AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7609/2015/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ketorol 30 mg/ml soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un mililitru soluţie injectabilă conţine ketorolac trometamină 30 mg. Excipient cu efect cunoscut: alcool etilic. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă. Soluţie limpede, incoloră până la galben deschis, lipsită de particule vizibile. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul pe termen scurt al durerilor acute, mai ales post-operatorii, de intensitate moderată până la severă. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Dozele trebuie ajustate individual, în funcţie de severitatea durerii şi răspunsul pacientului. Adulţi şi adolescenţi cu vârste peste 16 ani Doza iniţială recomandată este de 10 mg ketorolac trometamină apoi, dacă este necesar, se pot administra doze de 10 - 30 mg, la 4 - 6 ore. Dacă este necesar, în perioada post - operatorie imediată, Ketorol poate fi administrat la fiecare 2 ore. Se recomandă administrarea dozei minime eficace. Doza zilnică maximă recomandată este de 90 mg (3 ml soluţie injectabilă) ketorolac trometamină pentru adulţi şi de 60 mg (2 ml soluţie injectabilă) ketorolac trometamină pentru vârstnici. Durata maximă de tratament este de 2 zile. La pacienţii care au primit ketorolac trometamină pe cale intravenoasă şi la care s-a făcut trecerea la administrarea orală de Ketorol comprimate, doza zilnică totală a ambelor forme farmaceutice nu trebuie să depăşească 90 mg ketorolac trometamină (3 ml soluţie injectabilă) la adulţi şi 60 mg ketorolac trometamină (2 ml soluţie injectabilă) la vârstnici. De asemenea, dozele administrate oral nu trebuie să depăşească 40 mg ketorolac trometamină în ziua în care s-a făcut trecerea de la administrarea intramusculară sau intravenoasă la administrarea orală. Se recomandă trecerea la administrarea orală cât mai curînd posibil. 1 Analgezicele opioide (de exemplu morfină, petidină) pot fi administrate concomitent dacă sunt necesare pentru un efect analgezic optim sau pentru efectele lor anxiolitice şi/sau sedative. Ketorol nu este un analgezic opioid. Ketorol nu interferă cu legarea de proteine a opioidelor şi nu determină creşterea deprimării respiratorii sau creşterea sedării dată de opioide. Când opioidele sunt utilizate în asociere cu Ketorol administrat intramuscular sau intravenos, doza zilnică de opioide trebuie să fie mai mică decât în mod obişnuit. Totuşi, reacţiile adverse ale opioidelor trebuie luate în considerare, în special în ziua intervenţiei chirurgicale. Vârstnici (peste 65 ani) Se recomandă administrarea dozei minime eficace. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 60 mg ketorolac trometamină (2 ml soluţie injectabilă). La pacienţii cu greutate sub 50 kg dozele trebuie reduse. Pacienţi cu insuficienţă renală Ketorol este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă. Doza zilnică totală este de 60 mg ketorolac trometamină (2 ml soluţie injectabilă). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită. De aceea, Ketorol e contraindicat copiilor sub 16 ani. Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor(vezi pct.4.4). Mod de administrare Ketorol se administrează intramuscular sau intravenos în bolus. Bolusul intravenos trebuie administrat în mai mult de 15 secunde. Ketorol nu poate fi administrat epidural sau intratecal. 4.3 Contraindicaţii Ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la ketorolac sau la alte antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi la pacienţii la care aspirina şi alţi inhibitori ai sintezei de prostaglandine induc reacţii alergice (la astfel de pacienţi s-au observat reacţii severe de tip anafilactic) precum şi la pacienţii cu sensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Ketorolac trometamină este contraindicat în travaliu şi la naştere. Ca şi alte AINS, ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă cardiaca severă. Ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii cu afectare renală moderată sau severă (creatinina serică > 442 mol/litru) sau la pacienţii cu risc de insuficienţă renală datorată depleţiei de volum sau deshidratării. Ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii cu ulcer peptic activ, antecedente de sângerări gastro- intestinale, ulceraţie sau perforaţie, la pacienţii cu sângerări gastro-intestinale sau perforaţii active relaţionate cu terapia anterioară cu AINS, la pacienţii cu antecedente de ulcer peptic sau hemoragie gastro-intestinală şi la pacienţii cu hemoragie gastro-intestinală activă (două sau mai multe episoade de ulceraţii sau sângerări). Ketorolac trometamină inhibă funcţia plachetară şi este, ca urmare, contraindicat la pacienţii cu hemoragie cerebrovasculară suspectată sau confirmată, la pacienţii cu operaţii cu risc crescut de hemoragie sau hemostază incompletă şi la cei cu risc crescut de sângerare. Ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii care utilizează în mod curent acid acetilsalicilic sau alte AINS. 2 Combinaţia dintre ketorolac trometamină şi oxpentifilină (pentoxifilină), săruri de litiu, probenecid este contraindicată. Ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii aflaţi sub tratament cu anticoagulante orale, la cei cu antecedente de astm bronşic, antecedente de ulcer gastro-duodenal sau tulburări de coagulare, pacienţii cu deshidratare, hipovolemie de etiologie variată. Este contraindicată administrarea concomitentă de doze mici de heparină (2500 - 5000 UI la 12 ore). Ketorolac trometamină nu este recomandat copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 16 ani. Ketorolac este contraindicat în timpul sarcinii, travaliului, naşterii sau alăptării (vezi pct. 4.6). Ketorolac trometamină este contraindicat ca analgezic preoperator profilactic, datorită inhibării agregării plachetare şi este contraindicat intraoperator datorită riscului crescut de sângerare. Ketorol soluţie injectabilă este contraindicat pentru administrare neuraxială (epidurală sau intratecală) datorită conţinutului său în alcool. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Ketorolac trometamină: Probele epidemiologice sugerează că ketorolacul poate fi asociat cu un risc ridicat de toxicitate gastrointestinală severă, relaţionat cu alte AINS, în special când este utilizat fără a respecta indicaţiile specialiştilor şi/sau pentru perioade lungi de timp (vezi de asemenea pct. 4.1, 4.2 şi 4.3). Utilizarea ketorolac trometamină concomitent cu AINS inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2 trebuie evitată. Reacţiile adverse pot fi minimalizate utilizând cea mai mică doză eficientă pentru durata cea mai scurtă necesară controlării simptomelor. Pacienţii vârstnici prezintă o frecvenţă ridicată de reacţii adverse la AINS, în special sângerări gastrointestinale sau perforaţii care pot fi letale(vezi pct. 4.2). Pacientii taraţi par să tolereze mai puţin bine ulceraţia sau sângerarea decât ceilalţi. Cele mai multe evenimente gastro-intestinale letale asociate cu medicamente anti-inflamatorii non-steroidiene au avut loc la pacienţii vârstnici şi / sau taraţi. Sângerarea gastrointestinală, ulceraţia şi perforaţia Sângerarea gastrointestinală, ulceraţia sau perforaţia, care poate fi letală, a fost raportată pentru toate AINS şi poate surveni în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau pe fondul unor antecedente personale de evenimente gastrointestinale. Datele epidemiologice sugerează că ketorolacul poate fi asociat cu un risc crescut de toxicitate gastrointestinală severă, în raport cu alte AINS, în special când este utilizat fără a respecta indicaţiile specialiştilor şi/sau pentru perioade lungi de timp (vezi de asemenea pct. 4.1, 4.2 şi 4.3). Riscul de sângerări gastrointestinale, ulceraţii sau perforaţii este mai mare odată cu mărirea dozelor de AINS la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă acesta este complicat cu hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3) şi la pacienţii vârstnici. Aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu cea mai scăzută doză disponibilă. Terapia combinată cu agenţi protectori (de exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) trebuie luată în considerare pentru aceşti pacienţi, şi, de asemenea, pentru pacienţii care necesită concomitent aspirină în doză scăzută sau alte medicamente care probabil măresc riscul gastro-intestinal (vezi pct. 4.5). Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special dacă sunt vârstnici, trebuie să anunţe orice simptom abdominal neobişnuit (în special sângerare gastro-intestinală), în special în etapele iniţiale ale tratamentului. 