AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.12240/2019/01-02-03 Anexa 2 12241/2019/01-02-03 12242/2019/01-02-03 12243/2019/01-02-03 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI RISPEN 1 mg comprimate filmate RISPEN 2 mg comprimate filmate RISPEN 3 mg comprimate filmate RISPEN 4 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine: RISPEN 1 mg comprimate filmate: risperidonă 1 mg Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 61,25 mg pentru un comprimat filmat. RISPEN 2 mg comprimate filmate: risperidonă 2 mg Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 122,5 mg pentru un comprimat filmat. RISPEN 3 mg comprimate filmate: risperidonă 3 mg Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 183,75 mg pentru un comprimat filmat. RISPEN 4 mg comprimate filmate: risperidonă 4 mg Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 245,00 mg pentru un comprimat filmat. Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat RISPEN 1 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu linie mediană pe una dintre feţe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. RISPEN 2 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis, cu diametrul de 8 mm. RISPEN 3 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametrul de 9 mm. RISPEN 4 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare verde deschis, cu diametrul de 10 mm. 1 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Rispen este indicat în tratamentul schizofreniei. Rispen este indicat în tratamentul episoadelor (acceselor) maniacale moderate până la severe asociate bolii bipolare. Rispen este indicat în tratamentul de scurtă durată (până la 6 săptămâni) al agresivității persistente la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă care nu răspund la abordări nefarmacologice şi unde există riscul de violenţă şi autoagresivitate. Rispen este indicat în tratamentul simptomatic pe termen scurt (până la 6 săptămâni) al agresivităţii persistente în tulburările de comportament la copii începând de la vârsta de 5 ani şi adolescenţi cu funcţii intelectuale sub medie sau cu retard mental diagnosticat conform criteriilor DSM-IV, în care severitatea comportamentelor agresive sau disruptive necesită tratament farmacologic. Tratamentul farmacologic trebuie să fie o parte integrantă a unui program de tratament mai comprehensiv, incluzând intervenţii psihosociale şi educaţionale. Se recomandă ca risperidona să fie prescrisă de un specialist în neurologia infantilă şi în psihiatria infantilă şi a adolescentului sau de medici care sunt bine familiarizaţi cu tratamentul tulburării de comportament la copii şi adolescenţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Schizofrenie Adulţi Rispen poate fi administrat o dată sau de două ori pe zi. Pacienţii trebuie să înceapă cu 2 mg risperidonă pe zi. Doza poate fi mărită în a doua zi la 4 mg. În continuare, doza poate fi menţinută neschimbată sau poate fi individualizată, dacă este necesar. La majoritatea pacienţilor, dozele zilnice eficace sunt cuprinse între 4 şi 6 mg. La unii pacienţi, ar putea fi adecvate o fază mai lentă de creştere a dozei şi o doză iniţială şi doze de întreţinere mai mici. Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au demonstrat o eficacitate superioară faţă de dozele mai mici şi pot cauza o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale. Nu s-a evaluat siguranţa dozelor mai mari de 16 mg pe zi, de aceea nu sunt recomandate. Vârstnici Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de două ori pe zi. Această doză poate fi ajustată individual cu creşteri zilnice de la 0,5 mg de două ori pe zi la 1 până la 2 mg de două ori pe zi. Copii şi adolescenţi Risperidona nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu schizofrenie din cauza lipsei datelor privind eficacitatea. Episoade maniacale în boala bipolară Adulţi Rispen trebuie administrat o dată pe zi în fiecare zi, începând cu 2 mg risperidonă. Ajustările dozei, dacă sunt indicate, trebuie să se efectueze la intervale de cel puţin 24 de ore, cu creşteri ale dozei de 1 mg pe zi. Risperidona poate fi administrată în doze flexibile într-un interval de la 1 la 6 mg pe zi pentru a optimiza nivelul de eficacitate şi tolerabilitate al fiecărui pacient. Doze zilnice mai mari de 6 mg risperidonă nu au fost investigate la pacienţii cu episoade maniacale. 2 Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării Rispen trebuie evaluată şi justificată regulat Vârstnici Se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg, administrată de două ori pe zi. Această doză poate fi ajustată individual cu creşteri zilnice de 0,5 mg de două ori pe zi, până la o doză de 1 - 2 mg, administrată de două ori pe zi. Se recomandă precauţie, deoarece experienţa clinică la vârstnici este limitată. Copii şi adolescenţi Nu se recomandă utilizarea risperidonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu manie în cadrul bolii bipolare, din cauza lipsei datelor privind eficacitatea. Agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă Se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg* de două ori pe zi. Dacă este necesar, această doză poate fi ajustată individual cu creşteri de 0,25 mg* de două ori pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 0,5 mg de două ori pe zi la majoritatea pacienţilor. Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de până la 1 mg de două ori pe zi. Rispen nu trebuie folosit mai mult de 6 săptămâni la pacienţii cu agresivitate persistentă în demenţa Alzheimer. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi frecvent şi regulat, iar necesitatea continuării administrării trebuie reevaluată. Tulburări de comportament Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 5 şi 18 ani Pentru subiecţi cu greutatea corporală ≥ 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg o dată pe zi. Dacă este necesar, această doză poate fi ajustată individual cu creşteri de 0,5 mg o dată pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 1 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor. Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,5 mg o dată pe zi, în timp ce alţi pacienţi pot avea nevoie de 1,5 mg o dată pe zi. Pentru subiecţii cu greutatea corporală < 50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,25 mg* o dată pe zi. Dacă este necesar, această doză poate fi ajustată individual cu creşteri de 0,25 mg* o dată pe zi, dar nu la intervale mai mici de două zile. Doza optimă este de 0,5 mg o dată pe zi pentru majoritatea pacienţilor.Totuşi, la unii pacienţi dozele eficace pot fi de 0,25 mg* o dată pe zi, în timp ce alţi pacienţi pot avea nevoie de 0,75 mg* o dată pe zi. Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării Rispen trebuie evaluată şi justificată regulat. Rispen nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 5 ani, deoarece nu există experienţă privind utilizarea la copii cu vârsta sub 5 ani cu această tulburare. Insuficienţă renală şi hepatică Pacienţii cu insuficienţă renală au o capacitate mai mică de a elimina fracţiunea activă, cu efect antipsihotic, decât adulţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu funcţia hepatică afectată au creşteri ale concentraţiei plasmatice a fracţiunii libere a risperidonei. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, independent de indicaţia terapeutică, doza iniţială şi dozele următoare trebuie înjumătăţite, iar creşterea treptată a dozei trebuie să fie mai lentă. Rispen trebuie folosit cu precauţie la aceste grupe de pacienţi. Mod de administrare Rispen este destinat utilizării orale. Alimentele nu afectează absorbţia Rispen. 3 Întreruperea tratamentului Se recomandă ca întreruperea tratamentului să se facă treptat. După încetarea bruscă a administrării dozelor mari de medicamente antipsihotice s-au semnalat foarte rar simptome acute de întrerupere, incluzând greaţa, vărsăturile, transpiraţiile şi insomnia (vezi pct. 4.8). De asemenea, pot apărea recurenţe ale simptomelor psihotice şi s-a raportat apariţia tulburărilor motorii involuntare (cum sunt acatizia, distonia şi diskinezia). Schimbarea medicaţiei antipsihotice anterioare Când se consideră adecvat din punct de vedere medical, se recomandă întreruperea prin reducere treptată a medicaţiei anterioare, în acelaşi timp cu iniţierea tratamentului cu Rispen. De asemenea, când se consideră adecvat din punct de vedere medical, trecerea pacienţilor de la un antipsihotic cu eliberare lentă la terapia cu Rispen poate fi făcută înlocuind următoarea injecţie programată. Trebuie reevaluată periodic necesitatea continuării medicaţiei antiparkinsoniene existente. Rispen este disponibil în 4 concentraţii: de 1 mg, 2 mg, 3 mg si 4 mg. Rispen 1 mg, având o linie mediană pentru a fi împărţit în două doze egale, permiţând administrarea unei doze de 0,5 mg. *Dacă doza de iniţiere este de 0,25 mg este necesar să utilizați medicamente care conţin risperidonă care permit administrarea acestei doze. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţi vârstnici cu demenţă Mortalitate crescută la pacienţii vârstnici cu demenţă Într-o meta-analiză a 17 studii clinice controlate, efectuate cu antipsihotice atipice, inclusiv risperidonă, pacienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu antipsihotice atipice au o mortalitate crescută în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile placebo-controlate privind risperidona administrată pe cale orală efectuate la acest grup de pacienţi, incidenţa mortalităţii a fost de 4,0% pentru pacienţii trataţi cu risperidonă în comparaţie cu 3,1% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. Riscul relativ (intervalul de încredere fiind 95%) a fost de 1,21 (0,7; 2,1). Vârsta medie (intervalul de vârstă) a pacienţilor care au decedat a fost de 86 de ani (intervalul 67-100). Datele din două studii observaţionale extinse au arătat că vârstnicii cu demenţă care sunt trataţi cu antipsihotice convenţionale au, de asemenea, un risc mic de deces comparativ cu cei netrataţi. Nu sunt disponibile date suficiente pentru a da o estimare fermă a amplorii exacte a riscului, iar cauza creşterii riscului este necunoscută. Nu este clară măsura în care constatările de creştere a mortalităţii din studiile observaţionale pot fi atribuite medicamentului antipsihotic şi nu unor caracteristici ale pacientului. Folosirea concomitentă cu furosemidă În studiile controlate cu placebo privind risperidona efectuate la pacienţii vârstnici cu demenţă, s-a observat o incidenţă mai mare a mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemidă plus risperidonă (7,3%; vârsta medie 89 de ani, intervalul de vârstă 75-97) în comparaţie cu pacienţii trataţi cu risperidonă în monoterapie (3,1%; vârsta medie 84 ani, intervalul de vârstă 70-96) sau cu furosemidă în monoterapie (4,1%; vârsta medie 80 ani, intervalul de vârstă 67-90). Creşterea mortalităţii la pacienţii trataţi cu furosemidă plus risperidonă s-a observat în două din cele patru studii clinice. Folosirea concomitentă a risperidonei cu alte diuretice (în principal diuretice tiazidice folosite în doze mici) nu a fost asociată cu descoperiri asemănătoare. Nu a fost identificat niciun mecanism fiziopatologic pentru a explica această descoperire şi nu s-a observat un model consecvent pentru cauza decesului. Totuşi, medicamentul trebuie folosit cu precauţie şi trebuie avute în vedere riscurile şi beneficiile acestei asocieri sau ale unui tratament concomitent cu alte diuretice puternice înainte de a se lua decizia de le folosi. Nu a existat o incidenţă crescută a mortalităţii printre pacienţii care luau alte diuretice ca tratament concomitent cu risperidonă. 4 Independent de tratament, deshidratarea a fost un factor general al mortalităţii şi de aceea trebuie evitată cu grijă la pacienţii vârstnici cu demenţă. Evenimente adverse vasculare cerebrale (EAVC) În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, efectuate cu unele medicamente antipsihotice atipice, la pacienţii cu demenţă, a fost observat un risc de 3 ori mai mare de evenimente adverse cerebro-vasculare.Datele adunate din 6 studii controlate cu placebo, efectuate cu risperidonă predominant la pacienţii vârstnici (> 65 de ani) cu demenţă, au arătat că EAVC (grave sau lipsite de gravitate, combinate) au apărut la 3,3% (33/1009) din pacienţii trataţi cu risperidonă şi la 1,2% (8/712) din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Riscul relativ (intervalul de încredere 95%) a fost de 2,96 (1,34; 7,50). Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu poate fi exclus pentru alte antipsihotice sau alte categorii de pacienţi. Risperidona trebuie folosită cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru accidente vasculare cerebrale. Riscul EAVC a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu demenţă de tip mixt sau vascular în comparaţie cu demenţa Alzheimer. De aceea, pacienţii cu alte tipuri de demenţă decât Alzheimer nu trebuie trataţi cu risperidonă. Medicii sunt sfătuiţi să evalueze riscurile şi beneficiile utilizării risperidonei la pacienţii cu demenţă, luând în considerare factorii care prevestesc riscul de accident vascular cerebral la fiecare pacient în parte. Pacienţii/persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze imediat semnele şi simptomele potenţialelor EAVC, cum sunt o slăbiciune bruscă sau o amorţeală bruscă a feţei, braţelor şi picioarelor şi probleme de vedere sau vorbire. Trebuie luate în considerare fără întârziere toate opţiunile de tratament, inclusiv întreruperea administrării de risperidonă. Risperidona trebuie folosită numai pe termen scurt pentru agresivitate persistentă la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă suplimentar la abordările nefarmacologice care au avut eficacitate limitată sau nu au avut nicio eficacitate atunci când există riscul potenţial de violenţă sau autoagresivitate. Pacienţii trebuie reevaluaţi regulat, ca şi necesitatea continuării tratamentului. Hipotensiunea arterială ortostatică Datorită activităţii alfa-blocante a risperidonei, poate apărea hipotensiune arterială (ortostatică), în special în perioada iniţierii tratamentului. Hipotensiunea arterială semnificativă clinic a fost observată după punerea pe piaţă în condiţiile utilizării concomitente a risperidonei şi a tratamentului antihipertensiv. Risperidona trebuie folosită cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, tulburări de conducere, deshidratare, hipovolemie sau boli vasculare cerebrale) iar doza trebuie stabilită treptat conform recomandărilor (vezi pct. 4.2). Dacă apare hipotensiunea arterială ortostatică, trebuie să se ia în considerare o reducere a dozei. Leucopenia, neutropenia şi agranulocitoza În cursul tratamentelor cu cu medicamente antipsihotice, inclusiv risperidona, a fost raportată apariţia leucopeniei, neutropeniei şi agranulocitozei. Apariţia agranulocitozei a fost raportată foarte rar (< 1/10000 de pacienţi) în timpul supravegherii după punerea pe piaţă. istoric de scădere semnificativă clinic a numărului de Pacienţii cu leucocite sau de leucopenie/neutropenie indusă medicamentos trebuie monitorizaţi în timpul primelor luni de tratament şi întreruperea tratamentului cu risperidonă trebuie luată în considerare la primele semne ale unei scăderi clinic semnificative a numărului de leucocite în absenţa altor factori cauzatori. Pacienţii cu neutropenie clinic semnificativă trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia febrei sau a altor simptome sau semne de infecţie şi trataţi prompt dacă asemenea simptome sau semne apar. Pacienţii cu neutropenie severă (număr absolut de neutrofile < 1 x 109/l) trebuie să întrerupă tratamentul cu risperidonă şi numărul de leucocite trebuie urmărit până la recuperare. 5 Diskinezia tardivă/simptomele extrapiramidale (DT/SEP) Medicamentele cu proprietăţi antagonice asupra receptorilor dopaminergici au fost asociate cu inducerea diskineziei tardive caracterizată prin mişcări involuntare ritmice, mai ales ale limbii şi feţei. Declanşarea simptomelor extrapiramidale este un factor de risc al diskineziei tardive. Dacă apar semne sau simptome ale diskineziei tardive trebuie avută în vedere întreruperea terapiei cu antipsihotice. Se recomandă prudență la pacienții care primesc atât psihostimulante (de exemplu, metilfenidat) și risperidonă concomitent, deoarece simptomele extrapiramidale ar putea apărea atunci când se modifică doza unuia sau ambelor medicamente. Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului stimulant (vezi pct. 4.5). Sindromul neuroleptic malign (SNM) În timpul tratamentului cu antipsihotice s-a raportat apariţia sindromului neuroleptic malign, caracterizat prin hipotermie, rigiditate musculară, instabilitate neurovegetativă, alterarea conştienţei şi concentraţii plasmatice crescute ale creatin-fosfokinazei. Semne suplimentare includ mioglobinuria (rabdomioliza) şi insuficienţă renală acută. În acest caz, trebuie întreruptă administrarea tuturor antipsihoticelor, inclusiv a risperidonei. Boala Parkinson şi demenţa cu corpi Lewy Medicii trebuie să aprecieze raportul risc/beneficiu când prescriu antipsihotice, inclusiv risperidona pacienţilor cu boală Parkinson sau cu demenţă cu corpi Lewy (DCL). Boala Parkinson se poate agrava în cazul tratamentului cu risperidonă. Ambele grupuri pot cunoaşte un risc crescut de sindrom neuroleptic malign, precum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice; aceşti pacienţi fiind excluşi din studiile clinice. Manifestarea acestei sensibilităţi crescute poate include confuzie, obnubilare, instabilitate posturală cu căderi frecvente, precum şi simptome extrapiramidale. Hiperglicemia şi diabetul zaharat În timpul tratamentului cu risperidonă au fost raportate hiperglicemie, diabet zaharat şiexacerbarea unui diabet zaharat pre-existent. În anumite cazuri, a fost raportată mai întâi o creştere în greutate, care poate fi un factor predispozant. Asocierea cu cetoacidoza a fost raportată foarte rar şi asocierea cu coma diabetică a fost raportată rar. Se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a pacienţilor în concordanţă cu ghidurile pentru utilizarea antipsihoticelor. Pacienţii în tratament cu oricare antipsihotic atipic, inclusiv risperidona, trebuie monitorizaţi pentru simptome de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia şi senzaţia de slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru înrăutăţirea controlului glicemiei. Creştere în greutate În timpul utilizării risperidonei a fost raportată creştere semnificativă în greutate. Greutatea trebuie monitorizată periodic. Hiperprolactinemia Hiperprolactinemia este o reacţie adversă frecventă a tratamentului cu risperidonă. Este recomandată evaluarea concentraţiilor plasmatice ale prolactinei la pacienţii cu semne ale unor posibile reacţii adverse corelate cu valorile prolactinei (de exemplu ginecomastie, tulburări menstruale, anovulaţie, afectarea fertilităţii, libido diminuat, disfuncţie erectilă şi galactoree). Studiile efectuate pe culturi de ţesuturi sugerează că prin intermediul prolactinei la om poate fi stimulată creşterea celulelor tumorale la sân. Deşi până acum, în studiile clinice şi epidemiologice nu a fost demonstrată nici o asociere netă cu