AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2080/2009/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Diphereline 3,75 mg, pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită. 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon cu pulbere conţine triptorelină 3,75 mg sub formă de acetat de triptorelină. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă, cu eliberare prelungită Pulbere Pulbere de culoare albă. Solvent: soluţie limpede, incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul carcinomului de prostată localizat cu risc ridicat sau local avansat, în combinație cu radioterapia. Vezi pct. 5.1. Tratamentul carcinomului de prostată metastazat. Un efect optim al tratamentului este cu atât mai marcat şi apare mai frecvent în cazul pacienţilor cărora nu li s-a administrat anterior niciun alt tratament hormonal. Pubertate precoce de origine centrală (înainte de 8 ani la fete şi înainte de 10 ani la băieţi) Endometrioză genitală şi extragenitală (stadiul I până la IV) Tratamentul nu trebuie administrat mai mult de 6 luni (vezi pct. 4.8). Nu se recomandă efectuarea unei o a doua cure de tratament cu triptorelină sau cu alţi analogi de GnRH. Infertilitate la femei Tratament complementar, în asociere cu gonadotropine (hMG, FSH, hCG) în cursul inducerii ovulaţiei, în vederea fertilizării in vitro urmată de transfer embrionar (FIVETE). Tratament preoperator al fibromului uterin - când este asociat cu anemie (hemoglobinemie sub 8g/dl); - când este necesară o reducere a mărimii fibromului pentru a facilita sau modifica tehnica chirurgicală: chirurgie endoscopică, chirurgie transvaginală. Durata tratamentului se reduce la 3 luni. 1 Cancer de sân Tratament adjuvant, în asociere cu tamoxifen sau un inhibitor de aromatază, al cancerului de sân hormono-receptiv, în stadiu incipient, la femeile cu risc crescut de recidivă, aflate în pre menopauză, după terminarea chimioterapiei (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 și 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Carcinom de prostată Pot fi utilizate 2 scheme terapeutice: - fie se începe tratamentul cu o doză de 0,1 mg triptorelină (Diphereline 0,1 mg, forma cu eliberare imediată), administrată subcutanat, zilnic timp de 7 zile, urmată de 3,75 mg triptorelină (Diphereline 3,75 mg, forma cu eliberare prelungită, intramuscular) în ziua a 8-a, repetată la fiecare 4 săptămâni sau -tratamentul se începe direct cu Diphereline 3,75 mg intramuscular, o injectare la fiecare 4 săptămâni. Pentru această indicaţie tratamentul este în general de lungă durată. La pacienții cu neoplasm de prostată metastatic rezistent la castrare, care nu sunt castrați chirurgical, cărora li se administrează triptorelină și pot urma tratament cu inhibitori ai biosintezei androgenilor, tratamentul cu triptorelină trebuie continuat. Durata tratamentului: vezi pct. 5.1 Pubertate precoce centrală (înainte de 8 ani la fete şi 10 ani la băieţi) Triptorelina trebuie administrată la copii sub supravegherea generală a unui endocrinolog pediatru sau a unui pediatru sau endocrinolog cu experienţă în tratamentul pubertăţii precoce centrale. Copii cu greutate peste 30 kg - doza recomandată este de 3,75 mg triptorelină (un flacon Diphereline 3,75 mg), intramuscular, la fiecare 4 săptămâni (28 zile). Copii cu greutate între 20-30 kg - doza recomandată este de 2,5 mg triptorelină (2/3 flacon Diphereline 3,75 mg), intramuscular, la fiecare 4 săptămâni (28 zile). Copii cu greutate sub 20 kg - doza recomandată este de 1,875 mg triptorelină (1/2 flacon Diphereline 3,75 mg), intramuscular, la fiecare 4 săptămâni (28 zile). Tratamentul trebuie oprit în jurul vârstei fiziologice a pubertății la băieți și fete și se recomandă ca tratamentul să nu fie continuat la fetele cu maturizare osoasă mai mare decât cea corespunzătoare vârstei de 12 până la 13 ani. Există date limitate disponibile la băieți referitoare la momentul optim pentru întreruperea tratamentului în funcție de vârsta osoasă, totuși se recomandă ca tratamentul să fie oprit la băieții cu o vârstă de maturizare osoasă corespunzătoare vârstei de 13 până la 14 ani. Endometrioză - se administrează 3,75 mg triptorelină (un flacon Diphereline 3,75 mg), sub forma unei injectări intramusculare la fiecare 4 săptămâni. Tratamentul trebuie iniţiat în primele 5 zile ale ciclului menstrual. Durata tratamentului depinde de gradul iniţial de severitate al endometriozei şi de evoluţia în timpul tratamentului a manifestărilor clinice (funcţional şi anatomic). În general, durata tratamentului endometriozei trebuie să fie de cel puţin 4 luni şi să nu depăşească 6 luni. Nu se recomandă efectuarea unei a doua cure de tratament cu triptorelină sau cu alţi analogi de GnRH. La pacientele tratate cu analogi de GnRH pentru endometrioză, s-a demonstrat că adăugarea unei terapii suplimentare (ABT - un estrogen și un progestativ) reduce pierderea densității minerale osoase 2 și simptomele vasomotorii. Prin urmare, dacă este cazul, ABT trebuie administrat concomitent cu analogul GnRH, ținând cont de riscurile și beneficiile fiecărui tratament. Infertilitatea la femei - doza recomandată este de 3,75 mg triptorelină (un flacon Diphereline 3,75 mg) administrată intramuscular în a 2-a zi a ciclului menstrual. Asocierea cu gonadotropine trebuie efectuată după desensibilizarea glandei hipofize (concentraţii plasmatice de estrogeni mai mici de 50 pg/ml), în general, la 15 zile după injectare. Fibrom uterin (preoperator) - doza recomandată este de 3,75 mg triptorelină (un flacon Diphereline 3,75 mg) administrată intramuscular la fiecare 4 săptămâni. Tratamentul trebuie început în primele 5 zile ale ciclului menstrual. Durata tratamentului nu trebuie să depăşească 3 luni. Medicamentul trebuie injectat strict intramuscular după reconstituire conform instrucţiunilor de la pct. 6.6. Cancer de sân O injecție intramusculară la fiecare 4 săptămâni, în asociere cu tamoxifen sau un inhibitor de aromatază. Tratamentul cu triptorelină trebuie început după terminarea chimioterapiei, odată ce starea de pre- menopauză a fost confirmată (vezi pct 4.4). Tratamentul cu triptorelină trebuie să fie inițiat cu cel puțin 6-8 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu un inhibitor de aromatază. Trebuie administrate minim două injecții cu triptorelină (cu un interval de 4 săptămâni între injecții), înainte de începerea tratamentului cu un inhibitor de aromatază. În timpul tratamentului cu un inhibitor de aromatază, nu trebuie întrerupt tratamentul cu triptorelină, pentru a evita creșteri de tip rebound în estrogenii circulanți la femeile aflate în pre-menopauză. Durata tratamentului recomandat pentru tratamentul adjuvant, în asociere cu altă terapie hormonală, este de până la 5 ani. Deoarece Diphereline 3,75 mg este o suspensie de microparticule, injectarea intravasculară accidentală trebuie strict evitată. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la triptorelină, la alţi analogi de GnRH sau la oricare dintre excipienţi. Sarcina şi alăptarea. În cazul cancerului de sân din pre-menopauză: a fost inițiat tratamentul cu inhibitor de aromatază înainte ca suprimarea ovariană adecvată cu triptorelină să fie obţinută (vezi pct 4.2 și 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Utilizarea de agonişti GnRH poate cauza o reducere a densităţii minerale osoase. La barbaţi, datele preliminare sugerează că utilizarea unui bifosfonat în asociere cu un agonist GnRH poate reduce pierderea minerală osoasă. Se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacienţilor cu factori suplimentari de risc pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumătorii, terapie pe termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie). În cazuri rare, tratamentul cu agonişti GnRH poate evidenţia prezenţa unui adenom pituitar al celulelor gonadotrope necunoscut anterior. Aceşti pacienţi pot prezenta o apoplexie hipofizară caracterizată prin cefalee bruscă, vărsături, tulburări vizuale şi oftalmoplegie. 3 Există un risc crescut de depresie (care poate fi severă) la pacienţii care urmează tratament cu agonişti GnRH, cum este triptorelină. Pacienţii trebuie să fie informați în consecinţă şi tratați, după caz, dacă apar simptome. Pacienţii cu depresie cunoscută trebuie monitorizaţi îndeaproape pe perioada tratamentului. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu. Cancerul de prostată. Iniţial, triptorelina, ca şi alţi agonişti GnRH, determină o creştere tranzitorie a concentraţiilor plasmatice de testosteron. Ca o consecinţă, în primele săptămâni de tratament, pot apărea ocazional cazuri izolate de agravare tranzitorie a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată. În timpul fazei iniţiale de tratament, trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui anti-androgen adecvat pentru a contracara creşterea iniţială a concentraţiilor plasmatice de testosteron şi agravarea simptomelor clinice. Un număr mic de pacienţi pot prezenta o agravare temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată (exacerbarea tumorii) şi o creştere temporară a durerii provocate de cancer (durere metastatică), care pot fi tratate simptomatic. Ca şi în cazul altor agonişti GnRH, au fost observate cazuri izolate de compresie medulară sau obstrucţie uretrală. În cazul în care se produce compresie medulară sau insuficienţă renală, trebuie instituit tratamentul standard al acestor complicaţii, şi, în cazuri extreme, trebuie luată în considerare o orhiectomie imediată (castrare chirurgicală). Se recomandă monitorizarea atentă în timpul primelor săptămâni de tratament, în special la pacienţii care suferă de metastaze vertebrale, şi care prezintă riscul de compresie medulară, şi la pacienţii cu obstrucţie de tract urinar. Terapia de privare de androgeni pe termen lung, fie prin orhiectomie bilaterală sau prin administrarea de analogi GnRH este asociată cu un risc crescut de pierdere de masă osoasă şi poate conduce la osteoporoză şi la un risc crescut de fracturi osoase. Terapia de privare androgenică poate prelungi intervalul QT La pacienţii care au în istoric factori de risc ce duc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii care primesc concomitent medicamente ce ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) medicul ar trebui ca, înainte de a iniţia tratamentul cu Diphereline 3.75 mg, să evalueze profilul beneficiu-risc, inclusiv potenţialul de apariţie a torsadelor vârfurilor. În plus, din datele epidemiologice, s-a observat că pacienţii pot prezenta modificări metabolice (de exemplu, intoleranţă la glucoză, ficat gras), sau un risc crescut de boli cardiovasculare în timpul terapiei de deprivare androgenică. Cu toate acestea, datele prospective nu au confirmat legătura dintre tratamentul cu analogi GnRH şi o creştere a mortalităţii cardiovasculare. Pacienții cu risc crescut de boli metabolice sau cardiovasculare trebuie evaluați cu atenție înainte de începerea tratamentului și monitorizați în mod adecvat în timpul terapiei de deprivare androgenică. Administrarea de triptorelină în doze terapeutice are ca rezultat supresia sistemului gonadal pituitar. După castrarea chirurgicală, triptorelina nu induce nicio scădere suplimentară a concentraţiilor plasmatice de testosteron. Funcţia normală este de obicei, reluată după întreruperea tratamentului. Testele de diagnostic pentru funcţia gonadală pituitară efectuate în timpul tratamentului şi după întreruperea tratamentului cu analogi GnRH pot fi, prin urmare, înşelătoare. Femei Trebuie să se confirme absenţa sarcinii înainte de prescrierea triptorelinei. Utilizarea agoniştilor GnRH este de natură să provoace reducerea densităţii minerale osoase în medie cu 1% pe lună pe parcursul unei perioade de şase luni de tratament. Fiecare reducere cu 10% a 4 densităţii minerale osoase este corelată cu un risc mai crescut de aproximativ două-trei ori de producere a fracturilor. Nu sunt disponibile date specifice pentru pacientele cu osteoporoză stabilită sau cu factori de risc pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumatorii, terapia pe termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie, de exemplu, anorexia nervosă). Deoarece este mai probabil ca reducerea densităţii minerale osoase să afecteze cu precădere aceste paciente, tratamentul cu triptorelină trebuie luat în considerare în mod individual şi trebuie iniţiat numai dacă în urma unei evaluări foarte atente se stabileşte că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Trebuie luate în considerare măsuri suplimentare pentru a contracara pierderea densităţii minerale osoase. Fibrom uterin şi endometrioza Agonistul GnRH nu este recomandat pacientelor cu vârsta sub 18 ani. O atenție deosebită trebuie acordată adolescentelor și femeilor tinere (în special celor cu vârsta mai mică de 16 ani), la care este posibil să nu fie atinsă densitatea osoasă maximă. La pacientele tratate cu analogi GnRH pentru endometrioză, s-a demonstrat că adăugarea de ABT (un estrogen și un progestativ) reduce pierderea densității minerale și simptomele vasomotorii (vezi pct. 4.2 „Doze și mod de administrare” pentru informații suplimentare). Folosită în doza recomandată, triptorelina determină constant amenoree hipogonadotropă. Dacă hemoragia genitală apare după prima lună, trebuie măsurat nivelul plasmatic de estradiol şi în cazul în care acesta este sub 50 pg / ml, trebuie investigate posibile leziuni organice. După retragerea tratamentului, funcţia ovariană este restabilită iar ovulaţia apare la aproximativ două luni după ultima injectare. Pe parcursul tratamentului, precum şi timp de 1 lună după ultima injectare, trebuie utilizată o metodă contraceptivă non-hormonală. Deoarece menstruaţia trebuie să se oprească în timpul tratamentului cu triptorelină, pacienta trebuie instruită să anunţe medicul dacă menstruaţia ei persistă. Se recomandă ca în timpul tratamentului pentru fibrom uterin, să se monitorizeze periodic dimensiunea fibromului. Au fost raportate câteva cazuri de sângerare la pacientele cu fibrom submucos după terapia cu analogi GnRH. De obicei sângerarea s-a produs între 6-10 săptămâni după iniţierea tratamentului. Cancer de sân Pentru a asigura o supresie ovariană adecvată la femeile aflate în pre-menopauză, tratamentul cu triptorelină trebuie administrat timp de cel puțin 6-8 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu un inhibitor de aromatază, iar injecțiile lunare cu triptorelină trebuie