3 Se recomandă prudenţă la pacienţii care primesc medicaţie concomitentă care poate mări riscul de ulceraţii sau sângerări, cum ar fi corticosteroizi cu administrare orală, anticoagulante, cum ar fi warfarina, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare cum ar fi acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5). AINS trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boli gastrointestinale (colită ulceroasă, boala Crohn), deoarece acestea pot fi agravate (vezi pct. 4.8). Atunci când se produce sângerare gastro- intestinală sau ulceraţii la pacienţii trataţi cu Ketorol, tratamentul trebuie întrerupt. Ca în cazul altor AINS, incidenţa şi severitatea complicaţiilor gastrointestinale poate creşte cu creşterea dozei şi duratei tratamentului cu Ketorolac trometamină . Riscul de hemoragie gastrointestinală semnificativă clinic este dependent de doză. Aceasta afirmaţie este valabilă în special la pacienţii vârstnici care primesc o doză medie zilnică de ketorolac trometamină mai mare de 60 mg/zi. Antecedentele de ulcer peptic cresc probabilitatea de apariţie a unor complicaţii gastrointestinale serioase în cursul tratamentului cu ketorolac trometamină. Efecte hematologice: Utilizarea ketorolac trometamină la pacienţii cu tulburări ale coagulării trebuie făcută cu multă prudenţă şi aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi foarte atent. Deşi studiile nu indică interacţiuni semnificative între ketorolac trometamină şi warfarină sau heparină, utilizarea concomitentă a terapiei care afectează hemostaza, inclusiv a terapiei anticoagulante (de exemplu warfarina) în doze terapeutice, a heparinei în doze profilactice (2500-5000 UI la 12 ore) şi a dextranului, se poate asocia cu un risc crescut de sângerare. Administrarea ketorolac trometamină la aceşti pacienţi trebuie făcută extrem de prudent, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent. În experienţa post-marketing s-au raportat hematoame postoperatorii şi alte semne de sângerare la nivelul leziunilor în relaţie cu utilizarea perioperatorie a Ketorol soluţie injectabilă. Medicul trebuie să fie informat asupra riscului potenţial de hemoragie când hemostaza este critică, de exemplu în rezecţia de prostată, tonsilectomie, chirurgie cosmetică. Reacţii cutanate: Au fost raportate foarte rar reacţii cutanate serioase, unele chiar letale, cum ar fi dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică în asociere cu utilizarea AINS (vezi pct 4.8). Se pare că pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare al acestor reacţii la începutul tratamentului. Tratamentul cu ketorolac trebuie întrerupt la primele semne de erupţie cutanată, leziuni ale mucoasei sau orice alt semn de hipersensibilitate. Retenţia sodică/hidrică în bolile cardiovasculare şi edemul periferic: Se recomandă precauţie la pacienţii cu antecedente de hipertensiune şi/sau insuficienţă cardiacă deoarece au fost raportate retenţie hidrică şi edem în asociere cu terapia AINS. Au fost observate retenţie hidrică, hipertensiune şi edem periferic la unii pacienţi care utilizau AINS, inclusiv ketorolac, şi, ca urmare, acesta trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii cu decompensare cardiacă, hipertensiune sau boli similare. Efecte cardiovasculare si cerebrovasculare: La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până la moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate, deoarece raportările au arătat ca tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edeme. Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea coxibilor şi a anumitor AINS (în special în doze mari şi tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Cu toate că nu a fost demonstrat că ketorolac creşte posibilitatea evenimentelor trombotice cum ar fi infarctul miocardic, datele existente sunt insuficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru ketorolac. 4 Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu ketorolac numai după o evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienţii cu factori de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu; hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat). Efecte renale: Ca şi alte AINS, fiind un inhibitor potent al sintezei de prostaglandine, ketorolac trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afectarea funcţiei renale sau cu o afecţiune renală în antecedente. Prudenţa se impune, deoarece s-a observat toxicitate renală la utilizarea ketorolac sau a altor AINS la pacienţi în condiţii de reducere a volumului sanguin şi/sau fluxului sanguin renal, unde