AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4418/2012/01-09 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR MEDICAMENTULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Daivobet unguent 50 micrograme/0,5 mg/g unguent 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un gram de unguent conţine calcipotriol 50 micrograme (sub formă de calcipotriol monohidrat) şi betametazonă 0,5 mg (sub formă de dipropionat). Excipienți cu efect cunoscut: Butilhidroxitoluen (E321) 50 micrograme/g unguent Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Unguent. Culoare aproape albă până la galbenă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul topic al psoriazisului vulgar în plăci stabil, supus tratamentului topic la adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Unguentul Daivobet trebuie aplicat la nivelul zonelor afectate, o dată pe zi. Durata de tratament recomandată este de 4 săptămâni. Există experienţă cu tratamente repetate cu Daivobet până la 52 de săptămâni. Dacă tratamentul trebuie continuat sau reluat după 4 săptămâni, acesta se va face după o nouă evaluare şi sub supraveghere medicală. Când sunt utilizate medicamente care conţin calcipotriol, doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 15 g. Zona tratată cu medicamente care conţin calcipotriol nu trebuie să depăşească 30% din suprafaţa corporală (vezi pct. 4.4). Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală şi hepatică Siguranţa şi eficacitatea utilizării Daivobet unguent la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau tulburări hepatice severe nu au fost evaluate. 1 Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea utilizării Daivobet unguent la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile până în prezent referitoare la copii între 12 și 17 ani sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se poate face o recomandare de dozaj. Mod de administrare Unguentul Daivobet trebuie aplicat pe suprafaţa afectată. Pentru a obţine un efect optim, evitaţi duşurile şi băile imediat după aplicarea Daivobet unguent. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Daivobet este contraindicat în cazul psoriazisului eritrodermic, exfoliativ şi pustular. Din cauza conţinutului de calcipotriol, Daivobet este contra-indicat la pacienţii cu tulburări diagnosticate ale metabolismului calciului(vezi pct. 4.4). Din cauza conţinutului de corticosteroizi, Daivobet este contraindicat în următoarele afecţiuni: leziuni cutanate de etiologie virală (de exemplu, herpes sau varicelă), infecţii cutanate fungice sau bacteriene, infecţii determinate de paraziţi, manifestări cutanate legate de tuberculoză , dermatită periorală, atrofie cutanată, vergeturi atrofice, fragilitate venoasă cutanată, ihtioză, acnee vulgară, acnee rozacee, rozacee, ulcere şi răni (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Efecte asupra sistemului endocrin Daivobet unguent conţine un steroid potent de clasă III şi trebuie evitată administrarea concomitentă cu alţi steroizi. Din cauza absorbţiei sistemice, care poate să apară şi în cazul tratamentului topic cu corticosteroizi, pot apare reacţii adverse legate de tratamentul cu corticosteroizi sistemici, cum este supresia adrenocorticală sau impactul asupra controlului metabolic al diabetului zaharat. Trebuie evitată aplicarea sub pansament ocluziv, deoarece determină creşterea absorbţiei sistemice a corticosteroizilor. Trebuie evitată aplicarea pe suprafeţe extinse la nivelul zonelor cutanate afectate, mucoaselor sau pliurilor cutanate, deoarece creşte absorbţia sistemică a corticosteroizilor (vezi pct. 4.8). Un studiu efectuat la pacienţii cu leziuni extinse la nivelul scalpului şi corpului, care au utilizat o asociere de doze mari de Daivobet gel (administrare la nivelul scalpului) şi doze mari de Daivobet unguent (administrare la nivelul corpului), a arătat că după 4 săptămâni de tratament, 5 din 32 de pacienţi au prezentat o scădere la limită a răspunsului cortizolic la testul de provocare cu hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 5.1). Tulburări de vedere Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul se prezintă cu simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea sistemică și topică de corticosteroizi. Efecte asupra metabolismul calciului Din cauza conţinutului de calcipotriol, dacă este depăşită doza maximă zilnică (15 g), pot să apară simptome de hipercalcemie. La întreruperea tratamentului, valoarea calcemiei revine la normal. Riscul de apariţie a hipercalcemiei este minim când sunt respectate recomandările 2 cu privire la administrarea de calcipotriol. Trebuie evitată administrarea pe mai mult de 30% din suprafaţa corpului (vezi pct. 4.2). Reacţii adverse locale Daivobet unguent conţine un steroid potent de clasă III şi trebuie evitată administrarea concomitentă cu alţi steroizi.Tegumentele feţei şi de la nivelul zonei genitale sunt foarte sensibile la corticosteroizi. Medicamentul nu trebuie utilizat la nivelul acestor zone. Pacienţii trebuie să fie instruiţi să utilizeze corect medicamentul, pentru a evita aplicarea şi transferul accidental la nivelul feţei, gurii şi ochilor. Pentru a evita transferul accidental la aceste zone, mâinile trebuie să fie spălate după fiecare aplicare. Infecţii cutanate concomitente În cazul leziunilor infectate secundar, trebuie să se administreze tratament antimicrobian. Cu toate acestea, dacă infecţia se agravează, trebuie întrerupt tratamentul cu corticosteroizi (vezi pct. 4.3). Întreruperea tratamentului Tratamentul psoriazisului cu corticosteroizi topici, poate constitui un factor de risc pentru apariţia psoriazisului pustular generalizat sau a efectului de rebound la întreruperea tratamentului. Prin urmare, în perioada de după tratament trebuie continuată supravegherea medicală. Utilizarea pe termen lung În cazul utilizării pe termen lung a tratamentului cu corticosteroizi, există un risc crescut de reacţii adverse locale şi sistemice. Dacă apar reacţii adverse determinate de administrarea pe termen lung a corticosteroizilor, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8). Utilizare neevaluată Nu există nicio experienţă despre utilizarea Daivobet la pacienţii cu psoriazis gutat. Tratamente concomitente şi expunerea la radiaţii UV Există o experienţă limitată în utilizarea acestui medicament pe scalp.Daivobet unguent pentru leziunile psoriazisului de la nivelul corpului a fost utilizat în asociere cu Daivobet gel pentru leziunile psoriazisului de la nivelul scalpului, însă există o experienţă limitată privind asocierea Daivobet cu alte medicamente antipsoriazice topice la nivelul aceleiaşi zone de tratament, alte medicamente antipsoriazice administrate sistemic sau cu fototerapie. În timpul tratamentului cu Daivobet , se recomandă ca medicul să avertizeze pacienţii să limiteze sau să evite expunerea excesivă la lumina naturală a soarelui sau la cea artificială. Administrarea topică de calcipotriol trebuie să fie utilizată concomitent cu expunerea la radiaţiile UV numai dacă medicul şi pacientul consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct. 5.3). Reacții adverse la excipienți: Daivobet unguent conţine excipientul butilhidroxitoluen (E321) care poate provoca reacții cutanate locale (de exemplu, dermatită de contact) sau iritaţie a ochilor sau a mucoaselor. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii cu Daivobet privind interacţiunile. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina 3 Nu există date adecvate privind utilizarea Daivobet la femeile gravide. Studiile cu glucocorticoizi efectuate la animale au arătat prezenţa unor efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3), însă un număr de studii epidemiologice (mai puţin de 300 de rezultate din sarcini) nu au evidenţiat malformaţii congenitale la copiii născuţi de mamele tratate cu corticosteroizi în timpul sarcinii. Riscul potenţial pentru om nu este pe deplin cunoscut. Prin urmare, în timpul sarcinii, se poate utiliza Daivobet numai dacă beneficiul anticipat justifică riscul potenţial. Alăptarea Betametazona se elimină în lapte, dar riscul apariţiei reacţiilor adverse la sugari pare să fie puţin probabil la administrarea de doze terapeutice. Nu există date referitoare la eliminarea de calcipotriol în lapte. În cazul în care se recomandă Daivobet la femeile care alăptează, trebuie luate măsuri de precauţie. Pacienta trebuie să fie informată să nu utilizeze Daivobet pe sâni când alăptează. Fertilitatea Studiile efectuate la şobolani cu doze orale de calcipotriol şi betametazonă dipropionat nu au demonstrat niciun efect negativ asupra fertilităţii masculine sau feminine(vezi pct. 5.3). 