administrarea de antipsihotice , se recomandă precauţie în cazul utilizării la pacienţii cu antecedente medicale relevante. Risperidona trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu hiperprolactinemie preexistentă şi la pacienţii cu posibile tumori dependente de prolactină. Prelungirea intervalului QT Prelungirea intervalului QT a fost foarte rar raportată ulterior punerii pe piaţă. Ca în cazul altor antipsihotice, se recomandă precauţie atunci când risperidona este prescrisă pacienţilor cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, bradicardie sau tulburări electrolitice (hipokaliemia, hipomagneziemia), întrucât poate creşte riscul de efecte 6 aritmogene, şi în cazul folosirii concomitente a unor medicamente cunoscute pentru efectul lor de prelungire a intervalului QT. Convulsii Risperidona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu antecedente de convulsii sau cu alte afecţiuni care pot coborî pragul convulsivant. Priapism Priapismul poate apărea în timpul tratamentului cu risperidonă din cauza efectelor sale blocante alfa- adrenergice. Reglarea temperaturii corporale Perturbarea capacităţii organismului de a reduce temperatura centrală a corpului a fost atribuită medicamentelor antipsihotice. Se recomandă prudenţă corespunzătoare în prescrierea de risperidonă pacienţilor care au stări ce ar putea contribui la creşterea temperaturii centrale a corpului, precum exerciţii fizice susţinute, expunerea la temperaturi extreme, tratament concomitent cu acţiune anticolinergică sau posibilitate de deshidratare. Efect antiemetic În studiile preclinice cu risperidonă s-a observat un efect antiemetic. Acest efect, dacă apare la om, poate masca semnele şi simptomele supradozajului cu anumite medicamente sau ale unor afecţiuni precum ocluzia intestinală, sindromul Reye şi tumorile cerebrale. Insuficienţă renală şi hepatică Pacienţii cu insuficienţă renală au o capacitate mai scăzută de a elimina fracţia antipsihotică activă decât adulţii cu o funcţie renală normală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă creşteri ale concentraţiei plasmatice ale fracţiunii libere a risperidonei (vezi pct. 4.2). Tromboembolism venos (TEV) În cazul administrării de medicamente antipsihotice, au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV). Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă frecvent factori de risc pentru TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu risperidonă şi trebuie luate măsuri de prevenţie adecvate. Sindrom de iris flasc intraoperator Sindromul de iris flasc intraoperator (SIFI) a fost observat în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă la unii pacienţi trataţi cu medicamente cu efect antagonist alfa1a-adrenergic, inclusiv risperidona (vezi pct. 4.8). SIFI poate să crească riscul de complicaţii oculare în timpul şi după intervenţia chirurgicală. Utilizarea prezentă sau anterioară de medicamente cu efect antagonist alfa1a-adrenergic trebuie adusă la cunoştinţa chirurgului oftalmolog înaintea intervenţiei chirurgicale. Beneficiul potenţial al întreruperii tratamentului alfa1-blocant înainte de intervenţia chirurgicală pentru cataractă nu a fost stabilit şi trebuie comparat cu riscul întreruperii tratamentului antipsihotic. Copii şi adolescenţi Înainte de a se prescrie risperidonă unui copil sau adolescent cu tulburări de comportament, aceştia trebuie evaluaţi cu atenţie pentru cauzele fizice şi sociale ale comportamentului agresiv, cum sunt durerea sau cerinţe inadecvate ale mediului de provenienţă. Efectul sedativ al risperidonei trebuie monitorizat îndeaproape la acest grup de populaţie din cauza posibilelor consecinţe asupra capacităţii de învăţare. O schimbare a momentului administrării risperidonei poate îmbunătăţi impactul sedării asupra atenţiei la copii şi adolescenţi. Risperidona a fost asociată cu creşteri medii ale greutăţii corporale şi indicelui de masă corporală (IMC). Se recomandă măsurarea greutăţii corporale înainte de iniţierea tratamentului şi monitorizarea regulată a greutăţii corporale, pe parcursul tratamentului. 7 În studiile de extensie, deschise, de lungă durată, modificările înălţimii se încadrau în valorile aşteptate ale normelor adecvate vârstei. Nu a fost studiat adecvat efectul tratamentului pe termen lung cu risperidonă asupra maturizării sexuale şi înălţimii. Din cauza efectelor potenţiale ale hiperprolactinemiei prelungite asupra creşterii şi a maturizării sexuale la copii şi adolescenţi, trebuie avută în vedere evaluarea clinică regulată a statusului endocrinologic, incluzând măsurători ale înălţimii, greutăţii, maturizării sexuale, monitorizarea menstruaţiei şi alte efecte potenţiale legate de prolactină. Rezultatele unui mic studiu observaţional, efectuat după punerea pe piaţă, au arătat că subiecţii cu vârsta cuprinsă între 8-16 ani, expuşi la risperidonă, au fost în medie cu aproximativ 3,0-4,8 cm mai înalţi decât cei trataţi cu alte medicamente antipsihotice atipice. Acest studiu nu a fost adecvat pentru a determina dacă expunerea la risperidonă a avut vreun impact asupra înălţimii definitive la adult, sau dacă rezultatul a fost consecinţa unui efect direct al risperidonei asupra creşterii osoase, sau unui efect al bolii preexistente în sine asupra creşterii osoase, sau rezultatul unui control mai bun al bolii preexistente, având ca rezultat o mărire a creşterii liniare. Pe parcursul tratamentului cu risperidonă trebuie efectuate examinări regulate cu scopul de a identifica simptomele extrapiramidale şi alte tulburări de mişcare. Pentru recomandări specifice legate de doze la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2. Excipienţi Comprimatele filmate conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni legate de farmacodinamică Medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT Similar altor antipsihotice, se recomandă precauţie în prescrierea risperidonei împreună cu medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt antiaritmicele (de exemplu chinidina, disopiramida, procainamida, propafenona, amiodarona, sotalolul), antidepresive triciclice (adică amitriptilina), antidepresive tetraciclice (adică maprotilina), unele antihistaminice, alte antipsihotice, unele antimalarice (adică derivaţi de chinină şi meflochina) şi cu medicamente care determină dezechilibru electrolitic (hipopotasemie, hipomagneziemie), bradicardie sau cele care inhibă metabolizarea hepatică a risperidonei. Aceasta listă indică anumite medicamente, dar nu este exhaustivă. Medicamente cu acţiune centrală şi alcoolul etilic Risperidona trebuie folosită cu precauţie în asociere cu alte substanţe care acţionează la nivel nervos central, în special cu alcoolul etilic, opiaceele, antihistaminicele şi benzodiazepinele, din cauza riscului crescut de sedare. Levodopa şi agonişti dopaminergici Risperidona poate antagoniza efectul levodopei şi al altor agonişti dopaminergici. În cazul în care această asociere este considerată necesară, în special în stadiile avansate ale bolii Parkinson, trebuie prescrisă doza minimă eficace pentru fiecare tip de medicament. Medicamente cu efect hipotensiv Ulterior punerii pe piaţă s-a observat hipotensiune arterială semnificativă clinic în cazul administrării risperidonei concomitent cu tratamentul antihipertensiv. 