administrate la timp și fără întrerupere pe toata durata tratamentului cu un inhibitor de aromatază. Femeile care sunt în perioada de pre-menopauză la momentul punerii diagnosticului de cancer de sân și care devin amenoreice în timpul chimioterapiei, pot sau nu să continue producerea de estrogen din ovare. Indiferent de prezenţa sau absenţa menstruaţiei, este necesară confirmarea statusului de post- menopauză în timpul chimioterapiei şi înaintea începerii unui tratament cu triptorelină, prin determinarea nivelelor serice ale estradiolului si hormonului foliculo-stimulant (FSH) în intervalele de referință pentru femei în pre-menopauză, pentru a se evita un tratament inutil cu triptorelină în cazul unei menopauze induse de chimioterapie. După începerea tratamentului cu triptolină, este importantă confirmarea adecvată a suprimării ovariene (menopauză indusă de analogii de gonadotropină) prin evaluarea in serie a FSH și estradiolulului circulant, în cazul în care acest subgrup de femei este luat în considerare pentru terapia cu un inhibitor de aromatază, în conformitate cu recomandarile din practica clinică curentă. În consecință, suprimarea ovariană trebuie confirmată prin concentrații scăzute în sânge de FSH și estradiol înainte de inițierea tratamentului cu inhibitor de aromatază, evaluarea trebuind repetată la fiecare trei luni în cursul tratamentului combinat cu triptorelină și un inhibitor de aromatază. Această confirmare se face pentru a evita creșterea de tip rebound a estrogenului circulant 5 indusă de inhibitorul de aromatază, creștere care are implicații pentru cancerul de sân. De notat, concentrațiile de FSH circulant sunt reduse ca răspuns la suprimarea ovariană indusă de analogii de gonadotrofină (menopauză indusă), spre deosebire de o menopauză naturală în care nivelurile de FSH sunt crescute. Triptorelina, atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă în combinație cu tamoxifen sau cu un inhibitor de aromatază, este asociată cu un risc crescut de osteoporoză. Osteoporoza a fost raportată cu o frecvență mai mare în urma utilizării triptorelinei în asociere cu un inhibitor de aromatază decât în combinație cu tamoxifen (39% față de 25%). Densitatea minerală osoasă trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu triptorelină, mai ales la femeile care au multipli factori de risc pentru osteoporoză. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și tratamentul sau profilaxia osteoporozei trebuie inițiate atunci când este cazul. Tratamentul cu triptorelină în asociere cu tamoxifen sau un inhibitor de aromatază, la femei aflate în premenopauză și care au cancer de sân hormono-receptiv în stadiu incipient trebuie să urmeze o evaluare individuală atentă a riscurilor și beneficiilor. Pacienții care au întrerupt tratamentul cu triptorelină trebuie să întrerupă, de asemenea, tratamentul cu inhibitori de aromatază în termen de 1 lună de la ultima administrare de triptorelină 3.75 mg (concentrația ce se administrează lunar). Riscul afecțiunilor musculo-scheletale (inclusiv dureri articulare sau musculo-scheletale), atunci când triptorelina este utilizată în asociere fie cu un inhibitor de aromatază, fie cu tamoxifen, este de aproximativ 89% în cazul asocierii cu inhibitorul de aromatază și de aproximativ 76%, la asocierea cu tamoxifen. Hipertensiunea arterială a fost raportată ca reacție adversă foarte frecventă la administrarea triptorelinei în combinație fie cu exemestan, fie cu tamoxifen (vezi pct 4.8). Femeile cu cancer de sân aflate în premenopauză și care primesc triptorelină în asociere fie cu exemestan, fie cu tamoxifen trebuie să fie monitorizate regulat pentru factorii de risc cardiovascular și tensiunea arterială. Hiperglicemia și diabetul au fost raportate ca reacții adverse frecvente la administrarea triptorelinei în combinație fie cu exemestan, fie cu tamoxifen (vezi pct 4.8). Femeile cu cancer de sân aflate în premenopauză și care primesc triptorelină în asociere fie cu exemestan, fie cu tamoxifen trebuie să fie monitorizate pentru factorii de risc pentru diabet zaharat, cu monitorizarea glicemiei din sânge în mod regulat și tratament antidiabetic adecvat inițiat, dacă este cazul, în conformitate cu ghidurile naționale. Depresia a apărut la aproximativ 50% dintre pacienții tratați cu triptorelină în asociere fie cu tamoxifen, fie cu exemestan la toate grupurile de tratament în studiile TEXT și SOFT, dar mai puțin de 5% dintre pacienți au avut depresie severă (grad 3-4). Pacienții trebuie să fie informați în mod corespunzător și tratati, după caz, în cazul în care apar simptome. Pacienții cu depresie sau cu depresie în antecedente trebuie sa fie atent monitorizați în timpul tratamentului. O atenție deosebită trebuie acordată informațiilor de prescriere a exemestan și tamoxifen, atunci când sunt administrate în asociere cu triptorelină, pentru cunoașterea informațiilor relevante privind siguranța. Chimioterapia poate induce amenoreea temporară sau o pierdere permanentă a funcției ovariene din cauza deteriorării citotoxice a țesutului gonadal. Menținerea stării de premenopauză după finalizarea chimioterapiei ar trebui să fie confirmată, conform recomandărilor din ghidurile clinice prin concentrațiile sanguine ale estradiolului și FSH în intervalele de referință pentru femei în pre- menopauză. Infertilitate feminină Trebuie să se confirme că pacienta nu este gravidă înainte de prescrierea de triptorelin PR 3,75 mg. La un număr mic de paciente predispuse, este posibil ca recrutarea foliculară, indusă de utilizarea analogilor GnRH şi gonadotropine, să crească semnificativ, în special în cazul sindromului ovarelor polichistice. 6 Ca şi în cazul altor analogi GnRH, au existat raportări privind sindromul de hiperstimulare ovariană (SHSO) asociat cu utilizarea de triptorelină în combinaţie cu gonadotropine. Răspunsul ovarian la asocierea triptorelină-gonadotrofină poate diferi, în cazul administrării acelorași doze de la o pacientă la alta și, în anumite cazuri, de la un ciclu la altul la aceeași pacientă. La pacientele cu insuficienţă renală sau hepatică, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică terminal al triptorelinei este între 7-8 ore, în comparaţie cu 3-5 ore la subiecţii sănătoşi. În ciuda acestei expuneri prelungite, este puţin probabil ca triptorelina sa fie prezentă în circulaţia sanguină în momentul embriotransferului. Ovulația indusă trebuie monitorizată sub supraveghere medicală riguroasă, cu controale biologice și clinice stricte și regulate: analiza estrogenului plasmatic și ultrasonografie (vezi Reacții adverse). Dacă răspunsul ovarian este excesiv, se recomandă întreruperea ciclului de stimulare prin întreruperea injecțiilor cu gonadotrofine. Pubertate precoce centrală La fete, trebuie să se confirme că pacienta nu este gravidă înainte de a prescrie triptorelină. Tratamentul copiilor cu tumori cerebrale progresive trebuie iniţiat numai în urma unei evaluări individuale atente a riscurilor şi beneficiilor. Trebuie să se excludă pseudopubertatea precoce (tumori gonadale sau adrenale sau hiperplazia) şi pubertatea precoce gonadotropin-independentă (toxicoză testiculară, hiperplazie a celulelor Leydig familială. La fete, stimularea ovariană