4.7 Efectele asupra capacităţii de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje Daivobet nu are nicio influenţă sau are o influenţă foarte mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Estimarea frecvenței reacțiilor adverse se bazează pe analiza datelor cumulate din studiile clinice, inclusiv studiile de siguranță post-autorizare și raportările spontane. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului sunt diferite reacții cutanate, cum ar fi prurit și exfoliere a pielii. Au fost raportate psoriazis pustular și hipercalcemie. Reacțiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA System Organ Class iar reacțiile adverse individuale sunt prezentate începând cu reacţia raportată cel mai frecvent. În cadrul fiecărei grupări în funcţie de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Foarte frecvente(≥1 / 10) Frecvente (≥1 / 100 la <1/10) Mai puțin frecvente (≥1 / 1000 și <1/100) Rare (≥1 / 10000 și <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecții și infestări Mai puțin frecvente ≥1 / 1000 și <1/100 Rare ≥1 / 10000 și <1/1000 Tulburări ale sistemului imunitar Rare ≥1 / 10000 și <1/1000 Tulburări metabolice și de nutriție Rare ≥1 / 10000 și <1/1000 Infecție a pielii * Foliculita Furuncul Hipersensibilitate Hipercalcemie 4 Tulburări oculare Frecvență necunoscută Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente ≥1 / 100 la <1/10 Mai puțin frecvente ≥1 / 1000 și <1/100 Rare ≥1 / 10000 și <1/1000 Vedere încețoșată**** Exfoliere cutanată Prurit Atrofie cutanată Exacerbare a psoriazisului Dermatită Eritem Erupţie cutanată tranzitorie** Purpură sau echimoze Senzaţie de arsură cutanată Iritaţie cutanată Psoriazis pustular Striuri cutanate Reacţie de fotosensibilitate Acnee Xerodermie Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Mai puțin frecvente ≥1 / 1000 și <1/100 Modificări de pigmentare la locul de aplicare Durere la locul de aplicare*** Efect de rebound Rare ≥1 / 10000 și <1/1000 * Au fost raportate infecții cutanate, inclusiv infewcţii bacteriene, fungice și virale. ** Au fost raportate diferite tipuri de erupții cutanate tranzitorii, cum sunt cele exfoliative, papulare şi pustulare. *** Senzaţia de arsură cutanată este inclusă în durerea la locul de aplicare. **** Vezi, de asemenea, pct. 4.4. Copii și adolescenți Într-un studiu clinic deschis necontrolat, 33 de adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani cu psoriazis vulgar au fost tratați timp de 4 săptămâni cu Daivobet, până la o doză maximă de 56 g pe săptămână. Nu au fost observate reacții adverse noi și nu au fost identificate motive de îngrijorare în ceea ce privește efectele sistemice ale corticosteroizilor. Mărimea studiului nu permite concluzii ferme referitoare la profilul de siguranță al Daivobet unguent la copii și adolescenți. Următoarele reacţii adverse sunt considerate a fi specifice claselor farmacologice ale calcipotriolului şi betametazonei, după cum urmează: Calcipotriolul Reacţiile adverse includ reacţii la locul aplicării, prurit, iritaţie cutanată, senzaţie de arsură şi înţepătură, xerodermie, eritem, erupţie cutanată tranzitorie, dermatită, eczeme, agravare a psoriazisului, reacţii de fotosensibilitate şi hipersensibilitate, inclusiv cazuri foarte rare de angioedem şi edem facial. Foarte rar, în urma utilizării topice, pot apărea efecte sistemice care determină hipercalcemie sau hipercalciurie (vezi pct. 4.4). Betametazona (sub formă de dipropionat) Pot apărea reacţii locale după aplicarea topică, în special în timpul utilizării de lungă durată, inclusiv atrofie cutanată, telangiectazii, vergeturi, foliculită, hipertricoză, dermatită periorală, dermatită alergică de contact, depigmentare şi milium coloid. 