prostaglandinele renale au un rol de susţinere a perfuziei renale. La aceşti pacienţi administrarea de ketorolac sau alte AINS poate determina o reducere dependentă de doză a formării prostaglandinelor renale şi poate să precipite decompensarea sau insuficienţa renală manifestă. Pacienţii cu riscul cel mai mare pentru această reacţie sunt cei cu funcţie renală alterată, hipovolemie, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, cei care iau diuretice şi vârstnicii. Întreruperea tratamentului cu ketorolac sau alte AINS este urmată de obicei de revenirea la starea anterioară tratamentului Reacţii anafilactice (anafilactoide): Reacţii anafilactice (anafilactoide) (incluzând dar nefiind limitate la anafilaxie, bronhospasm, reacţii vasomotorii, erupţii cutanate, hipotensiune, edem laringian şi angioedem) pot apărea la pacienţii cu sau fără antecedente de hipersensibilitate la aspirină, alte AINS sau ketorolac. Ele pot apărea şi la persoane cu antecedente de angioedem, reactivitate bronhospastică (exemplu astm) şi polipi nazali. Reacţiile anafilactoide, ca şi anafilaxia, pot fi fatale. Ca urmare, ketorolac trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente astmatice şi la cei cu sindroame complete sau parţiale de polipoză nazală, angioedem sau bronhospasm. Precauţii asupra fertilităţii: Utilizarea ketorolac i.v., ca orice medicament care inhibă sinteza ciclooxogenazei/prostaglandinei, poate afecta fertilitatea şi nu este recomandat femeilor care intenţionează sa rămână însărcinate. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu ketorolac la femeile cu dificultăţi de a rămâne însărcinate sau care se află sub investigaţii ale infertilităţii. Retenţia hidrică şi edemul: La utilizarea ketorolac s-au raportat retenţie hidrică, hipertensiune şi edem şi, ca urmare, acesta trebuie prescris cu prudenţă la pacienţi cu decompensare cardiacă, hipertensiune sau condiţii similare. Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de probenecid deoarece au fost raportate modificări ale farmacocineticii ketorolacului în această combinaţie. Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de metotrexat deoarece a fost raportat că unele medicamente care inhibă sinteza prostaglandinei reduc clearance-ul metotrexatului şi pot creşte astfel toxicitatea acestuia. Utilizarea la copii: Ketorol 30 mg/ml soluţie injectabilă nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani. Abuz şi dependenţă: Ketorolacul este lipsit de potenţial de dependenţă. Nu au fost observate simptome de sevraj după întreruperea bruscă a tratamentului cu ketorolac . Acest medicament conţine o cantitate mică de etanol, sub 100 mg pe doză. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 5 Este contraindicată asocierea ketorolac trometamină cu alte AINS, oxpentifilină (pentoxifilină), probenecid şi săruri de litiu (vezi pct. 4.3.). De asemenea, este contraindicată asocierea ketorolac anticoagulante orale şi heparină (vezi pct. 4.3.). trometamină cu antiagregante plachetare, Corticosteroizi: risc mărit de ulceraţii gastrointestinale sau sângerări (vezi pct. 4.4). Anticoagulante: AINS pot mări efectele anticoagulantelorcum ar fi warfarina (vezi pct. 4.4). Ketorolacul inhibă agregarea plachetară, reduce concentraţiile tromboxanului şi prelungeşte timpul de sângerare. Spre deosebire de efectele prelungite de către aspirină, funcţia plachetară revine la normal între 24-48 ore după oprirea tratamentului cu ketorolac. Medicamente antiagregante plachetare şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRC): risc mărit de sângerări gastrointestinale (vezi pct. 4.4). La pacienţii care utilizează în mod curent acid acetilsalicilic sau alte AINS, riscul reacţiilor adverse serioase provocate de AINS poate fi mărit. Atunci când ketorolacul este administrat concomitent cu oxpentifilină (pentoxifilină), tendinţa de sângerare este mai mare. Au fost raportate clearance scăzut al plasmei şi volum al distribuţiei ketorolacului, concentraţiile plasmatice mărite şi timpul de înjumătăţire plasmatică mărit al ketorolacului atunci când ketorolacul a fost administrat concomitent cu probenecid. S-a observat că unele medicamente inhibitoare ale sintezei prostaglandinelor reduc clearance-ul metotrexatului şi este posibil ca astfel să se mărească toxicitatea acestuia. Inhibarea clearance-ului litiului renal care duce la mărirea concentraţiei plasmatice a litiului a fost raportată cu unele