iniţială, la începutul tratamentului, urmată de retragerea de estrogen indusă de tratament, poate conduce, în prima lună, la sângerare vaginală de intensitate uşoară sau moderată. După întreruperea tratamentului, se va produce dezvoltarea caracteristicilor specifice pubertăţii. Informaţiile cu privire la fertilitatea viitoare sunt încă limitate. La majoritatea fetelor, menstruaţia lunară va apare, în medie, la un an după terminarea tratamentului. Este posibil ca densitatea minerală osoasă (DMO) să scadă în timpul tratamentului cu GnRH pentru pubertate precoce centrală. Cu toate acestea, după oprirea tratamentului, se păstrează acumularea ulterioară de masă osoasă, şi este puţin probabil ca masa osoasă maximă din adolescenţa târzie să fie afectată de tratament. Se poate remarca alunecarea epifizei superioare femurale după retragerea tratamentului cu GnRH. Teoria sugerează că datorită concentraţiilor scăzute de estrogen din timpul tratamentului cu agonişti GnRH, platoul epifizal se slăbeşte. Intensificarea vitezei de creştere după oprirea tratamentului conduce ulterior la o reducere a forţei de forfecare necesare pentru deplasarea epifizei. Hipertensiune intracraniană idiopatică Hipertensiunea intracraniană idiopatică (pseudotumor cerebri) a fost raportată la copii și adolescenți cărora li s-a administrat triptorelină. Pacienții trebuie avertizați cu privire la semnele și simptomele hipertensiunii intracraniene idiopatice, inclusiv dureri de cap severe sau recurente, tulburări de vedere și tinitus. Dacă apare hipertensiune intracraniană idiopatică, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu triptorelină. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu se cunosc interacţiuni ale Diphereline cu alte medicamente. Când triptorelina este administrată concomitent cu alte medicamente care influenţează secreţia hipofizară de gonadotrofine trebuie manifestată prudenţă şi evaluat statusul hormonal al pacientului. 7 Nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni. Deoarece tratamentul de privare androgenică poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a Diphereline 3,75 mg cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT sau care sunt capabile de a induce torsade vârfurilor, cum ar fi medicamentele antiaritmice de clasă IA (de exemplu chinidina, disopiramide ) sau de clasă III (de exemplu amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsihoticele, etc., trebuie sa fie evaluată cu atenţie (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Triptorelina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, deoarece utilizarea concomitentă a agoniştilor GnRH este asociată cu un risc teoretic de avort sau anomalii fetale. Înainte de tratament, femeile cu potenţial fertil trebuie să fie examinate cu atenţie pentru a exclude sarcina. Pe perioada tratamentului şi până la reluarea menstruaţiilor trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale. Alăptarea Triptorelina nu trebuie utilizată pe perioada alăptării. Fertilitate Sarcina trebuie exclusă înainte ca triptorelin să fie utilizat ca parte a tratamentului de fertilitate. Nu există dovezi clinice care să sugereze existența unei legături cauzale între triptorelin și orice anomalii ulterioare în dezvoltarea sarcinii atunci când triptorelin este utilizat în acest context. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientul poate prezenta ameţeli, somnolenţă şi tulburări vizuale, ca posibile efecte nedorite ale tratamentului, sau care rezultă din boala de fond. 4.8 Reacţii adverse Experienţa din studiile clinice Toleranţa generală la bărbaţi La fel ca în cazul altor terapii cu agonişti GnRH sau după castrarea chirurgicală, cele mai frecvent observate reacţii adverse asociate tratamentului cu triptorelină s-au datorat efectelor farmacologice anticipate: creşterea iniţială a nivelurilor de testosteron, urmată de suprimarea aproape completă a testosteronului. Aceste efecte au inclus bufeuri şi pierderea libidoului. Au fost raportate următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil asociate tratamentului cu triptorelină. Cele mai multe dintre acestea sunt cunoscute a fi legate de castrarea biochimică sau chirurgicală. Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 / 100 si <1 / 10); mai puţin frecvente (≥ 1 / 1, 000 si <1 / 100); rare (≥1/10000 to <1/1000). Aparate, sisteme şi organe RA foarte frecvente RA frecvente RA mai puţin frecvente RA rare (≥ 1 / 10); (≥1/100 <1/10) şi (≥1/1000 <1/100) şi (≥1/10000 <1/1000) to 8 RA supliment are, observate ulterior punerii pe piaţă Frecvenţă necunoscut ă RA foarte frecvente RA frecvente RA mai puţin frecvente RA rare (≥ 1 / 10); (≥1/100 <1/10) şi (≥1/1000 <1/100) Palpitaţii şi (≥1/10000 <1/1000) to Aparate, sisteme şi organe Tulburări cardiace şi şi Tulburări hematologice limfatice Tulburări acustice vestibulare Tulburări endocrine Tulburări oculare Tulburări gastrointestinale Greaţă Xerostomie Astenie, Tulburări generale la nivelul locului de administrare şi ale şi Tulburări sistemului imunitar Infecţii infestări Investigaţii diagnostice Reacție la locul injectării (inclusiv eritem, inflamație și durere)edeme generalizate Hipersensibilitat e Creştere greutate în 9 RA supliment are, observate ulterior punerii pe piaţă Frecvenţă necunoscut ă Prelungirea intervalului QT* (vezi pct. 4.4 si 4.5) Apoplexie hipofizară* Stare generală de rău Soc anafilactic Trombocitoză Tinitus Vertij Afectare vederii a Dureri abdominale, constipaţie, diaree, vărsături durere, frisoane paroxistice, Letargie Edem periferic Somnolenţă Creşterea valorilor serice alanin aminotransferaz ei, creşterea valorilor serice aspartat aminotransferaz ei, creşterea valorilor la Senzaţii anormale nivelul ochilor, tulburări vizuale Distensie abdominală, disgeuzie, flatulenţă Dureri toracice, distazie, afecțiune asemănătoare gripei, pirexie Reacţii anafilactice, Nazofaringită Creşterea valorilor plasmatice ale fosfatazei alcaline, RA supliment are, observate ulterior punerii pe piaţă Frecvenţă necunoscut ă Aparate, sisteme şi organe RA foarte frecvente RA frecvente RA mai puţin frecvente RA rare (≥ 1 / 10); (≥1/100 <1/10) şi Tulburări metabolice şi de nutriţie 1. Dureri spate Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv de Dureri musculo- scheletice, dureri la nivelul extremităţilor şi (≥1/1000 <1/100) creatininei plasmatice, creşterea tensiunii arteriale, creşterea valorilor ureei plasmatice, creștere a valorilor serice ale gammaglutamil transferazei, scădere în greutate Anorexie, diabet zaharat, gută hiperlipidemie, creşterea apetitului Artralgie, dureri osoase, crampe musculare, slăbiciune musculară, mialgie 2. Parestezii la ale Tulburări 3. nivelul sistemului nervos 4. membrelor 5. inferioare Tulburări psihice Scăderea libidoului, Ameţeală, cefalee Parestezii (≥1/10000 <1/1000) to Rigiditate la nivelul articulaţiilor, edemaţierea articulaţiilor, rigiditate musculo- scheletică, osteoartrită Deficit de memorie, insomnie, oiritabilitate Depresie*, pierderea libidoului, modificări de dispoziţie* Anxietate de Stări confuzie, activitate redusă, stări euforice Tulburări renale și urinare Nicturie Retenție urinară Incontinenț ă urinară 10 RA supliment are, observate ulterior punerii