AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7608/2015/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ketorol 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat conţine ketorolac trometamină 10 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimate circulare, biconvexe, de culoare verde oliv, gravate cu <> pe o fată şi plane pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul pe termen scurt al durerilor acute, mai ales post-operatorii, de intensitate moderată până la severă. 4.2 Doze şi mod de administrare Ketorol se administrează oral. Dozele trebuie ajustate individual, în funcţie de severitatea durerii şi răspunsul pacientului. Doze: Adulţi şi adolescenţi cu vârste peste 16 ani Doza uzuală recomandată este de 10 mg ketorolac trometamină la fiecare 4 sau 6 ore, în funcţie de necesităţi. Nu se recomandă depăşirea unei doze de 40 mg pe zi. În cazul în care tratamentul constituie o continuare a tratamentului injectabil: - pacienţi între 16-64 ani, cu greutate corporală de minim 50 kg şi cu funcţie renală normală - iniţial se administrează 20 mg ketorolac trometamină, urmată de administrarea a câte 10 mg ketorolac trometamină de maxim 4 ori pe zi, la intervale de 4 până la 6 ore; - pacienţi cu greutate corporală mai mică de 50 kg, vârstnici sau pacienţi cu insuficienţă renală -10 mg de maxim 4 ori pe zi la interval de 4 până la 6 ore. 1 Durata totală a tratamentului (administrare parentală urmată de administrare orală) nu trebuie să depăşească 5 zile. La pacienţii la care s-a administrat ketorolac trometamină pe cale parenterală şi s-a trecut la administrare orală, doza combinată zilnică de ketorolac nu trebuie să depăşească 90 mg la adulţi (60 mg la vârstnici, pacienţi cu insuficienţă renală sau cu greutate mai mică de 50 kg) doza orală nedepăşind 40 mg pe zi. Instituirea tratamentului oral trebuie efectuată cât mai repede posibil. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită. De aceea, Ketorol e contraindicat copiilor sub 16 ani. Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4). 4.3 Contraindicaţii Ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la ketorolac sau la alte antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi la pacienţii la care aspirina şi alţi inhibitori ai sintezei de prostaglandine induc reacţii alergice (la astfel de pacienţi s-au observat reacţii severe de tip anafilactic) precum şi la pacienţii cu sensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Ketorolac trometamină este contraindicat în travaliu şi la naştere. Ca şi alte AINS, ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă cardiaca severă. Ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii cu afectare renală moderată sau severă(creatinina serică > 442 mol/litru) sau la pacienţii cu risc de insuficienţă renală datorată depleţiei de volum sau deshidratării. Ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii cu ulcer peptic activ, antecedente de sângerări gastro- intestinale, ulceraţie sau perforaţie, la pacienţii cu sângerări gastro-intestinale sau perforaţii active relaţionate cu terapia anterioară cu AINS, la pacienţii cu antecedente de ulcer peptic sau hemoragie gastro-intestinală şi la pacienţii cu hemoragie gastro-intestinală activă (două sau mai multe episoade de ulceraţii sau sângerări). Ketorolac trometamină inhibă funcţia plachetară şi este ca urmarecontraindicat la pacienţii cu hemoragie cerebrovasculară suspectată sau confirmată, la pacienţii cu operaţii cu risc crescut de hemoragie sau hemostază incompletă şi la cei cu risc crescut de sângerare. Ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii care utilizează în mod curent acid acetilsalicilic sau alte AINS. Combinaţia dintre ketorolac trometamină şi oxpentifilină (pentoxifilină), săruri de litiu, probenecid este contraindicată. Ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii aflaţi sub tratament cu anticoagulante orale , la cei cu antecedente de astm bronşic, antecedente de ulcer gastro-duodenal sau tulburări de coagulare, pacienţii cu deshidratare, hipovolemie de etiologie variată. Este contraindicată administrarea concomitentă de doze mici de heparină (2500 - 5000 UI la 12 ore). Ketorolac trometamină nu este recomandat copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 16 ani. Ketorolac este contraindicat în timpul sarcinii, travaliului, nașterii sau alăptării (vezi pct. 4.6). Ketorolac trometamină este contraindicat ca analgezic preoperator profilactic, datorită inhibării agregării plachetare şi este contraindicat intraoperator datorită riscului crescut de sângerare. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 2 Ketorolac trometamină: Probele epidemiologice sugerează că ketorolacul poate fi asociat cu un risc ridicat de toxicitate gastrointestinală severă, relaţionat cu alte AINS, în special când este utilizat fără a respecta indicaţiile specialiştilor şi/sau pentru perioade lungi de timp (vezi, de asemenea, pct. 4.1, 4.2 şi 4.3). Utilizarea ketorolac trometamină concomitent cu AINS inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2 trebuie evitată. Reacţiile adverse pot fi minimalizate utilizând cea mai mică doză eficientă pentru durata cea mai scurtă necesară controlării simptomelor. Pacienţii vârstnici prezintă o frecvenţă ridicată de reacţii adverse la AINS, în special sângerări gastrointestinale sau perforaţii care pot fi letale(vezi pct. 4.2). Pacientii tarați par să tolereze mai puțin bine ulcerația sau sângerarea decât ceilalți. Cele mai multe evenimente gastro-intestinale letale asociate cu medicamente anti-inflamatorii non-steroidiene au avut loc la pacienții vârstnici și/sau tarați. Sângerarea gastrointestinală, ulceraţia şi perforaţia Sângerarea gastrointestinală, ulceraţia sau perforaţia, care poate fi letală, a fost raportată pentru toate AINS şi poate surveni în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau pe fondul unor antecedente personale de evenimente gastrointestinale. Datele epidemiologice sugerează că ketorolacul poate fi asociat cu un risc crescut de toxicitate gastrointestinală severă, în raport cu alte AINS, în special când este utilizat fără a respecta indicaţiile specialiştilor şi/sau pentru perioade lungi de timp (vezi de asemenea pct. 4.1, 4.2 şi 4.3). Riscul de sângerări gastrointestinale, ulceraţii sau perforaţii este mai mare odată cu mărirea dozelor de AINS la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă acesta este complicat cu hemoragie sau perforaţie(vezi pct. 4.3) şi la pacienţii vârstnici. Aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu cea mai scăzută doză disponibilă. Terapia combinată cu agenţi protectori(de exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) trebuie luată în considerare pentru aceşti pacienţi şi de asemenea pentru pacienţii care necesită concomitent aspirină în doză scăzută sau alte medicamente care probabil măresc riscul gastro-intestinal (vezi pct. 4.5). Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special dacă sunt vârstnici, trebuie să anunţe orice simptom abdominal neobişnuit (în special sângerare gastro-intestinală), în special în etapele iniţiale ale tratamentului. Se recomandă prudenţă la pacienţii care primesc medicaţie concomitentă care poate mări riscul de ulceraţii sau sângerări, cum ar fi corticosteroizi cu administrare orală, anticoagulante, cum ar fi warfarina, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare cum ar fi acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5). AINS trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boli gastrointestinale(colită ulceroasă, boala Crohn), deoarece acestea pot fi agravate(vezi pct. 4.8). Atunci când se produce sângerare gastro- intestinală sau ulceraţii la pacienţii trataţi cu Ketorol, tratamentul trebuie întrerupt. Ca în cazul altor AINS, incidenţa şi severitatea complicaţiilor gastrointestinale poate creşte cu creşterea dozei şi duratei tratamentului cu Ketorolac trometamină . Riscul de hemoragie gastrointestinală semnificativă clinic este dependent de doză. Aceasta afirmaţie este valabilă în special la pacienţii vârstnici care primesc o doză medie zilnică de ketorolac trometamină mai mare de 60 mg/zi. Antecedentele de ulcer peptic cresc probabilitatea de apariţie a unor complicaţii gastrointestinale serioase în cursul tratamentului cu ketorolac trometamină. Efecte hematologice: 3 Utilizarea ketorolac trometamină la pacienţii cu tulburări ale coagulării trebuie făcută cu multă prudenţă şi aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi foarte atent. Deşi studiile nu indică interacţiuni semnificative între ketorolac trometamină şi warfarină sau heparină, utilizarea concomitentă a terapiei care afectează hemostaza, inclusiv a terapiei anticoagulante(de exemplu warfarina) în doze terapeutice, a heparinei în doze profilactice (2500-5000 UI la 12 ore) şi a dextranului, se poate asocia cu un risc crescut de sângerare. Administrarea ketorolac trometamină la aceşti pacienţi trebuie făcută extrem de prudent, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent. Reacţii cutanate: Au fost raportate foarte rar reacţii cutanate serioase, unele chiar letale, cum ar fi dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică în asociere cu utilizarea AINS(vezi pct 4.8). Se pare că pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare al acestor reacţii la începutul tratamentului. Tratamentul cu ketorolac trebuie întrerupt la primele semne de erupţie