5 În timpul tratamentului psoriazisului cu corticosteroizi topici poate exista riscul de apariţie a psoriazisului pustular generalizat. Reacţiile sistemice determinate de utilizarea topică a corticosteroizilor sunt rare la adulţi, cu toate acestea ele pot fi severe. Suprimarea funcţiei adrenocorticale, cataracta, infecţiile, impactul asupra controlului metabolic al diabetului zaharat şi creşterea presiunii intraoculare pot apărea, în special după tratamentul de lungă durată. Reacţiile sistemice apar mai frecvent la aplicarea sub ocluzie (plastic, pliuri cutanate), la aplicarea pe zone mari şi în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site- ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Depăşirea dozei recomandate poate determina creşteri ale calcemiei, care revine la normal după întreruperea tratamentului. Simptomele de hipercalcemie includ poliurie, constipaţie, slăbiciune musculară, confuzie şi comă. Utilizarea excesivă, de lungă durată a corticosteroizilor topici poate suprima funcţia hipofizo- suprarenaliană, determinând insuficienţă suprarenală secundară, care este, în general, reversibilă. În aceste cazuri, este indicat tratamentul simptomatic. În caz de toxicitate cronică, tratamentul cu corticosteroizi trebuie întrerupt treptat. S-a raportat că, din cauza utilizării greşite, un pacient cu psoriazis eritrodermic extins, tratat cu 240 g de Daivobet unguent săptămânal (corespunzătoare dozei zilnice de aproximativ 34 g) timp de 5 luni (doza maximă recomandată 15 g zilnic), a dezvoltat sindromul Cushing în timpul tratamentului şi apoi psoriazis pustular după oprirea bruscă a tratamentului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsoriazice. Alte antipsoriazice de uz local, calcipotriol, combinaţii, codul ATC: D05AX52. Calcipotriolul este un analog al vitaminei D. Datele in vitro sugerează că acţiunea calcipotriolului este de a induce diferenţierea şi suprimarea proliferării keratinocitelor. Aceasta este considerată acţiunea de bază care determină efectul în psoriazis. Similar altor corticosteroizi topici, betametazona dipropionat are proprietăţi antiinflamatoare, antipruriginoase, vasoconstrictoare şi imunosupresoare; cu toate acestea, fără să aibă un efect curativ. Efectul acesteia poate fi intensificat prin ocluzie, din cauza penetrării accentuate a 6 stratului cornos. Ca urmare, incidenţa evenimentelor adverse va creşte. În general, mecanismul activităţii antiinflamatoare a steroizilor topici nu este pe deplin cunoscut. Un studiu privind siguranţa efectuat la 634 de pacienţi cu psoriazis a investigat tratamentele repetate cu Daivobet unguent, utilizat o dată pe zi, conform indicaţiilor, administrat în monoterapie sau alternativ cu Daivonex, până la 52 de săptămâni, comparativ cu Daivonex, administrat în monoterapie, timp de 48 de săptămâni, după tratamentul iniţial cu Daivobet unguent. 21,7% dintre pacienţii grupului cărora li s-a administrat Daivobet unguent au prezentat reacţii adverse, din grupul alternativ căruia i s-a administrat Daivobet unguent/Daivonex au prezentat reacţii adverse 29,6% şi din grupul Daivonex, au prezentat reacţii adverse 37,9%. Reacţiile adverse raportate de mai mult de 2% dintre pacienţii din grupul Daivobet unguent au fost prurit (5,8%) şi psoriazis (5,3%). 4,8% dintre pacienţii grupului tratat cu Daivobet unguent au prezentat reacţii adverse provocate probabil de utilizarea de lungă durată a corticosteroizilor (de exemplu, atrofie cutanată, foliculită, depigmentare, furuncul şi purpură), din grupul alternativ căruia i s-a administrat Daivobet unguent/Daivonex au prezentat reacţii adverse 2,8% şi din grupul Daivonex au prezentat reacţii adverse 2,9%. Răspunsul glandei suprarenale la ACTH a fost determinat prin măsurarea concentraţiei plasmatice a cortizolului la pacienţii cu psoriazis extins al corpului şi scalpului, care au utilizat săptămânal până la 106 g Daivobet gel asociat cu Daivobet unguent. O scădere la limită a răspunsului cortizolic la 30 de minute după administrarea ACTH a fost observată la 5 din 32 de pacienţi (15,6%) după 4 săptămâni de tratament şi la 2 din 11 pacienţi (18,2%) care au continuat cu tratamentul până la 8 săptămâni. În ambele situaţii, concentraţia plasmatică a cortizolului a fost la valoarea normală la 60 de minute după administrarea de ACTH. Nu s-au evidenţiat modificări ale metabolismului calciului la aceşti pacienţi. În ceea ce priveşte suprimarea funcţiei axei hipotalamo-hipofizo-adrenale, acest studiu prezintă dovezi că dozele foarte mari de Daivobet gel şi unguent pot avea un efect slab asupra axei hipotalamo- hipofizo-adrenale. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Studiile clinice cu unguent marcat radioactiv indică faptul că absorbţia sistemică a calcipotriolului şi a betametozonei din Daivobet unguent este mai mică de 1% din doză (2,5 g) când este aplicată pe pielea cu aspect normal (625 cm2) timp de 12 ore. Aplicarea pe plăci de psoriazis şi sub pansamente ocluzive poate creşte absorbţia corticosteroizilor topici. Absorbţia prin pielea afectată este de aproximativ 24%. În urma expunerii sistemice, ambele substanţe active – calcipotriol şi dipropionat de betametozonă – sunt metabolizate rapid şi în proporţie mare. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 64%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrarea intravenoasă este de 5-6 ore. Din cauza formării unui depozit la nivelul pielii, eliminarea după aplicarea cutanată este de ordinul zilelor. Betametazona este metabolizată, în special în ficat, dar şi în rinichi în glucuronidă şi esteri sulfat. Calea principală a excreţiei calcipotriolului este prin materiile fecale (şobolani şi porci pitici) şi pentru dipropionatul de betametazonă este prin urină (şobolani şi şoareci). La şobolani, studiile privind distribuţia tisulară a calcipotriolului şi a dipropionatului de betametazonă, marcate radioactiv, au arătat faptul că rinichii şi ficatul au prezentat cel mai ridicat nivel de radioactivitate. Calcipotriolul şi dipropionatul de betametazonă s-au aflat sub limita inferioară de cuantificare în toate mostrele de sânge prelevate de la 34 de pacienţi trataţi pentru 4 sau 8 săptămâni, atât cu Daivobet gel, cât şi cu Daivobet unguent pentru psoriazisul extins la nivelul corpului şi scalpului. La unii pacienţi, au fost cuantificabili, un metabolit al calcipotriolului şi un metabolit al dipropionatului de betametazonă. 7 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile cu corticosteroizi efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (palatoschizis, malformaţii ale scheletului). La şobolani, în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, în cadrul cărora s-au administrat oral corticosteroizi pe termen lung, au fost observate gestaţie prelungită şi travaliu prelungit şi dificil. Mai mult, au fost observate reducerea supravieţuirii puilor, scăderea greutăţii şi a câştigului ponderal al acestora. Nu a existat nicio influenţă asupra fertilităţii. Nu este cunoscută relevanţa studiilor la om. Un studiu cu calcipotriol cu privire la carcinogenitatea dermică, efectuat la şoareci, şi un studiu oral de carcinogenicitate la şobolani nu a evidenţiat niciun risc special pentru om. Studiile de foto(co)carcinogenitate efectuate la şoareci, sugerează că administrarea de calcipotriol poate creşte efectul razelor UV de inducere a tumorilor cutanate. Un studiu cu privire la carcinogenitatea dermică, efectuat la şoareci, şi un studiu oral de carcinogenicitate la şobolani nu a evidenţiat niciun risc special pentru om a betametazonei. Nu a fost efectuat studiu de fotocarcinogenitate cu betametazonă dipropionat. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Parafină lichidă Eter stearilic de polioxipropilenă α- tocoferol racemic total Vaselină albă butilhidroxitoluen (E321) 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. După prima deschidere: 1 an. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Tuburi din Al/epoxid-fenol cu capac cu filet din polietilenă. Mărimile tubului: 3, 15, 30, 60, 100 şi 120 g. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 8 Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ LEO Pharma A/S Industriparken 55 Dk-2750 Ballerup Danemarca 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 4418/2012/01-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Martie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2018 9