8 Paliperidonă Nu este recomandată utilizarea concomitentă de risperidonă administrată pe cale orală cu paliperidonă, deoarece paliperidona este metabolitul activ al risperidonei şi asocierea celor două medicamente poate să ducă la o expunere suplimentară la fracţiunea activă, cu efect antipsihotic. Psihostimulante Utilizarea combinată a psihostimulantelor (de exemplu, metilfenidat) cu risperidonă poate duce la simptome extrapiramidale după schimbarea oricărui tratament sau a ambelor tratamente (vezi pct. 4.4). Interacţiuni legate de farmacocinetică Alimentele nu afectează absorbţia risperidonei. Risperidona este metabolizată în principal pe calea CYP2D6 şi într-o proporţie mai mică pe calea CYP3A4. Atât risperidona, cât şi metabolitul său activ 9-hidroxirisperidona sunt substrat al glicoproteinei-P (gp-P). Substanţele care modifică activitatea CYP2D6 sau substanţele care inhibă puternic sau care induc activitatea CYP3A4 şi/sau a gp-P pot influenţa farmacocinetica fracţiunii active, cu efect antipsihotic, a risperiodonei. Inhibitori puternici ai CYP2D6 Administrarea concomitentă a risperidonei cu un inhibitor puternic al CYP2D6 poate să crească concentraţia plasmatică a risperidonei, dar mai puţin a fracţiunii active, cu efect antipsihotic. Doze mai mari dintr-un inhibitor puternic al CYP2D6 pot creşte concentraţiile fracţiunii active, cu efect antipsihotic, a risperidonei (de exemplu paroxetina, vezi mai jos). Este de aşteptat ca şi alţi inhibitori ai CYP2D6, cum este chinidina, să afecteze concentraţiile plasmatice ale risperidonei într-un mod asemănător. La începutul sau la întreruperea tratamentului concomitent cu paroxetină, chinidină sau alt inhibitor puternic al CYP2D6, în special în doze mari, medicul trebuie să reevalueze dozele de risperidonă. Inhibitori ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P Administrarea concomitentă a risperidonei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale fracţiunii active, cu efect antipsihotic, a risperidonei. La începutul sau întreruperea tratamentului cu itraconazol sau alt inhibitor puternic al CYP3A4 şi/sau gp-P, medicul trebuie să reevalueze dozele de risperidonă. Inductori ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P Administrarea concomitentă a risperidonei cu un inductor puternic al CYP3A4 şi/sau gp-P pot scădea concentraţiile plasmatice ale fracţiunii active, cu efect antipsihotic, a risperidonei. La începutul sau întreruperea tratamentului cu carbamazepină sau alt inductor puternic al CYP3A4 şi/sau gp-P, medicul trebuie să reevalueze dozele de risperdonă. Inductorii CYP3A4 îşi extercită efectul într-o manieră dependentă de timp şi pot trece cel puţin 2 săptămâni până să atingă efectul maxim după introducere. Invers, la întreruperea tratamentului, poate dura cel puţin 2 săptămâni ca inducerea CYP3A4 să se diminueze. Medicamente cu legare în proporţie crescută de proteinele plasmatice Atunci când risperidona se administrează împreună cu medicamente cu legare în proporţie crescută de proteinele plasmatice, nu s-a observat o desprindere relevantă clinic de proteinele plasmatice a niciunuia dintre medicamente. Atunci când se utilizează medicamente concomitente, trebuie citite informaţiile despre medicament corespunzătoare, cu privire la calea de metabolizare şi posibila necesitate de ajustare a dozelor. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Nu este cunoscută relevanţa rezultatelor acestor studii pentru copii şi adolescenţi. 9 Utilizarea concomitentă a psihostimulantelor (de exemplu metilfenidat) cu risperidona la copii şi adolescenţi nu a modificat farmacocinetica şi eficacitatea risperidonei. Exemple Exemple de medicamente care pot interacţiona sau pentru care s-a dovedit că nu interacţionează cu risperidona sunt enumerate mai jos: Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii risperidonei Antibacteriene: • Eritromicina, un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor al gp-P, nu modifică farmacocinetica risperidonei şi a fracţiunii active, cu afect antipsihotic. • Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4 şi un inductor al gp-P, a scăzut concentraţiile plasmatice ale fracţiunii active, cu efect antipsihotic. Anticolinesterazice: • Donepezilul şi galantamina, ambele substraturi ale CYP2D6 şi CYP3A4, nu au arătat un efect relevant clinic asupra farmacocineticii risperidonei şi asupra fracţiunii active, cu efect antipsihotic. Antiepileptice: • Pentru carbamazepină, un inductor puternic al CYP3A4 şi un inductor al gp-P, s-a arătat că scade concentraţiile plasmatice ale fracţiunii active, cu efect antipsihotic, a risperidonei. Efecte similare pot fi observate cu fenitoina şi fenobarbital care, de asemenea, induc enzimele hepatice CYP3A4, precum şi gp-P. • Topiramatul a scăzut modest biodisponibilitatea risperidonei, dar nu şi pe cea a fracţiunii active, cu efect antipsihotic. Prin urmare, această interacţiune este puţin probabil să aibă semnificaţie clinică. Antimicotice: • Itraconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor al gp-P, la doze de 200 mg/zi, a crescut concentraţiile plasmatice ale fracţiunii active, cu efect antipsihotic, cu aproximativ 70%, la doze de risperidonă de 2 până la 8 mg/zi. • Ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor al gp-P, la doze de 200 mg/zi, a risperidonei şi a scăzut concentraţia plasmatică a crescut concentraţia plasmatică a 9-hidroxirisperidonei. Antipsihotice: • Fenotiazinele pot creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, dar nu şi pe cele ale fracţiunii