cutanată, leziuni ale mucoasei sau orice alt semn de hipersensibilitate. Retenţia sodică/hidrică în bolile cardiovasculare şi edemul periferic: Se recomandă precauţie la pacienţii cu antecedente de hipertensiune şi/sau insuficienţă cardiacă deoarece au fost raportate retenţie hidrică şi edemul în asociere cu terapia AINS. Au fost observate retenţie hidrică, hipertensiune şi edem periferic la unii pacienţi care utilizau AINS, inclusiv ketorolac şi ca urmare acesta trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii cu decompensare cardiacă, hipertensiune sau boli similare. Efecte cardiovasculare si cerebrovasculare: La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până la moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate, deoarece raportările au arătat ca tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edeme. Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea coxibilor şi a anumitor AINS(în special în doze mari şi tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale(de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Cu toate că nu a fost demonstrat că ketorolac creşte posibilitatea evenimentelor trombotice cum ar fi infarctul miocardic, datele existente sunt insuficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru ketorolac. Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu ketorolac numai după o evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienţii cu factori de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu; hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat). Efecte renale: Ca şi alte AINS, fiind un inhibitor potent al sintezei de prostaglandine, ketorolac trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afectarea funcţiei renale sau cu o afecţiune renală în antecedente. Prudenţa se impune, deoarece s-a observat toxicitate renală la utilizarea ketorolac sau a altor AINS la pacienţi în condiţii de reducere a volumului sanguin şi/sau fluxului sanguin renal, unde prostaglandinele renale au un rol de susţinere a perfuziei renale. La aceşti pacienţi administrarea de ketorolac sau alte AINS poate determina o reducere dependentă de doză a formării prostaglandinelor renale şi poate să precipite decompensarea sau insuficienţa renală manifestă. Pacienţii cu riscul cel mai mare pentru această reacţie sunt cei cu funcţie renală alterată, hipovolemie, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, cei care iau diuretice şi vârstnicii. Întreruperea tratamentului cu ketorolac sau alte AINS este urmată de obicei de revenirea la starea anterioară tratamentului Reacţii anafilactice (anafilactoide): 4 Reacţii anafilactice(anafilactoide)(incluzând dar nefiind limitate la anafilaxie, bronhospasm, reacţii vasomotorii, erupţii cutanate, hipotensiune, edem laringian şi angioedem) pot apărea la pacienţii cu sau fără antecedente de hipersensibilitate la aspirină, alte AINS sau ketorolac. Ele pot apărea şi la persoane cu antecedente de angioedem, reactivitate bronhospastică(exemplu astm) şi polipi nazali. Reacţiile anafilactoide, ca şi anafilaxia, pot fi fatale. Ca urmare, ketorolac trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente astmatice şi la cei cu sindroame complete sau parţiale de polipoză nazală, angioedem sau bronhospasm. Precauţii asupra fertilităţii: Utilizarea ketorolac i.v., ca orice medicament care inhibă sinteza ciclooxogenazei/prostaglandinei, poate afecta fertilitatea şi nu este recomandat femeilor care intenţionează sa rămână însărcinate. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu ketorolac la femeile cu dificultăţi de a rămâne însărcinate sau care se află sub investigaţii ale infertilităţii. Retenţia hidrică şi edemul: La utilizarea ketorolac s-au raportat retenţie hidrică, hipertensiune şi edem şi ca urmare acesta trebuie prescris cu prudenţă la pacienţi cu decompensare cardiacă, hipertensiune sau condiţii similare. Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de probenecid deoarece au fost raportate modificări ale farmacocineticii ketorolacului în această combinaţie. Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de metotrexat deoarece a fost raportat că unele medicamente care inhibă sinteza prostaglandinei reduc clearance-ul metotrexatului şi pot creşte astfel toxicitatea acestuia. Utilizarea la copii: Comprimatele Ketorol nu sunt recomandate la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani. Abuz şi dependenţă: Ketorolacul este lipsit de potenţial de dependenţă. Nu au fost observate simptome de sevraj după întreruperea bruscă a tratamentului cu ketorolac . 