervozitate Dureri la nivelul sânilor Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Tulburări psihice Tulburări ale aparatului genital şi sânului Hemoragie vaginală (inclusiv hemoragie vaginală, sângerare de întrerupere, hemoragie uterină, secreții vaginale, sângerare vaginală inclusiv pete) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări vasculare Epistaxis Prurit, urticarie, erupție cutanată, acnee edemul engioneurotic Hipertensiune Acnee Bufeuri Sângerarea vaginală poate să apară în luna următoare primei injectări. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: analogi de gonadotrofin-reline, codul ATC L02AE04. Triptorelina este o decapeptidă de sinteză, analog al LHRH natural (hormonul de eliberare a gonadotrofinelor). Studii efectuate atât la om cât şi la animale au demonstrat că, după o stimulare iniţială, administrarea prelungită de triptorelină inhibă secreţia de gonadotropine, determinând supresia funcţiilor testiculare şi ovariene. Administrarea Diphereline PR poate determina o creştere iniţială a valorilor serice ale LH şi FSH şi apoi, pot determina o creştere iniţială a concentraţiei plasmatice a testosteronului la bărbaţi şi a estradiolului la femei. Continuarea administrării tratamentulului determină scaderea valorilor LH şi FSH determinând concentraţii plasmatice scăzute ale testosteronului şi estradiolului asemănătoare celor observate după castrarea chirurgicală, în decurs de 20 de zile după injectare şi în timpul perioadei de eliberare a triptorelinei. Tratamentul îndelungat cu triptorelină inhibă secreţia de estrogen la femei şi astfel permite punerea în repaus a tesutului ectopic endometrial. Carcinom de prostată La pacienții cu cancer de prostată local avansat, mai multe studii clinice pe termen lung, randomizate, oferă dovezi asupra beneficiilor terapiei de deprivare androgenică (TDA) în asociere cu radioterapia (RT), comparativ cu RT (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863 , D'Amico și colab., JAMA, 2008). La bărbați, administrarea subcutanată sau intramusculară a obținut rezultate similare (aproximativ 20 de zile pentru o atinge nivelul de castrare și castrare menținută in continuare 3 luni de la administrare). Administrarea de Diphereline PR 11,25 mg la pacienții cu cancer de prostată în stadiu avansat sub formă de injectie subcutanată, pentru un total de 2 doze (6 luni) a dus atât la atingerea nivelurilor de castrare a testosteronului în prima lună cât și la intretinerea castrării în luna 6 . După patru săptămâni 97,6 % dintre subiecți au fost castrati (nivelul de testosteron < 50 ng / dL) (95 % IC: [93,2 ; 99,5] ) și castrarea a fost menținută în luna a 6-a la 96,6% dintre subiecți (95% IC: [91,6 ; 99,1]) . Probabilitatea ca un subiect să fie castrat în prima lună de tratament și să rămână castrat la fiecare măsurare până la 6 luni a fost de 96% (95% IC [0,92, 0,99] ) (a se vedea Figura 1) . Figura 1 Grafic Kaplan - Meier pentru probabilitatea de testosteron < 50 ng / dL din Ziua 29 până în Ziua 183 după administrarea subcutanată Diphereline PR 11.25 mg este eficient în realizarea supresiei de testosteron (vezi Tabelul 1) . Tabelul 1 Nivelurile de testosteron seric după administrarea subcutanată Medie ± Deviație standard (ng/dl) 341.68 ±150.19 Valoare bazală Luna 1 Luna 3 Luna 6 18.43 ± 16.75 10.69 ± 7.42 8.40 ±5.98 În plus, a fost analizat procentul de subiecți cu un nivel de testosteron < 20 ng/dL. Din luna 2 până în luna 6, procentul de subiecti cu un nivel de testosteron seric < 20 ng/dL a fost de peste 90%. Probabilitatea de testosteron < 20 ng/dL în luna 6 fost de 90% (95 % IC : [0.85, 0.95]) în populația ITT. Nivelul de PSA mediane a scazut semnificativ dupa prima administrare de triptorelină. Nivelul de PSA a fost redus cu 64,2% în luna 1 și cu 96,0 % în luna 6. Valorile PSA mediane au rămas în limite normale (0-4 ng / ml) din luna 2 până la sfârșitul studiului . Un studiu de fază III, randomizat (EORTC 22961), ce a inclus 970 de pacienţi diagnosticaţi cu cancer de prostată local avansat (în mod special