active, cu efect antipsihotic. Antivirale: • Inhibitori de proteaze: nu sunt disponibile date din studii specifice; cu toate acestea, având în vedere că ritonavirul este un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor slab al CYP2D6, ritonavirul şi inhibitorii de proteaze potenţaţi cu ritonavir pot creşte concentraţiile fracţiunii active, cu efect antipsihotic, a risperidonei. Blocante beta-adrenergice: • Unele blocante beta-adrenergice pot să crească concentraţiile plasmatice ale risperidonei, dar nu şi pe acelea ale fracţiunii active, cu efect antipsihotic. Blocantele canalelor de calciu: • Verapamilul, un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor al gp-P, creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei şi ale fracţiunii active, cu efect antipsihotic. Medicamente cu acţiune la nivel gastro-intestinal: 10 • Antagoniştii receptorilor H2: Cimetidina şi ranitidina, inhibitori slabi ai CYP2D6 şi CYP3A4, cresc biodisponibilitatea risperidonei, dar numai marginal pe cea a fracţiunii active cu efect antipsihotic. ISRS şi antidepresive triciclice: • Fluoxetina, un inhibitor puternic al CYP2D6, creşte concentraţia plasmatică a risperidonei, dar mai puţin pe cea a fracţiunii active, cu efect antipsihotic. • Paroxetina, un inhibitor puternic al CYP2D6, creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei; dar, la doze de până la 20 mg/zi, mai puţin pe cea a fracţiunii active, cu efect antipsihotic. Cu toate acestea, dozele mai mari de paroxetină pot creşte concentraţiile fracţiunii active, cu efect antipsihotic, a risperidonei. • Antidepresivele triciclice pot creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, dar nu şi pe acelea ale fracţiunii active, cu efect antipsihotic. Amitriptilina nu afectează farmacocinetica risperidonei sau pe cea a fracţiunii active, cu efect antipsihotic. • Sertralina, un inhibitor slab al CYP2D6, şi fluvoxamina, un inhibitor slab al CYP3A4, la doze de până la 100 mg/zi nu sunt asociate cu modificări clinic semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale fracţiunii active, cu efect antipsihotic, a risperidonei. Cu toate acestea, doze mai mari de 100 mg/zi de sertralină sau fluvoxamină pot să crească concentraţiile fracţiunii active, cu efect antipsihotic, a risperidonei. Efectul risperidonei asupra farmacocineticii altor medicamente Antiepileptice: • Risperidona nu a demonstrat un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii valproatului sau topiramatului. Antipsihotice: • Aripiprazolul, un substrat al CYP2D6 şi al CYP3A4: Comprimatele de risperidonă sau soluţia injectabilă nu au afectat farmacocinetica aripirazolului şi a metabolitului său activ, dehidroaripiprazol. Glicozide digitalice: • Risperidona nu a demonstrat un efect clinic relevant asupra farmacocineticii digoxinei. Litiu: • Risperidona nu a demonstrat un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii litiului. Administrarea concomitentă a risperidonei cu furosemid • Vezi pct. 4.4 cu privire la mortalitatea crescută la pacienţii vârstnici cu demenţă, cărora li se administrează concomitent furosemidă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea risperidonei la gravide. Risperidona nu s-a dovedit teratogenă în studiile la animale, dar s-au descoperit alte tipuri de toxicitate asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv risperidona) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină prezintă după naştere risc de reacţii adverse incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere care pot varia ca severitate şi durată. S-au raportat cazuri de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentaţie. Ca urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Risperidona nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Dacă în timpul sarcinii este necesară întreruperea tratamentului, aceasta nu trebuie făcută brusc. 11 Alăptarea În studiile la animale, risperidona şi 9 hidroxi-risperidona se excretă în lapte. De asemenea, la om, s-a demonstrat că risperidona şi 9 hidroxi-risperidona se excretă în laptele matern în cantităţi mici. Nu sunt disponibile date privind apariţia de reacţii adverse la sugarii alăptați la sân. De aceea, trebuie evaluat avantajul alăptării comparativ cu riscurile potenţiale pentru copil. Fertilitatea Similar cu alte medicamente care antagonizează receptorii D2 dopaminergici, risperidona creşte valorile plasmatice ale prolactinei. Hiperprolactinemia poate suprima secreţia de GnRH din hipotalamus, rezultând o secreţie scăzută a gonadotropinei din glanda pituitară. Aceasta, la rândul ei, poate inhiba funcţia de reproducere prin afectarea steroidogenezei gonadelor atât la bărbaţi, cât şi la femei. Nu au fost observate efecte relevante în studiile non-clinice. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Risperidona are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje din cauza potențialelor reacții adverse vizuale şi asupra sistemului nervos (vezi pct. 4.8). De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosescă utilaje până când nu se cunoaşte sensibilitatea lor la medicament. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) (incidenţa ≥10%) sunt: parkinsonism, sedare/somnolență, cefalee şi insomnie. RAM ce par să depindă de doză includ parkinsonismul și acatizia. Mai jos se prezintă toate RAM care s-au raportat în studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, în funcție de categoria de frecvenţă estimată din studiile clinice cu risperidonă. Se utilizează următorii termeni şi frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Clasificare pe aparate, sisteme și organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Reacție adversă la medicament Frecvență Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare pneumonie, bronșită, infecție a tractului respirator superior, sinuzită, infecție a tractului urinar, infecție otică, gripă infecție infecție a tractului respirator, cistită, infecție oculară, tonsilită, onicomicoză, celulită, infecție localizată, infecție virală, acarodermatită neutropenie, leucocitopenie, trombocitopenie, anemie, scăderea hematocritului, eozinofilie agranulocitozăc 12 Clasificare pe aparate, sisteme și organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Reacție adversă la medicament Frecvență Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare hipersensibilitate Reacție anafilacticăc hiperprolactinemiea secreție