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Este contraindicată asocierea ketorolac trometamină cu alte AINS, oxpentifilină (pentoxifilină), probenecid şi săruri de litiu(vezi pct. 4.3.). De asemenea, este contraindicată asocierea ketorolac anticoagulante orale şi heparină(vezi pct. 4.3.). trometamină cu antiagregante plachetare, Corticosteroizi: risc mărit de ulceraţii gastrointestinale sau sângerări(vezi pct. 4.4). Anticoagulante: AINS pot mări efectele anticoagulantelor, cum ar fi warfarina(vezi pct. 4.4). Ketorolacul inhibă agregarea plachetară, reduce concentraţiile tromboxanului şi prelungeşte timpul de sângerare. Spre deosebire de efectele prelungite de către aspirină, funcţia plachetară revine la normal între 24-48 ore după oprirea tratamentului cu ketorolac. Medicamente antiagregante plachetare şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei(ISRC): risc mărit de sângerări gastrointestinale(vezi pct. 4.4). La pacienţii care utilizează în mod curent acid acetilsalicilic sau alte AINS riscul reacţiilor adverse serioase provocate de AINS poate fi mărit. Atunci când ketorolacul este administrat concomitent cu oxpentifilină(pentoxifilină) tendinţa de sângerare este mai mare. 5 Au fost raportate clearance-ul scăzut al plasmei şi volumul distribuţiei ketorolacului, concentraţiile plasmatice mărite şi timpul de înjumătăţire plasmatică mărit al ketorolacului atunci când ketorolacul a fost administrat concomitent cu probenecid. S-a observat că unele medicamente inhibitoare ale sintezei prostaglandinei reduc clearance-ul metotrexatului, şi este posibil ca astfel să se mărească toxicitatea acestuia. Inhibarea clearance-ului litiului renal care duce la mărirea concentraţiei plasmatice a litiului a fost raportată cu unele medicamente inhibitoare ale sintezei prostaglandinei. Au fost raportate cazuri de mărire a concentraţiilor plasmatice ale litiului. Ketorolacul trometamină nu alterează legarea de proteine a digoxinei. Studiile in vitro arată că, la concentraţii terapeutice ale salicilatului(300 g/ml), legarea ketorolacului s-a redus de la aproximativ 99,2% la 97,5% reprezentând o creştere potenţială de cca 2 ori a concentraţiilor plasmatice ale ketorolacului nelegat. Concentraţiile terapeutice de digoxină, warfarina, ibuprofen, naproxen, piroxicam, paracetamol, fenitoină şi tolbutamidă nu afectează legarea de proteine a ketorolacului trometamină. Deşi studiile nu indică o interacţiune semnificativă între ketorolac şi warfarină sau heparină, utilizarea concomitentă a ketorolacului şi a terapiei care afectează coagularea, incluzând dozele terapeutice de medicamente anticoagulante(warfarină), dozele mici profilactice de heparină(2500-5000 UI la 12 ore) şi dextranii, poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare. AINS pot reduce efectul diureticelor şi al produselor medicale antihipertensive. Riscul de insuficienţă renală acută, care este de obicei reverisibilă, poate fi mărit la unii pacienţi cu funcţie renală compromisă(de exemplu pacienţi deshidrataţi sau vârstnici) atunci când inhibitori ECA şi/sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II sunt combinaţi cu AINS. De aceea combinaţia trebuie folosită cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi periodic după aceea. Este necesară precauţie la administrarea concomitentă cu chinolone datorită riscului de apariţie a convulsiilor S-a arătat că ketorolacul reduce necesitatea de analgezice opioide concomitente atunci când este prescris pentru uşurarea durerii postoperatorii. Administrarea orală a comprimatelor Ketorol după o masă bogată în grăsimi determină scăderea concentraţiei plasmatice maxime şi prelungirea timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a ketorolacului cu aproximativ o oră. Antiacidele nu afectează gradul absorbţiei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Utilizarea ketorolac, ca orice medicament care inhibă sinteza ciclooxogenazei/prostaglandinei, poate afecta fertilitatea şi nu este recomandat femeilor care intenţionează să rămână însărcinate. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu ketorolac la femeile cu dificultăţi de a rămâne însărcinate sau care se află sub investigaţii pentru infertilitate. La om, nu s-au efectuat studii clinice care să evidenţieze efecte teratogene. Ca şi la alte antiinflamatoare nesteroidiene, în cursul trimestrului al trei-la de sarcină, ketorolac trometamină favorizează închiderea prematură a canalului arterial. Administrată în perioada perinatală poate provoca sângerări abundente. Ketorolac este contraindicat în timpul sarcinii, travaliului, nașterii sau alăptării (vezi pct. 4.3). Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta negativ sarcina și/sau dezvoltarea embrionului/fătului. Datele din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de avort spontan și de malformații cardiace și gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Riscul absolut de malformații cardiovasculare a crescut de la mai puțin de 1%, până la aproximativ 1,5%. Se presupune că riscul crește odată cu doza și durata tratamentului. La animale, administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine a rezultat în creșterea pierderii post- pre- implantare și mortalității embrio-fetale. În plus, 6 creșterea incidenței diverselor malformații, inclusiv cardiovasculare, au fost raportate la animale cărora li s-a administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză. În timpul primului și celui de-al doilea trimestru de sarcină, ketorolac nu trebuie administrat decât dacă este absolut necesar. Dacă ketorolac este utilizat de către o femeie care încearcă să rămână însărcinată sau în primul și al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât mai mică și durata tratamentului cât mai scurtă posibil. În timpul sarcinii, toți inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune Fetusul la:- Toxicitate cardiopulmonară(cu închiderea prematură a canalului arterial și hipertensiune pulmonară); - Disfuncție renală, care poate progresa la insuficiență renală cu oligo-hidroamnioză; Mama și nou-născutul, la sfârșitul sarcinii, la: - Eventuala prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate să apară chiar și la doze foarte mici. - Inhibarea contracțiilor uterine care rezultă în întârzierea sau prelungirea travaliului. Prin urmare, ketorolac este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină. Ketorolac trebuie administrat numai dacă este necesar, în timpul primelor două trimestre de sarcină. Vezi pct. 4.4 cu privire la fertilitatea feminină. Ketorolacul traversează placenta în proporţie de până la 10%. Travaliu şi naştere: Ketorolac este contraindicat în travaliu şi la naştere deoarece prin efectul său inhibitor al sintezei de prostaglandine poate avea efecte adverse asupra circulaţiei fetale şi poate inhiba contracţiile uterine, crescând astfel riscul de hemoragie uterină. Mamele care alăptează: Ketorolac trebuie utilizat de mamele care alăptează numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt. Ketorolacul a fost detectat în laptele uman, în concentraţii reduse. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Unii pacienţi pot prezenta ameţeală, vertij , insomnie sau depresie la utilizarea Ketorol. Dacă pacienţii au aceste efecte adverse sau altele similare, ei trebuie să manifeste prudenţă în desfăşurarea activităţilor care necesită alerta corticală. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). După punerea pe piaţă Următoarele reacţii adverse pot apărea la pacienţii care utilizează ketorolac trometamină; frecvenţele evenimentelor adverse nu sunt cunoscute, deoarece acestea sunt raportate în mod voluntar de către un procent necunoscut al populaţiei. Tulburări gastro-intestinale: Reacţiile adverse observate cel mai frecvent sunt de natură gastro-intestinală. Pot apărea ulcere peptice, ulcer, perforaţii sau sângerări gastro-intestinale, uneori letale, în mod special la vârstnici(vezi pct. 4.4). Greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă, eructație, flatulență, esofagită, ulcerații gastro-intestinale, sângerări rectale, pancreatită, gură uscată, exacerbări ale colitelor şi a bolii Crohn (vezi pct. 4.4) au fost raportate după administrare. Gastrita a fost observată mai puţin frecvent. 7 Infecţii şi infestări: meningită aseptică. Tulburări hematologice şi limfatice: trombocitopenie. Tulburări ale sistemul imunitar: anaflaxie, reacţii anafilactoide cum este anafilaxia care pot avea deznodământ fatal, reacţii de hipersensibilitate cum ar fi bronhospasm, erupţii, hipotensiune, edem laringian. Tulburări metabolice şi de nutriţie: anorexia, hiperkalemia, hiponatremia Tulburări psihice: tulburări de gândire, depresie, insomnie, anxietate, nervozitate reacţii psihotice, vise anormale, halucinaţii, euforie, incapacitate de concentrare, somnolenţă. Tulburări ale sistemul nervos: cefalee, ameţeală, convulsii, parestezii, hiperkinezie, tulburări ale gustului. Tulburări oculare: tulburări de vedere. Tulburări acustice şi vestibulare: tinitus, pierderea auzului, vertij. Tulburări renale şi ale căilor urinare: insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei urinare, nefrită interstiţială, sindrom nefrotic, retenţie urinară, oligurie, sindrom hemolitic uremic, durere în flancuri(cu sau fără hematurie şi/sau azotemie). Ca şi în cazul altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, semnele de afectare renală cum ar fi, dar nu numai, creşterea creatininei şi a potasiului seric, pot apărea chiar după o singură doză de Ketorol. Tulburări cardiace: palpitaţii, bradicardie, insuficienţă cardiacă. Tulburări vasculare: hipertensiune, hipotensiune, hematom, înroşirea feţei, paloare, rană postoperatorie, hemoragie. Datele din experienţele clinice şi epidemiologice sugerează că utilizarea coxibilor şi unele AINS(în special în doze mari) poate fi asociată cu o creştere uşoară a riscului de evenimente trombotice arteriale(de exemplu infarct miocardic sau atac cerebreal). Cu toate că nu s-a demonstrate că ketorolacul măreşte evenimentele trombotice, cum ar fi infarctul miocardic, sunt insuficiente datele care exclud un astfel de risc pentru ketorolac. Tulburări ale sistemul genital şi sânului: infertilitate la femei. Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale: astm, dispnee, edem pulmonar. Tulburări hepatobiliare: hepatită, icter colestatic, insuficienţă hepatică. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: dermatită exfoliativă, erupţie maculopapulară, prurit, purpură, angioedem, transpiraţie, reacţii buloase cum ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică (foarte rar) . Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mialgie. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: sete excesivă, astenie, edem, reacţii la locul injecţiei, febră, dureri toracice. Investigaţii diagnostice: timp de sângerare crescut, uree serică mărită, creatinina mărită, anomalii ale probelor funcţionale hepatice 8 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome şi semne Supradozele unice de Ketorol au fost asociate variabil cu dureri abdominale, greaţă, vărsături, hiperventilaţie, ulcer peptic şi/sau gastrită erozivă şi disfuncţie renală, care s-au corectat după întreruperea administrării. Pot apărea sângerări gastrointestinale. De asemenea, pot apărea hipertensiune, insuficienţă renală acută, depresie respiratorie şi comă după utilizarea de AINS, însă in cazuri rare. Au fost raportate reacţii anafilactoide la utilizarea terapeutică de AINS si acestea pot apărea şi în caz de supradoză. Tratament: Pacienţii trebuie îngrijiţi cu tratament simptomatic şi de menţinere după supradoza cu AINS. Nu există antidot specific. Dializa nu epurează semnificativ ketorolacul din fluxul sanguin. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi ai acidului acetic şi substanţe înrudite, codul ATC: M01AB15. Ketorolac trometamină nu este un analgezic opioid. Ketorol inhibă sinteza prostaglandinelor şi poate fi considerat un analgezic cu acţiune periferică deoarece nu s-au evidenţiat efecte asupra receptorilor opioizi. Este un medicament nesteroidian cu activitate antiinflamatoare şi antipiretică slabă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Ketorolac trometamină este rapid şi complet absorbit atunci când este administrată pe cale orală. După administrarea orală a 10 mg ketorolac trometamină, concentraţia plasmatică maximă(Cmax) de 0,87 micrograme/litru este atins în aproximativ 45 minute. Administrarea medicamentului în timpul meselor bogate în lipide determină scăderea vitezei, dar nu a cantităţii absorbite. Absorbţia nu este afectată de administrarea concomitentă de antiacide. Ketorolac este legat de proteinele plasmatice în procent de peste 99%. Ketorolac trometamină traversează foarte greu bariera hematoencefalică. Cantităţi mici de substanţă se pot găsi în laptele matern. Mai puţin de 50% din doza administrată este metabolizată. Metaboliţii importanţi sunt glucurono-conjugatul şi para- hidroxi-ketorolac, aceştia fiind farmacologic inactivi. Aproape 90 % din doza administrată este eliminată nemetabolizată în urină, iar restul în fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 4- 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică creşte la pacienţii cu insuficienţă renală precum şi la vârstnici. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu s-au fost observat efecte teratogene la iepurii care au primit doze orale de până la 3,6 mg/kg şi zi. Nu s-au evidenţiat efecte carcinogene în studiile pe termen lung efectuate la şoareci(2 mg/kg şi zi echivalent cu o doză parenterală maximă recomandată la om). Nu au fost evidenţiate efecte mutagene în testul Ames şi în alte teste de mutagenitate. 9 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină Amidon de porumb Amidon pregelatinizat Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film: Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Triacetin Oxid galben de fer (E 172) Albastru strălucitor (E 133) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 250C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ DR. REDDY’S LABORATORIES ROMÂNIA S.R.L. Strada Daniel Danielopolu, nr. 30-32, spațiul 1, etaj 5 Sector 1, Bucuresti, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7608/2015/01 10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai, 2025 11