medicamente inhibitoare ale sintezei prostaglandinei. Au fost raportate cazuri de mărire a concentraţiilor plasmatice ale litiului. Ketorolacul trometamină nu alterează legarea de proteine a digoxinei. Studiile in vitro arată că la concentraţii terapeutice ale salicilatului (300 g/ml), legarea ketorolacului s-a redus de la aproximativ 99,2% la 97,5% reprezentând o creştere potenţială de cca 2 ori a concentraţiilor plasmatice ale ketorolacului nelegat. Concentraţiile terapeutice de digoxină, warfarina, ibuprofen, naproxen, piroxicam, paracetamol, fenitoină şi tolbutamidă nu afectează legarea de proteine a ketorolacului trometamină. Deşi studiile nu indică o interacţiune semnificativă între ketorolac şi warfarină sau heparină, utilizarea concomitentă a ketorolacului şi a terapiei care afectează coagularea, incluzând dozele terapeutice de medicamente anticoagulante (warfarină), dozele mici profilactice de heparină (2500-5000 UI la 12 ore) şi dextranii, poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare. Ketorolac soluţie injectabilă scade răspunsul diuretic la furosemid cu aproximativ 20% la subiecţii normovolemici sănătoşi; ca urmare la pacienţii cu decompensare cardiacă sunt necesare precauţii speciale. AINS pot reduce efectul diureticelor şi al produselor medicale antihipertensive. Riscul de insuficienţă renală acută, care este de obicei reverisibilă, poate fi mărit la unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau vârstnici) atunci când inhibitori ECA şi/sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II sunt combinaţi cu AINS. De aceea combinaţia trebuie folosită cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi periodic după aceea. Este necesară precauţie la administrarea concomitentă cu chinolone datorită riscului de apariţie a convulsiilor 6 S-a arătat că ketorolacul reduce necesitatea de analgezice opioide concomitente atunci când este prescris pentru uşurarea durerii postoperatorii. Administrarea orală a comprimatelor Ketorol după o masă bogată în grăsimi determină scăderea concentraţiei plasmatice maxime şi prelungirea timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a ketorolacului cu aproximativ o oră. Antiacidele nu afectează gradul absorbţiei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Utilizarea ketorolac, ca orice medicament care inhibă sinteza ciclooxogenazei/prostaglandinei, poate afecta fertilitatea şi nu este recomandat femeilor care intenţionează să rămână însărcinate. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu ketorolac la femeile cu dificultăţi de a rămâne însărcinate sau care se află sub investigaţii pentru infertilitate. La om, nu s-au efectuat studii clinice care să evidenţieze efecte teratogene. Ca şi la alte antiinflamatoare nesteroidiene, în cursul trimestrului trei de sarcină, ketorolac trometamină favorizează închiderea prematură a canalului arterial. Administrată în perioada perinatală poate provoca sângerări abundente. Ketorolac este contraindicat în timpul sarcinii, travaliului, naşterii sau alăptării (vezi pct. 4.3). Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrionului/fătului. Datele din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de avort spontan şi de malformaţii cardiace şi gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1%, până la aproximativ 1,5%. Se presupune că riscul creşte odată cu doza şi durata tratamentului. La animale, administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine a rezultat în creşterea riscului de pierdere a sarcinii pre şi post - implantare şi a mortalităţii embrio-fetale. În plus, creşterea incidenţei diverselor malformaţii, inclusiv cardiovasculare, au fost raportate la animale cărora li s-a administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză. În timpul primului şi celui de-al doilea trimestru de sarcină, ketorolac nu trebuie administrat decât dacă este absolut necesar. Dacă ketorolac este utilizat de către o femeie care încearcă să rămână însărcinată sau în primul şi al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât mai mică şi durata tratamentului cât mai scurtă posibil. În timpul sarcinii, toţi inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune Fetusul la: - Toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune pulmonară); - Disfuncţie renală, care poate progresa la insuficienţă renală cu oligo-hidroamnioză; Mama şi nou-născutul la sfârşitul sarcinii la: - Eventuala prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate să apară chiar şi la doze foarte mici. - Inhibarea contracţiilor uterine care rezultă în întârzierea sau prelungirea travaliului. Prin urmare, ketorolac este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină. Ketorolac trebuie administrat numai dacă este necesar, în timpul primelor două trimestre de sarcină. Vezi pct. 4.4 cu privire la fertilitatea feminină. Ketorolacul traversează placenta în proporţie de până la 10%. 