pe piaţă Frecvenţă necunoscut ă RA foarte frecvente RA frecvente RA mai puţin frecvente RA rare şi (≥1/100 <1/10) Durere pelviană (≥ 1 / 10); Disfuncție erectilă (inclusiv incapacitate de ejaculare, tulburare de ejaculare) şi (≥1/1000 <1/100) Ginecomastie dureri la nivelul sânilor atrofie testiculară durere testiculară Dispnee Epitaxis (≥1/10000 <1/1000) to Ortopnee şi • Hiperhidroză Acnee, alopecie, eritem, prurit, erupţie cutanată, urticarie Pustule Purpură Edem angioneuro tic Bufeuri Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială Aparate, sisteme şi organe Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări respiratorii, toracice mediastinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări vasculare * Această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune pentru toți agoniştii GnRH ** Raportat după administrarea inițială la pacienții cu adenom hipofizar Triptorelina determină o creştere tranzitorie a nivelului de testosteron circulant în prima săptămână după injectarea iniţială a formulării cu eliberare prelungită. Odată cu această creştere iniţială a nivelurilor de testosteron circulant, un procent mic de pacienţi (≤ 5%) pot experimenta o agravare temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată (exacerbare tumorală), de obicei, manifestată printr-o creştere a simptomelor urinare (<2%) şi a durerii metastatice (5%), care pot fi tratate simptomatic. Aceste simptome sunt tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una până la două săptămâni. Au existat cazuri izolate de exacerbare a simptomelor bolii, fie obstrucţie uretrală sau compresie medulară datorată metastazelor. Prin urmare, pacienţii cu leziuni metastatice vertebrale şi / sau cu obstrucţii ale tractului urinar superior sau inferior trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul primelor câteva săptămâni de tratament (vezi pct. 4.4). Utilizarea de agonişti GnRH, în tratamentul cancerului de prostată poate fi asociată cu pierdere de masă osoasă crescută şi poate conduce la osteoporoză şi creşte riscul de fracturi osoase. Pacienții care primesc tratament pe termen lung cu analogi GnRH în asociere cu radioterapia pot avea mai multe efecte secundare, în principal gastrointestinale și legate de radioterapie. Toleranţa generală la femei (vezi pct. 4.4) După cum s-a observat în cazul altor terapii cu agonişti GnRH, cele mai frecvente evenimente adverse observate legate de tratamentul cu triptorelină în studiile clinice au fost cauzate de efectele farmacologice aşteptate. Aceste efecte au inclus sângerare vaginală, scăderea libidoului, durere pelvină, dispareunie, uscăciune vulvovaginală, seboree și bufeuri. Endometrioză, fibrom uterin și infertilitate 11 Au fost raportate următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil asociate tratamentului cu triptorelină. Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 / 100 la <1 / 10) , mai puțin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000). 12 RA suplimentare, observate ulterior punerii pe piaţă Diaree Apoplexie hipofizară*** Pirexie Stare de rău Creștere a valorilor fosfatazei alcaline din sânge Creşterea tensiunii arteriale Slăbiciune musculară Stare de confuzie mai RA puțin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100. Distensie abdominală, xerostomie, flatulență ulcerație bucală, vărsături Palpitații Scădere în greutate Scăderea apetitului alimentar retenție lichidiană Dureri de spate mialgie Disgeuzie hipoestezie, sincopă, tulburări de memorie, tulburări de atenție, parestezie, tremor Afectarea labilității, Anxietate, depresie**, dezorientare Aparate, sisteme organe şi RA foarte frecvente (≥ 1 / 10); RA frecvente (≥ 1 / 100 si <1 / 10) Tulburări gastrointestina le Greaţă, dureri abdominale, disconfort abdominal Tulburări cardiace Tulburări endocrine Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Tulburări de metabolism și nutriție Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale sistemului nervos Astenie Reacție la locul injectării (inclusiv durere, tumefiere, eritem și inflamație) Edem periferic Creştere în greutate Artralgie spasme musculare, dureri la nivelul extremităților Cefalee Ameţeală Tulburări psihice Depresie* Nervozitate Scăderea libidoului, tulburări ale somnului (inclusiv insomnie), tulburări de dispoziţie 13 Afecțiuni la nivelul sânilor, dispareunie, sângerare genitală (inclusiv sângerare vaginală, întreruperea sângerării) sindrom de hiperstimulare ovariană, hipertrofie ovariană dureri pelvine, uscăciune vulvovaginală Acnee, hiperhidroză, seboree Bufeuri Tulburări ale aparatului genital şi sânului Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale • 6. 7. Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare 8. Tulburări ale sistemului imunitar Dureri la nivelul sânilor Sângerare Amenoree coitală, cistocel, tulburări menstruale (inclusiv dismenoree, metroragie și menoragie) chist ovarian, scurgeri vaginale Alopecie, xerodermie, hirsutism, onicoclazie, prurit, erupție cutanată Dispnee, epitaxis Xeroftalmie, afectare a vederii Vertij Edem angioneurotic, urticarie Hipertensiune arterială Tulburări de vedere Hipersensibilitate Soc anafilactic * Tratament pe termen lung: această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune pentru toți agoniştii GnRH ** Tratament pe termen scurt; această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune pentru toți agoniştii GnRH *** Raportat în urma administrării inițiale la pacienții cu adenom hipofizar La începutul tratamentului, simptomele endometriozei, care includ dureri pelvine, dismenoree pot fi exacerbate în mod frecvent (≥ 10%), în timpul creşterii tranzitorii iniţiale a concentraţiilor plasmatice de estradiol. Aceste simptome sunt tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una sau două săptămâni. În luna următoare primei injectări este posibil să apară hemoragii genitale inclusiv menoragie şi metroragie. Atunci când este utilizată pentru a trata infertilitatea, asocierea cu gonadotropine poate conduce la sindromul de hiperstimulare ovariană. Este posibil să apară hipertrofie ovariană, dureri pelvine şi / sau abdominale. 14 Cancer de sân Cele mai frecvent observate reacții adverse asociate tratamentului cu triptorelină pe o durată de până la 5 ani, în combinație fie cu tamoxifen, fie cu un inhibitor de aromatază în studiile TEXT și SOFT au fost bufeuri, tulburări musculo-scheletice, oboseală, insomnie, hiperhidroză, uscăciune vulvo-vaginală și depresie. Frecvențele reacțiilor adverse raportate asociate cu triptorelină în asociere cu tamoxifen (N = 2325) sau exemestan (N = 2318) sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 / 100 si <1 / 10) , mai puțin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare ((≥1/10000 până la <1/1000). Aparate, sisteme şi organe RA foarte frecvente (≥1/10) RA frecvente (≥1/100 şi <1/10) RA mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)> Ischemie miocardică RA rare (≥1/10000 şi <1/1000 Prelungirea intervalului QT Diabet zaharat (intoleranță la glucoză) Hiperglicemie Reacții la nivelul locului de injectare Hipersensibilitate Tulburări cardiace Tulburări endocrine Tulburări gastrointestinale Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Greață Oboseală Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale sistemului nervos Tulburări psihice Insomnie Scăderea libidoului Depresie Incontinență urinară Dispareunie Uscăciune vulvo- vaginală Hiperhidroză Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburari vasculare Bufeuri Tulburări musculo- scheletice Osteoporoză Fractură Ischemie cerebrală Hemoragie la nivelul sistemului nervos central Embolie Hipertensiune Reacțiile adverse identificate mai sus trebuie să fie utilizate, suplimentar față de reacțiile adverse la triptorelină din tabelele anterioare, identificate la bărbați și femei, pentru a descrie pe deplin profilul reacțiilor adverse pentru utilizarea SFO în combinație fie cu exemestan, fie cu tamoxifen. 