T2c-T4, dar cu anumiți pacienți T1C până la T2B cu patologia bolii nodale regionale), a evaluat dacă radioterapia asociată terapiei de deprivare androgenică pe termen scurt (6 luni, n = 483) este non-inferioară radioterapiei asociate pe termen lung terapiei de deprivare androgenică (3 ani, n = 487). Triptorelina a fost administrată la 62,2% dintre subiecţii de studiu, iar alţi agonişti GnRH la 37,8% dintre aceştia. Studiul nu a fost stratificat pe grupuri funcţie de tipul de agonist de LHRH utilizat. Mortalitatea generală la 5 ani pentru grupurile de tratament hormonal “pe termen scurt" şi " pe termen lung ", a fost 19,0% şi, respectiv,15,2%, cu un risc relativ de 1,42 (IC unilateral 95,71% = 1.79; 95.71% IC = [1.09; 1.85], p = 0,65 pentru non-inferioritate şi p = 0.0082 pentru testul post-hoc al diferenţei dintre grupurile de tratament). Mortalitatea la 5 ani specifică prostatei a fost de 4.78% în grupul cu "tratament hormonal pe termen scurt" şi de 3,2% în grupul " tratament hormonal pe termen lung", cu un risc relativ de 1.71 (95% [1, 14 - 2.57] , p = 0,002). Calitatea generală a vieții utilizând QLQ-C30 nu diferă semnificativ între cele doua grupuri (P= 0.37). Analiza post-hoc referitoare la mortalitatea generală în subgrupul care a primit tratament cu triptorelin este similară (risc relativ 1.28; 95.71% IC = [0,89; 1.84], p = 0,38 şi p = 0,08, respectiv, pentru testele post-hoc pentru non-inferioritate şi diferenţa între grupurile de tratament). Dovezile pentru indicația cancer de prostată localizat cu risc ridicat se bazează pe studii publicate privind radioterapia combinată cu analogi GnRH. Au fost analizate datele clinice din cinci studii publicate (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 și D'Amico și colab., JAMA, 2008), toate demonstrând un beneficiu în combinarea analogilor GnRH cu radioterapia. Diferențierea clară a populațiilor de studiu respective pentru indicațiile privind cancerul de prostată local avansat și cancerul de prostată localizat cu risc ridicat nu a fost posibilă în studiile publicate. La pacienții cu neoplasm de prostată metastatic rezistent la castrare, studiile clinice au demonstrat beneficiul asocierii unor inhibitori ai biosintezei androgenilor, cum este acetatul de abirateronă, cu analogi ai GnRH, cum este triptorelină. Pubertate precoce centrală Inhibarea hiperactivităţii hipofizare gonadotropice la ambele sexe duce la suprimarea secreţiei de estradiol sau testosteron la valori prepubertare, precum și scăderea peak-ului LH și îmbunătățirea raportului înălțime vârstă/vârstă maturizare la nivel osos. Aceasta determină oprirea în dezvoltare sau chiar regresia semnelor de pubertate şi o creştere a înăţimii prezise pentru vârsta adultă la copii cu pubertate precoce de origine centrală. Stimularea iniţială gonadică poate provoca hemoragii genitale uşoare care necesită tratament cu medroxiprogesteron sau ciproteron acetat. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După injectare intramusculară cu Diphereline PR la pacienţii de ambele sexe, concentraţia plasmatică maximă a triptorelinei este atinsă după aproximativ 3 ore. După o fază de scădere a concentraţiei, care continuă în timpul primei luni, concentraţiile plasmatice ale triptorelinei rămân constante până la sfârşitul celei de a treia luni după injectare. Proprietățile farmacocinetice după administrarea subcutanată de Decapeptyl 11,25 mg la bărbați sunt similare cu cele observate după injectarea intramusculară: peak-ul concentrației plasmatice de triptorelin este obținut rapid după administrare (Tmax median a variat între 2,0 și 4,5 ore, indiferent de calea de administrare subcutanată sau intramusculară) și triptorelina este eliberată în mod continuu într-o perioadă de 91 de zile. La trei luni după administrarea subcutanată sau intramusculară, nivelele reziduale de triptorelin (Cmin) au fost similare (0,062 ng / ml pentru calea subcutanată, 0,032-0,063 ng / ml pentru calea intramusculară). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate efectuate la animale nu au demonstrat toxicitate specifică. Efectele observate sunt legate de proprietăţile farmacologice ale triptorelinei asupra sistemului endocrin. Resorbţia medicamentul este completă în 120 zile. Triptorelin nu este mutagen in vitro sau in vivo. La șoareci, nu a fost demonstrat niciun efect oncogen cu triptorelin în doze de până la 6000 μg/kg după 18 luni de tratament. Un studiu de carcinogenitate de 23 de luni la șobolani a arătat o incidență de aproape 100% a tumorilor hipofizare benigne la fiecare nivel de doză, ducând la moarte prematură. Incidența crescută a tumorilor hipofizare la șobolani este un efect comun asociat cu tratamentul cu agoniști GnRH. Relevanța clinică a acestui lucru nu este cunoscută. Proprietățile farmacocinetice după injectarea subcutanată a Diphereline 11.25 mg la barbati sunt similare cu cele observate după injectarea intramusculară: vârful concentrației plasmatice de triptorelină este obținut rapid după administrarea (valoarea mediană a Tmax a variat de la 2.0 la 4.5 h, indiferent de calea de administrare subcutanată sau intramusculară) și triptorelina este eliberată continuu în perioada de 91 de zile. Trei luni după subcutanată sau intramusculară, nivelurile reziduale de triptorelin (Cmin) au fost similare (0,062 ng/ml pentru calea subcutanată, 0.032-0.063 ng/ml pentru calea intramusculară). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Pulbere Polimer D,L lactidă coglicolidă Manitol Carmeloză sodică Polisorbat 80. Solvent Manitol Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Suspensia reconstituită nu trebuie amestecată cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani (pulbere) 3 ani (solvent) După reconstituire, se recomandă utilizarea imediată. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu: - un flacon din sticlă transparentă, puţin colorată (brună) a 5 ml, închis cu dop din cauciuc, capsă din aluminiu şi rondelă din PP, care conţine pulbere pentru suspensie injectabilă - o fiolă cu 2 ml solvent pentru suspensie injectabilă - un blister cu o seringă din PP a 3 ml - un blister cu trei ace sterile 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Suspensia injectabilă, omogenă, lăptoasă se reconstitie prin agitare uşoară. Trebuie respectate cu stricteţe instrucţiunile de reconstituire prezentate în continuare şi în prospect. Suspensia injectabilă este pentru o singură utilizare. Orice suspensie neutilizată trebuie eliminată. Pulberea trebuie suspendată în 2 ml de soluţie manitol.Folosind acul pentru reconstituire (fără sistem de siguranță), se trage în seringă întreaga cantitate de solvent de injectare furnizată şi se transferă în flaconul care conţine pulberea. Flaconul trebuie agitat uşor pentru a dispersa complet pulberea şi pentru a obţine o suspensie omogenă, lăptoasă. Suspensia obţinută este apoi trasă din nou în seringa de injectare. Trebuie schimbat acul și folosit cel specific şi suspensia trebuie injectată imediat. • acul de 38 mm lungime (20 G) cu dispozitiv de siguranță pentru injectare intramusculară în mușchiul gluteal (pentru pacienții tratați pentru cancerul de prostată, endometrioză sau pubertate precoce centrală) • acul de 25 mm lungime (20 G) cu dispozitiv de siguranță pentru injectare subcutanată în tratați pentru cancerul de prostata). abdomen sau coapsă (numai pentru pacienții Dacă nu este administrată imediat după reconstituire suspensia trebuie aruncată. Vezi pct. 6.3. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE Citiţi cu atenţie inaintea injectării 1 – PREGĂTIREA PACIENTULUI o pacientul trebuie aşezat întins cu faţa în jos, iar tegumentul din cadranul supero- extern al fesei dezinfectat. o pielea de la locul de injectare trebuie să fie dezinfectată în prealabil pentru că medicamentul trebuie să fie injectat imediat ce a fost reconstituit. Locul de injectare este: o pentru FEMEI și COPII : fesă (administrare intramusculară) o DOAR pentru bărbați: fesă (administrare intramusculară) sau abdomen sau coapsă (administrare subcutanată) 2 – PREGĂTIREA INJECŢIEI În ambalajul produsului sunt furnizate trei ace, se vor utiliza DOAR DOUĂ: • Ac 1: un ac lung (38 mm lungime), fără dispozitiv de siguranță, care urmează să fie utilizat pentru reconstituire în toate cazurile • Ac 2: un ac lung (38 mm lungime), cu dispozitiv de siguranță, pentru a fi utilizat pentru injectare intramusculară (BĂRBAȚI, FEMEI, COPII) • Ac 3: un ac scurt (25 mm lungime) cu dispozitiv de siguranță, care urmează să fie utilizat pentru injectare subcutanată (DOAR BĂRBAȚI) Prezenţa unor bule în partea superioară a pulberii este aspectul normal al produsului. 