7 Travaliu şi naştere: Ketorolac este contraindicat în travaliu şi la naştere deoarece, prin efectul său inhibitor al sintezei de prostaglandine, poate avea efecte adverse asupra circulaţiei fetale şi poate inhiba contracţiile uterine, crescând astfel riscul de hemoragie uterină. Mamele care alăptează: Ketorolac trebuie utilizat de mamele care alăptează numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt. Ketorolacul a fost detectat în laptele uman, în concentraţii reduse. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Unii pacienţi pot prezenta ameţeală, vertij, insomnie sau depresie la utilizarea Ketorol. Dacă pacienţii au aceste efecte adverse sau altele similare, ei trebuie să manifeste prudenţă în desfăşurarea activităţilor care necesită alerta corticală. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). După punerea pe piaţă Următoarele reacţii adverse pot apărea la pacienţii care utilizează ketorolac trometamină; frecvenţele evenimentelor adverse nu sunt cunoscute, deoarece acestea sunt raportate în mod voluntar de către un procent necunoscut al populaţiei. Tulburări gastro-intestinale: Reacţiile adverse observate cel mai frecvent sunt de natură gastro-intestinală. Pot apărea ulcere peptice, ulcer, perforaţii sau sângerări gastro-intestinale, uneori letale, în mod special la vârstnici(vezi pct. 4.4). Greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă, eructație, flatulență, esofagită, ulcerații gastro-intestinale, sângerări rectale, pancreatită, gură uscată, exacerbări ale colitelor şi a bolii Crohn(vezi pct. 4.4) au fost raportate după administrare. Gastrita a fost observată mai puţin frecvent. Infecţii şi infestări: meningită aseptică. Tulburări hematologice şi limfatice: trombocitopenie. Tulburări ale sistemul imunitar: anaflaxie, reacţii anafilactoide cum este anafilaxia care pot avea deznodământ fatal, reacţii de hipersensibilitate cum ar fi bronhospasm, erupţii, hipotensiune, edem laringian. Tulburări metabolice şi de nutriţie: anorexia, hiperkalemia, hiponatremia Tulburări psihice: tulburări de gândire, depresie, insomnie, anxietate, nervozitate reacţii psihotice, vise anormale, halucinaţii, euforie, incapacitate de concentrare, somnolenţă. Tulburări ale sistemul nervos: cefalee, ameţeală, convulsii, parestezii, hiperkinezie, tulburări ale gustului. Tulburări oculare: tulburări de vedere. Tulburări acustice şi vestibulare: tinitus, pierderea auzului, vertij. Tulburări renale şi ale căilor urinare: insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei urinare, nefrită interstiţială, sindrom nefrotic, retenţie urinară, oligurie, sindrom hemolitic uremic, durere în flancuri (cu sau 8 fără hematurie şi/sau azotemie). Ca şi în cazul altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, semnele de afectare renală cum ar fi(dar nu numai) creşterea creatininei şi a potasiului seric, pot apărea chiar după o singură doză de Ketorol. Tulburări cardiace: palpitaţii, bradicardie, insuficienţă cardiacă. Tulburări vasculare: hipertensiune, hipotensiune, hematom, înroşirea feţei, paloare, rană postoperatorie, hemoragie. Datele din experienţele clinice şi epidemiologice sugerează că utilizarea coxibilor şi unele AINS (în special în doze mari) poate fi asociată cu o creştere uşoară a riscului de evenimente trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau atac cerebreal). Cu toate că nu s-a demonstrat că ketorolacul măreşte evenimentele trombotice, cum ar fi infarctul miocardic, sunt insuficiente datele care exclud un astfel de risc pentru ketorolac. Tulburări ale sistemul genital şi sânului: infertilitate la femei. Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale: astm, dispnee, edem pulmonar. Tulburări hepatobiliare: hepatită, icter colestatic, insuficienţă hepatică. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: dermatită exfoliativă, erupţie maculopapulară, prurit, purpură, angioedem, transpiraţie, reacţii buloase cum ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică (foarte rar) . Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mialgie. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: sete excesivă, astenie, edem, reacţii la locul injecţiei, febră, dureri toracice. Investigaţii diagnostice: timp de sângerare crescut, uree serică mărită, creatinina mărită, anomalii ale probelor funcţionale hepatice Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome şi semne Supradozele unice de Ketorol au fost asociate variabil cu dureri abdominale, greaţă, vărsături, hiperventilaţie, ulcer peptic şi/sau gastrită erozivă şi disfuncţie renală, care s-au corectat după întreruperea administrării. Pot apărea sângerări gastrointestinale. De asemenea, pot apărea hipertensiune, insuficienţă renală acută, depresie respiratorie şi comă după utilizarea de AINS, însă in cazuri rare. Au fost raportate reacţii anafilactoide la utilizarea terapeutică de AINS si acestea pot apărea şi în caz de supradoză. Tratament: Pacienţii trebuie îngrijiţi cu tratament simptomatic şi de menţinere după supradoza cu AINS. Nu există antidot specific. Dializa nu epurează semnificativ ketorolacul din fluxul sanguin. 9 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi ai acidului acetic şi substanţe înrudite, codul ATC: M01AB15. Ketorolac trometamină nu este un analgezic opioid. Ketorol inhibă sinteza prostaglandinelor şi poate fi considerat un analgezic cu acţiune periferică deoarece nu s-au evidenţiat efecte asupra receptorilor opioizi. Este un medicament nesteroidian cu activitate antiinflamatoare şi antipiretică slabă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Ketorol este absorbit rapid şi complet după administrare intramusculară, realizându -se o concentraţie plasmatică maximă de 2,2 micrograme/ml, care apare la aproximativ 50 minute de la administrarea unei singure doze de 30 mg ketorolac trometamină. Peste 99% din ketorolac trometamină din plasmă este legat de proteine. Farmacocinetica ketorolac trometaminei la administrarea intramusculară în doze unice sau repetate este liniară. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după administrarea la fiecare 6 ore, timp de o zi. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 5,3 ore la adulţii tineri şi de 7 ore la vârstnici (vârsta medie - 72 ani). Nu au apărut modificări ale clearance-ului la administrarea cronică. Hemodinamica pacienţilor nu este alterată de administrarea parenterală a Ketorol. Principala cale de eliminare a ketorolac trometaminei şi metaboliţilor săi(conjugaţi şi a para -hidroxi- metaboliţilor) este cea renală (în medie aproximativ 91,4%), iar restul se elimină prin fecale (în medie 6,4%). 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu s-au fost observat efecte teratogene la iepurii care au primit doze orale de până la 3,6 mg/kg şi zi. Nu s-au evidenţiat efecte carcinogene în studiile pe termen lung efectuate la şoareci (2 mg/kg şi zi echivalent cu o doză parenterală maximă recomandată la om). Nu au fost evidenţiate efecte mutagene în testul Ames şi în alte teste de mutagenitate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de sodiu Edetat disodic Octoxynol [1-polietilenglicol mono (octil fenil) eter] Hidroxid de sodiu Propilenglicol Alcool etilic Apă pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilităţi Nu se recomandă amestecarea într-un volum mic (seringă) cu morfină, petidină, prometazină, hidroxizină deoarece poate să apară precipitarea ketorolac trometaminei. Este compatibil cu serul fiziologic, glucoză 5%, soluţie Ringer, soluţie Ringer-lactat. 10 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Nu sunt necesare condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister cu 10 fiole din sticlă (tip I) de culoare brun-închisă, prevăzute cu un punct de rupere și un inel de culoare roșie pe gâtul fiolei, care conțin câte 1 ml soluţie injectabilă Cutie cu 10 blistere a câte 10 fiole din sticlă (tip I) de culoare brun-închisă, prevăzute cu un punct de rupere și un inel de culoare roșie pe gâtul fiolei, care conțin câte 1 ml soluţie injectabilă Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ DR. REDDY’S LABORATORIES ROMÂNIA S.R.L. Strada Daniel Danielopolu, nr. 30-32, spațiul 1, etaj 5 Sector 1, Bucuresti, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7609/2015/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai, 2025 11