15 Osteoporoza a fost raportată cu o frecvență mai mare la utilizarea triptorelinei în asociere cu exemestan, decât în combinație cu tamoxifen (39%, față de 25%) (vezi pct 4.4). Tulburări musculo-scheletice și fracturi au fost, de asemenea, mai frecvent raportate în combinație cu exemestan, decât în combinație cu tamoxifen (89%, față de 76% și, respectiv,6,8% față de 5,2%). Hipertensiunea a fost raportată ca reacție adversă foarte frecventă, la triptorelină în combinație fie cu exemestan, fie cutamoxifen (23% și respectiv 22%). Hiperglicemia și diabetul au fost raportate ca reacții adverse frecvente, la triptorelină în combinație fie cu exemestan, fie cu tamoxifen (hiperglicemie: 2,6% și 3,4%, respectiv, diabet zaharat: 2,3% și 2,3%, respectiv). Toleranţa generală la copii (vezi pct. 4.4.) Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 / 100 si <1 / 10); mai puţin frecvente (≥ 1 / 1, 000 si <1 / 100); RA foarte frecvente (≥1/10) RA mai puțin frecvente RA frecvente (≥1/100 până la <1/10) (≥1/1000 până la <1/100)> RA cu frecvență necunoscută Aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Reacţii de hipersensibilitate Soc anafilactic Obezitate Modificarea dispoziţiei Vedere înceţoşată Epistaxis Labilitate afectivă, depresie nervozitate Hipertensiune intracraniană idiopatică (pseudotumor cerebral) (vezi pct. 4.4) Tulburări vizuale Hipertensiune Cefalee, Bufeuri 16 Tulburări gastrointestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Sângerare vaginală (inclusiv hemoragie vaginală) Menoragie, Hemoragie uterină Secretii vaginale, Sângerare vaginală inclusiv spotting) Dureri abdominale Acnee Vărsături Constipație Greață Prurit Erupţie cutanată Urticarie Edem angioneurotic Dureri la nivelul gâtului Mialgie Dureri la nivelul sânilor Reacție la nivelul locul de injectare (inclusiv durere la nivelul locului de injectare, eritem și edem la nivelul locului de injectare) Stare de rău Investigaţii diagnostice Creştere în greutate Creşterea concentrației de prolactina Creşterea tensiunii arteriale Sângerarea vaginală poate apărea în luna următoare primei injecții. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 17 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: analogi de gonadotrofin-reline, codul ATC L02AE04. Triptorelina este o decapeptidă de sinteză, analog al GnRH natural (hormonul de eliberare a gonadotrofinelor). Studii efectuate atât la om cât şi la animale au demonstrat că, după o stimulare iniţială, administrarea prelungită de triptorelină inhibă secreţia de gonadotropine, determinând supresia funcţiilor testiculare şi ovariene. Administrarea Diphereline poate determina o creştere iniţială a valorilor serice ale LH şi FSH şi apoi, pot determina o creştere iniţială a concentraţiei plasmatice a testosteronului la bărbaţi şi a estradiolului la femei. Continuarea administrării tratamentulului determină scaderea valorilor LH şi FSH determinând concentraţii plasmatice scăzute ale testosteronului şi estradiolului asemănătoare celor observate după castrarea chirurgicală, în decurs de 20 de zile după injectare şi în timpul perioadei de eliberare a triptorelinei. Tratamentul îndelungat cu triptorelină inhibă secreţia de estrogen la femei şi astfel permite punerea în repaus a tesutului ectopic endometrial. Carcinom de prostată La pacienții cu cancer de prostată local avansat, mai multe studii clinice pe termen lung, randomizate, oferă dovezi asupra beneficiilor terapiei de deprivare androgenică (TDA) în asociere cu radioterapia (RT), comparativ cu RT (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863 , D'Amico și colab., JAMA, 2008). Un studiu de fază III, randomizat (EORTC 22961), ce a inclus 970 de pacienţi diagnosticaţi cu cancer de prostată local avansat (în mod special T2c-T4, dar cu anumiți pacienți T1C până la T2B cu patologia bolii nodale regionale), a evaluat dacă radioterapia asociată terapiei de deprivare androgenică pe termen scurt (6 luni, n = 483) este non-inferioară radioterapiei asociate pe termen lung terapiei de deprivare androgenică (3 ani, n = 487). Triptorelina a fost administrată la 62,2% dintre subiecţii de studiu, iar alţi agonişti GnRH la 37,8% dintre aceştia. Studiul nu a fost stratificat pe grupuri funcţie de tipul de agonist de LHRH utilizat. Mortalitatea generală la 5 ani pentru grupurile de tratament hormonal “pe termen scurt" şi " pe termen lung ", a fost 19,0% şi, respectiv,15,2%, cu un risc relativ de 1,42 (IC unilateral 95,71% = 1.79; 95.71% IC = [1.09; 1.85], p = 0,65 pentru non-inferioritate şi p = 0.0082 pentru testul post-hoc al diferenţei dintre grupurile de tratament). Mortalitatea la 5 ani specifică prostatei a fost de 4.78% în grupul cu "tratament hormonal pe termen scurt" şi de 3,2% în grupul " tratament hormonal pe termen lung", cu un risc relativ de 1.71 (95% [1, 14 - 2.57] , p = 0,002). Calitatea generală a vieții utilizând QLQ-C30 nu diferă semnificativ între cele doua grupuri (P= 0.37). Analiza post-hoc referitoare la mortalitatea generală în subgrupul care a primit tratament cu triptorelin este similară (risc relativ 1.28; 95.71% IC = [0,89; 1.84], p = 0,38 şi p = 0,08, respectiv, pentru testele post-hoc pentru non-inferioritate şi diferenţa între grupurile de tratament). Dovezile pentru indicația cancer de prostată localizat cu risc ridicat se bazează pe studii publicate privind radioterapia combinată cu analogi GnRH. Au fost analizate datele clinice din cinci studii publicate (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 și D'Amico și colab., JAMA, 2008), toate demonstrând un beneficiu în combinarea analogilor GnRH cu radioterapia. Diferențierea clară a populațiilor de studiu respective pentru indicațiile privind cancerul de prostată local avansat și cancerul de prostată localizat cu risc ridicat nu a fost posibilă în studiile publicate. 