inadecvată de hormon antidiuretic, glicozurie Intoxicație cu apăc, hipoglicemie, hiperinsulinemiec, hipertrigliceridemi e Cetoacidoză diabetică Somnambulism, tulburări alimentare legate de somn, stare hipoafectivă, anorgasmie Sindrom neuroleptic malign, tulburări cerebrovasculare, comă diabetică, nesiguranță a mișcărilor capului Glaucom, tulburări de mișcare a ochilor, mișcări oculogire, cruste pe marginea pleoapelor, sindrom de iris flasc intraoperatorc Tulburări metabolice şi de nutriţie Creșterea greutății corporale, creșterea apetitului alimentar, scăderea apetitului alimentar Diabet zaharatb, hiperglicemie, polidipsie, scăderea greutății corporale, anorexie, hipercolesterolemie Tulburări psihice Insomnied Tulburări ale somnului, agitație, depresie, anxietate Manie, stare confuzivă, scăderea libidoului, nervozitate, coșmaruri Tulburări ale sistemului nervos Sedare/ somnolență, parkinsonism d, cefalee Acatizied, distonied, amețeli, diskinezied, tremor Tulburări oculare Vedere încețoșată, conjunctivită Diskinezie tardivă, ischemie cerebrală, aresponsiv la stimuli, pierderea conștienței, scăderea conștienței, convulsiid, sincopă, hiperactivitate psihomotorie, tulburări ale echilibrului, tulburări ale coordonării motorii, amețeli posturale, tulburări ale atenției, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, parestezie Fotofobie, xeroftalmie, hipersecreție lacrimală, hipermie oculară Tulburări acustice şi vestibulare Vertij, tinitus, otalgie 13 Clasificare pe aparate, sisteme și organe Tulburări cardiace Reacție adversă la medicament Frecvență Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Tahicardie aritmie sinusală Fibrilație atrială, bloc atrioventricular, tulburări de conducere intracardiacă, interval QT prelungit electrocardiografic, bradicardie, electrocardiogramă anormală, palpitații, Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială, Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Dispnee, faringodinie, laringodinie, tuse, epistaxis, congestie nazală Dureri abdominale, disonfort abdominal, vărsături, greață, constipație, diaree, dispepsie, xerostomie, durere dentară Erupţie cutanată, eritem Spasme musculare, durere musculoscheletică, durere spinală, artralgie hipotensiune ortostatică, eritem tranzitoriu Pneumonie de aspirație, congestie pulmonară, congestie a tractului respirator, raluri, wheezing, disfonie, tulburări respiratorii Incontinență fecală, fecalom, gastroenterită, disfagie, flatulență Embolie pulmonară, tromboză venoasă Sindrom de apnee în timpul somnului, hiperventilație Ileus Pancreatită, ocluzie intestinală, edem lingual, cheilită Erupție postmedicamentoa să, mătreață Angioedem Rabdomioliză Urticarie, prurit, alopecie, hiperkeratoză, eczemă, xerodermie, decolorarea pielii, acnee, dermatită seboreică, tulburări ale pielii, leziuni cutanate Creatinfosfochinazemie crescută, anomalii de postură, redoare articulară, edeme articulare, slăbiciune musculară, dureri de ceafă Incontinență urinară Polakiurie, retenție urinară, disurie Sindrom de întrerupere neonatalăc 14 Reacție adversă la medicament Frecvență Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare Clasificare pe aparate, sisteme și organe Tulburări ale aparatului genital şi sânului Edemd, pirexie, durere toracică, astenie, fatigabilitate, durere Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Tulburări hepatobiliare Priapismc, întârzierea menstruației, angorjarea sânilor, creșterea în volum a sânilor, secreție de la nivelul sânilor Hipotermie, scăderea temperaturii corporale, senzație de răceală periferică, sindrom de întrerupere, indurațiec icter Disfuncție erectilă, Tulburări de ejaculare, amenoree, tulburări menstrualed, ginecomastie, galactoree, disfuncție sexuală, mastodinie, disconfort la nivelul sânilor, scurgeri vaginale Edem facial, frisoane, creșterea temperaturii corporale, tulburări de mers, sete, disconfort toracic, stare generală de rău, indispoziţie, disconfort Creșterea concentrațiilor transaminazelor, creșterea concentrației gama- glutamiltransferazei, creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice Durere legată de procedurile utilizate Cădere Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate a Hiperprolactinemia poate în unele cazuri să conducă la ginecomastie, tulburări menstruale, amenoree, anovulaţie, galactoree, tulburări ale fertilităţii, scăderea libidoului, disfuncţie erectilă. b În studiile controlate prin placebo, diabetul zaharat a fost raportat la 0,18% dintre pacienții tratați cu risperidonă, comparativ cu 0,11% dintre pacienții din grupul placebo. Incidența totală din toate studiile clinice a fost de 0,43% dintre toți pacienții tratați cu risperidonă. c Neobservat în studiile clinice cu risperidonă, însă observat în perioada de după punerea pe piață. d Pot apărea tulburări extrapiramidale: parkinsonism (hipersecreţie salivară, rigiditate musculo- scheletică, parkinsonism, salivat în exces, rigiditate în roată dinţată, bradikinezie, hipokinezie, facies în mască, contracţie musculară, akinezie, rigiditate nucală, rigiditate musculară, mers parkinsonian şi reflex glabelar anormal, tremor parkinsonian de repaus), acatizie (acatizie, agitaţie, hiperkinezie şi sindromul picioarelor neliniştite), tremor, diskinezie (diskinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonii), distonie. Distonia include hipertonie, torticolis, contracţii musculare involuntare, contracturi musculare, blefarospasm, oculogiraţie, paralizia limbii, spasm facial, laringospasm, miotonie, opistotonus, spasm orofaringian, pleurototonus, spasmul limbii şi trismus. Trebue remarcat faptul că este inclus un spectru mai larg de simptome, care nu au în mod necesar origine extrapiramidală. Insomnia include: insomnie inițială, insomnia de la jumătatea nopții. Convulsiile includ: convulsii tip Grand mal. Tulburările menstruale includ: menstruație neregulată, oligomenoree. Edemul include: edem generalizat, edem periferic, edem cu godeu. 