2a o Scoateți fiola ce conține solventul. Scuturaţi vârful fiolei astfel încât orice urmă de o soluție să curgă înapoi în corpul principal al fiolei. Înșurubați Acul 1 (fără dispozitiv de siguranță) pe seringă. Nu îndepărtați protecția acului încă. o Rupeţi gâtul fiolei (la punctul de rupere), o Îndepărtați protecția Acului 1. Se introduce acul în fiolă și se trage tot solventul în seringă. Puneți deoparte seringa ce conține solventul. 2b. o Scoateți flaconul care conține pulberea; Aduceți usor orice pulbere care s-a acumulat în partea superioară a flaconului pentru a ajunge la partea de jos a flaconului o Scoateți capacul de plastic din partea de sus a flaconului. o Luați înapoi seringa ce conține solventul și introduceți acul vertical, prin dopul de cauciuc, în flacon. Injectați lent solventul, astfel încât, dacă este posibil, acesta să spele întreaga parte superioară a flaconului. 17 2c o Trageți în sus acul 1 de mai sus de nivelul de lichid. Nu scoateţi acul din flacon. Reconstituiţi suspensia rotind usor. Nu răsturnați flaconul o Asigurați-vă că agitați suficient de mult pentru a obține o suspensie omogenă și lăptoasă o IMPORTANT: Verificați că nu există nici o pulbere nesuspendată în flacon (în cazul în care se constată prezenţa unor aglomerate, se rotește cu grijă până la omogenizarea completă) o 2d În cazul în care suspensia este omogenă, trageți în jos acul și fără răsturnarea flaconului, aspirați toată suspensia. O cantitate mică va rămâne în flacon și trebuie aruncată. Un exces este inclus pentru a permite această pierdere. o Apucați sistemul de prindere colorat pentru a deconecta acul. Scoateți Acul 1, utilizat pentru reconstituirea de la seringă. Înșurubați la seringă acul corespunzător tipului de injectare: • Pentru injectare intramusculară, Acul 2 (ac lung cu dispozitiv de siguranță) sau • Pentru injectare subcutanată doar la bărbați, Acul 3 (ac scurt cu dispozitiv de siguranță). o Deplasați teaca de siguranță departe de ac și înspre corpul seringii. Teaca de siguranță rămâne în poziția setată. Îndepărtați protecția acului. o o Eliminaţi aerul din seringă și injectaţi imediat. 3 – INJECŢIA o FEMEI, COPII • cu Acul 2 (ac lung) se injectează intramuscular în mușchiul gluteal. o BĂRBAȚI • cu Acul 2 (ac lung) se injectează intramuscular în mușchiul gluteal sau • cu Acul 3 (ac scurt) se injectează subcutanat în abdomen sau în părțile laterale ale coapsei. Apucați pielea abdomenului sau a coapsei, ridicați țesutul subcutanat și introduceți acul la un unghi între 30 și 45 de grade. 4 – DUPĂ UTILIZARE o Activarea sistemului de siguranță folosind o tehnica cu o singură mână, o Notă: Păstrați degetul în spatele tab-ului în orice moment o Există două metode alternative de a activa sistemul de siguranță • Metoda A: împinge butonul cu degetul sau • Metoda B: împinge teaca acului pe o suprafață plană. o În ambele cazuri, apăsați în jos cu o mișcare rapidă și fermă până ce un click sonor distinct se aude. sau o Asigurați-vă vizual că acul este pe deplin angajat în dispozitivul de blocare. o Seringile si acele folosite, orice suspensie neutilizată sau alt material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale. 18 Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ IPSEN PHARMA 65, quai Georges Gorse 92650 Boulogne Billancourt Cedex, Franţa 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 2081/2009/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei - Iunie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2024 19