18 La pacienții cu neoplasm de prostată metastatic rezistent la castrare, studiile clinice au demonstrat beneficiul asocierii unor inhibitori ai biosintezei androgenilor, cum este acetatul de abirateronă, cu analogi ai GnRH, cum este triptorelină. Pubertate precoce centrală Inhibarea hiperactivităţii hipofizare gonadotropice la ambele sexe duce la suprimarea secreţiei de estradiol sau testosteron la valori prepubertare. Aceasta determină oprirea în dezvoltare sau chiar regresia semnelor de pubertate şi o creştere a înăţimii prezise pentru vârsta adultă la copii cu pubertate precoce de origine centrală. Infertilitate la femei Tratamentul indelungat cu triptorelină determină inhibarea secreţiei de gonadotropine (FSH şi LH). Tratamentul asigură scăderea concentraţiei plasmatice maxime a LH endogen în timpul ciclului menstrual, permiţând creşterea calităţii foliculogenezei şi stimularea proliferării foliculare. Fibrom uterin Studiile au demonstrat o pronunţată şi constantă scădere a volumului anumitor fibromioame uterine. Aceste scăderi ating nivelul maxim în timpul celei de a 3-a luni de tratament. Triptorelina induce amenoree după prima lună de tratament la majoritatea pacientelor. Poate corecta o posibilă anemie rezultată ca urmare a menoragiei şi/sau metroragiei. Cancer de sân Au fost efectuate studii clinice cu triptorelină la femei cu cancer de sân hormono-receptiv în stadiu precoce, aflate în pre-menopauză, în scopul de a suprima secreția ovariană a estradiolului, principala sursă de estrogeni. Conform studiilor efectuate la femei sănătoase și femei cu endometrioză, efectul triptorelinei este atins în 3-4 săptămâni după administrare. Două studii de fază 3 (SOFT și TEXT) au explorat beneficiul la 5 ani de suprimare a funcției ovariene (SFO), în asociere cu tamoxifen (T) sau cu un inhibitor de aromatază (exemestan - E) la femeile cu cancer de sân hormono-receptiv în stadiu incipient, aflate în premenopauză. Triptorelina a fost principalul tratament utilizat pentru a realiza SFO (91,0% din subiecții din studiu SOFT și 100% în studiul TEXT). Restul de 9% dintre femeile din studiul SOFT au avut ovarectomie bilaterală sau iradiere ovariană bilaterală. Rezultatele studiului SOFT Studiul SOFT a fost conceput pentru a răspunde la întrebarea referitoare la valoarea adăugată a SFO ca tratament adjuvant la tamoxifen, la femeile cu cancer de sân hormono-receptiv în stadiu incipient aflate în pre-menopauză. Un total de 3047 de femei au fost analizate (1015 femei în brațul T + SFO, 1018 femei în brațul T în monoterapie, 1014 femei în brațul E + SFO). La o perioadă medie de urmărire de 67 luni (5,6 ani), tratamentul cu T + SFO nu a redus semnificativ probabilitatea unui eveniment legat de de Supraviețuire Fără semne de Boală (SFB), comparativ cu T în monoterapie (HR = 0,83; 95% II, 0.66-1.04; p = 0,10). SFB estimat la 5 ani a fost de 86,6% (95% II, 84,2% până la 88,7%) în rândul femeilor care au fost tratate cu T + SFO, comparativ cu 84,7% (95% II, 82,2% până la 86,9%) pentru femeile care au fost tratate cu T în monoterapie. Cu toate acestea, după ajustarea co-variabilelor prespecificate în modelul Cox multivariat, femeile care au fost tratate cu T + SFO au avut un risc semnificativ redus al unui eveniment legat de SFB, comparativ cu femeile care au fost tratate cu T în monoterapie, cu o reducere de 22% (HR = 0,78; 95% II , 0.62-0.98; p = 0,03). Pentru femeile care au fost tratate cu T + SFO riscul de apariție a unui eveniment de cancer de sân nu a fost redus în mod semnificativ, comparativ cu femeile ce au primit T în monoterapie (HR = 0,81; 95% II, 0.63-1.03; p = 0,09). Intervalul Fără Cancer de Sân (IFCS) estimat la 5 ani a fost de 88,4% (95% II, 86,1% până la 90,3%) pentru femeile care au primit tratament cu T + SFO, comparativ cu 86,4% (95% II, 84,0% până la 88,5%) pentru femeile care au primit T în monoterapie. 19 Cu toate acestea, după ajustarea co-variabilelor prespecificate în modelul Cox multivariat, femeile care au primit T + SFO au avut un risc redus semnificativ al unui eveniment legat de IFCS, comparativ cu femeile care au primit T, cu o reducere de 25% (HR = 0,75; 95% II, 0,59 până la 0,96; p = 0,02). Beneficiul absolut este mai mare la femeile care au primit chimioterapie adjuvantă. Rata de SFB la 5 ani, pentru femeile care au primit chimioterapie adjuvantă a fost de 80,7% în brațul T + SFO și de doar 77,1% în brațul T (HR = 0,82; 95% II, 0.64-1.07), cu un beneficiu absolut de 3,6% pentru T + SFO. Avantajul adăugării SFO a fost în special evident pentru SFB la 5 ani într-o analiză post-hoc pentru subgrupul de femei sub 40 de ani (HR = 0,74; 95% II, 0,53, 1,03), cu un beneficiu absolut de 4,4% pentru T + SFO, comparativ cu administrarea T în monoterapie. In cadrul studiului SOFT, femeile tratate cu E + SFO au avut un risc statistic semnificativ redus al unui eveniment legat de SFB, comparativ cu femeile tratate cu T în monoterapie (RR = 0,68, 95% II, 0.53-0.86). Rata SFB estimată la 5 ani a fost de 89,0% (95% II, 86,8% până la 90,9%) pentru femeile tratate cu E + SFO comparativ cu 84,7% (95% II, 82,2% până la 86,9%) pentru femeile tratate cu T în monoterapie. Femeile tratate cu E + SFO au avut un risc statistic semnificativ redus al unui eveniment de cancer de sân, comparativ cu femeile tratate cu T în monoterapie (HR = 0,64; 95% II, 0,490,83). IFCS estimat la 5 ani a fost de 90,9% (95% II, 88,9% până la 92,6%) pentrufemeile tratate cu E + SFO, comparativ cu 86,4% (95% II, 84,0% până la 88,5%) pentru femeile tratate cu T în monoterapie. Femeile tratate cu E + SFO au avut un risc statistic semnificativ redus de recidivă la distanță, în comparație cu femeile tratate cu T în monoterapie (HR = 0,71; 95% II, 0,520,96). Intervalul Fără Recidive Îndepărtate (IFRI) estimat la 5 ani ) a fost de 93,0% (95% II, 91,2% la 94,5%) pentru femeile tratate cu E + SFO, comparativ cu 90,7% (95% II, 88,6% până la 92,4%). Beneficiul absolut este mai mare la femeile care au primit chimioterapie adjuvantă. Rata de SFB la 5 ani pentru femeile care au primit chimioterapie adjuvantă a fost de 83,8%, în brațul E + SFO și de doar 77,1% în brațul T (HR = 0,70, 95% II, 0,530,92), cu un beneficiu absolut de 6,7% pentru E + SFO. Curbele Kaplan-Meier Estimate ale SFB la femeile care au urmat anterior tratament chimioterapic 20 In studiul clinic cu 3 brațe SOFT, femeile care au primit chimioterapie au avut o proporție mai mare a criteriilor clinice de risc ridicat pentru recurență: 49,3% sub vârsta <40, 56,9% cu ganglioni limfatici pozitivi, 47,0% cu tumori de sân de dimensiune > 2 cm și 33,7%, cu tumoră de grad 3). Rezultatele combinate ale studiilor SOFT și TEXT Obiectivul principal al studiului TEXT a fost de a evalua rolul inhibitorilor de aromatază (exemestan) la femeile tratate cu SFO, comparativ cu T + SFO, incluzând toate femeile înrolate în studiile SOFT și TEXT. Au fost analizate un total de 4690 femei: 2346 femei în brațul E + SFO și 2344 femei în brațul T + SFO. La o perioadă de urmărire medie de 68 luni (5,7 ani), tratamentul cu E + SFO a redus semnificativ statistic pericolul unui eveniment legat de SFB versus T + SFO (HR = 0,72; 95% II, 0,60-0,86; p = 0,0002). SFB estimat la 5 ani a fost de 91,1% (95% II, 89,7% până la 92,3%) pentru femeile care au urmat tratamentul cu E + SFO, comparativ cu 87,3% (95% II, 85,7% până la 88,7%) pentru femeile care au urmat tratamentul cu T + SFO. Curbele Kaplan-Meier Estimate ale SFB la femeile care au fost tratate cu E+SFO vs femeile tratate T + SFO 21 Femeile care au urmat tratamentul cu E + SFO au avut un risc redus semnificativ statistic al unui eveniment de cancer de sân, comparativ cu femeile care au urmat tratamentul cu T + SFO (HR = 0,66; 95% II, 0,55-0,80; P <0,0001). IFCS estimat la 5 ani a fost îmbunătățit la 92,8% (95% II, 91,6% până la 93,9%) pentru femeile care au urmat tratamentul cu E + SFO, comparativ cu 88,8% (95% II, 87,3% până la 90,1%) pentru femeile care au urmat tratamentul cu T + SFO. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După injectare intramusculară a formei cu eliberare prelungită, se observă o fază iniţială de eliberare a substanţei active, urmată de o eliberare constantă timp de 28 de zile. După injectarea intramusculară de Diphereline 3,75 mg la femeile cu endometrioză și fibrom uterin se obține nivelul plasmatic maxim de triptorelină între 2 și 6 ore după injectare, valoarea de vârf atinsă fiind de 11 ng/ml. Nu a existat nici o dovadă de acumulare a medicamentului în urma injecțiilor lunare pe o perioadă depeste șase luni. Concentrațiile plasmatice sunt menținute între 0,1 și 0,2 ng/ml. Biodisponibilitatea medicamentului cu eliberare prelungită este de aproximativ 50%. Aceste date observate la femeile cu endometrioză și fibrom uterin pot fi extrapolate la femeile cu cancer de sân, deoarece nu este de așteptat ca boala să aibă un impact asupra proprietăților de eliberare prelungită ale produsului. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate efectuate la animale nu au demonstrat toxicitate specifică. Efectele observate sunt legate de proprietăţile farmacologice ale triptorelinei asupra sistemului endocrin. Resorbţia medicamentul este completă în maxim 40-45 zile. Triptorelina nu este mutagenă in vitro sau in vivo. La șoareci, nu a fost demonstrat niciun efect oncogen în cazul administrării de triptorelin în doze de până la 6000 μg/kg după 18 luni de tratament. Un studiu de carcinogenitate cu durata de 23 de luni efectuat la șobolani a arătat o incidență de aproape 100% a tumorilor hipofizare benigne pentru fiecare nivel de doză, ducând la deces prematur. Incidența crescută a tumorilor hipofizare la șobolani este un efect comun asociat cu tratamentul cu agoniști GnRH. Relevanța clinică a acestui lucru nu este cunoscută. 22 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Pulbere Polimer D,L lactidă coglicolidă Manitol Carmeloză sodică Polisorbat 80 Solvent Manitol Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Suspensia reconstituită nu trebuie amestecată cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani (pulbere) 3 ani (solvent) După reconstituire, se recomandă utilizarea imediată. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. Pentru condițiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi secțiunea Perioada de valabilitate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu: - un flacon din sticlă transparentă, puţin colorată (brună) a 5 ml, închis cu dop din cauciuc, capsă din aluminiu şi rondelă din PP, care conţine pulbere pentru suspensie injectabilă - o fiolă cu 2 ml solvent pentru suspensie injectabilă - un blister cu o seringă din PP a 3 ml - un blister cu două ace sterile 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Suspensia injectabilă, omogenă, lăptoasă se reconstitie prin agitare uşoară. Trebuie respectate cu stricteţe instrucţiunile de reconstituire prezentate în continuare şi în prospect. Suspensia injectabilă este pentru o singură utilizare. Orice suspensie neutilizată trebuie eliminată. Pulberea trebuie suspendată în 2 ml de soluţie manitol: Folosind unul din acele de injectare, se trage în seringă întreaga cantitate de solvent de injectare furnizată şi se transferă în flaconul care conţine pulberea. Flaconul trebuie agitat uşor pentru a dispersa complet pulberea şi pentru a obţine o suspensie omogenă, lăptoasă. Suspensia obţinută este apoi trasă din nou în seringa de injectare. Trebuie schimbat acul şi suspensia trebuie injectată imediat. Dacă nu este administrată imediat după reconstituire suspensia trebuie aruncată. 23 INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE Citiţi cu atenţie inaintea injectării 1 – PREGĂTIREA PACIENTULUI o pacientul trebuie aşezat întins cu faţa în jos, iar tegumentul din cadranul supero-extern al fesei dezinfectat. 2 – PREGĂTIREA INJECŢIEI Două ace sunt furnizate în cutie: • Acul 1: un ac de 20G fără dispozitiv de siguranță care trebuie utilizat pentru reconstituire • Acul 2: un ac de 20G cu dispozitiv de siguranță pentru a fi utilizat pentru injectare Prezenţa unor bule în partea superioară a pulberei este aspectul normal al produsului. 2a o Scoateți fiola ce conține solventul. Scuturaţi vârful fiolei astfel încât orice urmă de soluție să curgă înapoi în corpul principal al fiolei. Înșurubați acul 1 (fără dispozitiv de siguranță) pe seringă. Nu îndepărtați protecția acului încă. o o Rupeţi gâtul fiolei (la punctul de rupere), o Îndepărtați protecția acului 1. Se introduce acul în fiolă și se trage tot solventul în seringă. Pune deoparte seringa ce conține solventul. 2b. o Scoateți flaconul care conține pulberea; Bateți usor orice pulbere care s-a acumulat în partea superioară a flaconului pentru a ajunge la partea de jos a flaconului o Scoateți capacul de plastic din partea de sus a flaconului. o Luați înapoi seringa ce conține solventul și introduceți acul vertical, prin dopul de cauciuc, în flacon. Injectați lent solventul, astfel încât, dacă este posibil, acesta să spele întreaga parte superioară a flaconului. 2c o Trageți în sus acul 1 de mai sus de nivelul de lichid. Nu scoateţi acul din flacon. Reconstituiţi suspensia rotind usor. Nu rasturnați flaconul o Asigurați-vă că agitați suficient de mult pentru a obține o suspensie omogenă și lăptoasă o IMPORTANT: verificaţi absenţa unor aglomerate înainte de aspirarea suspensiei (în cazul în care se constată prezenţa unor aglomerate, se amestecă cu grijă până la omogenizarea completă) 2d 24 o În cazul în care suspensia este omogenă, trageți în jos acul și fără răsturnarea flaconului, trageți în sus toată suspensia. O cantitate mică va rămâne în flacon și trebuie aruncată. Un exces este inclus pentru a permite această pierdere. o Apucați butucul colorat pentru a deconecta acul. Scoateți acul 1, utilizat pentru reconstituirea de la seringă. Înșurubați la seringă acul 2. o Deplasați teaca de siguranță departe de ac și înspre corpul seringii. Teaca de siguranță rămâne în poziția pe care ați stabilit-o. Îndepărtați protecția acului. o o Eliminaţi aerul din seringă și injectaţi imediat. 3 – INJECŢIA INTRAMUSCULARĂ o Pentru a evita precipitarea, injectaţi imediat în muşchiul fesier dezinfectat în prealabil. 4 – DUPĂ UTILIZARE o Activarea sistemului de siguranță folosind o tehnica cu o singură mână, o Notă: Păstrați degetul în spatele tab-ului în orice moment Există două metode alternative de a activa sistemul de siguranță o Metoda A: împinge tab-ul cu degetul sau o Metoda B: împinge teaca pe o suprafață plană. În ambele cazuri, apăsați în jos cu o mișcare rapidă și fermă până ce un click sonor distinct se aude. o Confirmă vizual că acul este pe deplin angajat în dispozitivul de blocare. o Seringile folosite, acele folosite, orice suspensie neutilizată sau alt material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. sau Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ IPSEN PHARMA 65, quai Georges Gorse 92650 Boulogne Billancourt Cedex, Franţa 25 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 2080/2009/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei - Iunie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 26