15 Reacții adverse reportate la utilizarea medicamentelor care conțin paliperidonă Paliperidona este metabolitul activ al risperidonei, de aceea, profilul reacțiilor adverse este relevant pentru ambele substanțe (inclusiv în formele farmaceutice orale și injectabile). Suplimentar față de reacțiile adverse descrise anterior, la utilizarea medicamentelor care conțin paliperidonă au fost reportate următoarele reacții adverse, care pot fi de așteptat să apară și la risperidonă. Tulburări cardiace: sindrom de tahicardie posturală ortostatică. Efecte de clasă Similar altor antipsihotice, după punerea pe piaţă, pentru risperidonă s-au raportat cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT. Alte efecte cardiace de clasă raportate pentru antipsihotice care prelungesc intervalul QT includ aritmie ventriculară, fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară, moarte subită, stop cardiac şi torsada vârfurilor. Tromboembolism venos În timpul tratamentului cu antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos, incluzând cazuri de embolie pulmonară şi cazuri de tromboză venoasă profundă, cu frecvenţă necunoscută. Creştere în greutate Procentele pacienţilor adulţi cu schizofrenie cărora li s-a administrat placebo sau risperidonă care îndeplinesc un criteriu de creştere ponderală de ≥ 7% din greutatea corporală au fost comparate într-un grup de studii controlate cu placebo fiecare având durata de la 6 la 8 săptămâni, relevând o incidenţă mai mare semnificativ statistic a creşterii ponderale în cazul risperidonei (18%) în comparaţie cu placebo (9%). În datele cumulate din studii controlate cu placebo, fiecare cu durata de 3 săptămâni, la pacienţii adulţi cu manie acută, incidenţa creşterii ponderale de ≥ 7% la momentul final a fost comparabilă în grupurile cu risperidonă (2,5%) şi placebo (2,4%) şi a fost uşor mai mare decât la grupul cu control activ (3,5%). La grupul de pacienţi copii şi adolescenţi cu tulburări de comportament şi alte tulburări de comportament disruptive, în studiile pe termen lung, greutatea corporală a crescut cu o medie de 7,3 kg după 12 luni de tratament. Creşterea estimată a greutăţii corporale la copiii cu vârste cuprinse între 5 şi 12 ani este de 3 până la 5 kg pe an. Între vârstele 12-16 ani, această magnitudine a creşterii ponderale de la 3 la 5 kg pe an se menţine la fete, în timp ce băieţii acumulează aproximativ 5 kg pe an. Informaţii suplimentare la grupe speciale de pacienţi Mai jos sunt descrise reacţii adverse la medicament care au fost raportate cu o incidenţă mai mare la persoane vârstnice cu demenţă sau la copii şi adolescenţi decât la grupul pacienţilor adulţi: Persoane vârstnice cu demenţă Atacul ischemic tranzitoriu şi accidentele vasculare cerebrale sunt RAM raportate în studiile clinice cu o frecvenţă de 1,4%, respectiv de 1,5% la pacienţii vârstnici cu demenţă. În plus, s-au raportat următoarele RAM cu o frecvenţă de ≥5% la pacienţii vârstnici cu demenţă şi cu o frecvenţă de cel puţin două ori mai mare decât cea observată la alte grupuri de pacienţi adulţi: infecţii ale tractului urinar, edem periferic, letargie şi tuse. Copii şi adolescenţi În general, se așteaptă ca tipurile de reacții adverse la copii să fie similare celor observate la adulți. S-au raportat următoarele RAM cu o frecvenţă ≥5% la pacienţii copii şi adolescenţi (între 5 şi 17 ani) şi cu o frecvenţă de cel puţin două ori mai mare decât cea observată în studiile clinice la adulţi: somnolenţă/sedare, fatigabilitate, cefalee, apetit alimentar crescut, vărsături, infecţii de tract respirator superior, congestie nazală, algii abdominale, ameţeală, tuse, febră, tremor, diaree şi enurezis. Efectul tratamentului prelungit cu risperidonă asupra maturării sexuale și a înălțimii nu a fost studiat prin metode adecvate (vezi pct. 4.4 Copii și adolescenți). Raportarea reacţiilor adverse suspectate 16 Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: + 4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele rezultate din exagerarea efectelor farmacologice ale risperidonei. Acestea includ somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială şi simptome extrapiramidale. În caz de supradozaj, s-au raportat prelungirea intervalului QT şi convulsii. Torsada vârfurilor a fost raportată în cazul unui supradozaj asociat de risperidonă oral şi paroxetină. În caz de supradozaj acut, trebuie să se ia în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente. Management Trebuie asigurată şi menţinută permeabilitatea căilor respiratorii şi asigurată o oxigenare şi ventilare adecvate. Trebuie avute în vedere lavajul gastric (după intubare, dacă pacientul este inconştient) şi administrarea de cărbune activat concomitent cu un laxativ atunci când ingerarea medicamentului a avut loc cu mai puţin de o oră în urmă. Monitorizarea funcţiilor cardiovasculare trebuie iniţiată cât mai curând posibil şi trebuie să includă o monitorizare electrocardiografică continuă pentru a diagnostica în timp util orice aritmie posibilă. Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru risperidonă. De aceea, trebuie instituite măsuri adecvate de susţinere a funcţiilor vitale. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate adecvat, prin administrarea intravenoasă de fluide şi/sau de simpatomimetice. În cazul simptomelor extrapiramidale grave,trebuie administrată medicaţie anticolinergică. Supravegherea medicală permanentă şi monitorizarea trebuie să continue până la îmbunătăţirea stării pacientului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX08. Mecanism de acţiune Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietăţi unice. Are o mare afinitate faţă de receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Risperidona se leagă, de asemenea, la nivelul receptorilor alfa1-adrenergici şi, cu afinitate mai mică, la nivelul receptorilor H1-histaminergici şi alfa2- adrenergici. Risperidona nu are afinitate pentru receptorii colinergici. Deşi risperidona este un antagonist D2 puternic, care se consideră că îmbunătăţeşte simptomele pozitive ale schizofreniei, ea determină în măsură mai mică deprimarea activităţilor motorii şi inducerea catalepsiei decât antipsihoticele clasice. Antagonismul central echilibrat serotoninergic şi dopaminergic poate reduce incidenţa reacţiilor adverse extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutică la simptomele negative şi afective ale schizofreniei. 17 Eficacitate clinică Schizofrenie Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al schizofreniei a fost stabilită în patru studii, cu durata de 4 până la 8 săptămâni, care au înrolat peste 2500 de pacienţi, care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a implicat creşterea treptată a dozei de risperidonă până la 10 mg pe zi administrată de două ori pe zi, risperidona a fost superioară faţă de placebo în scorul total al Scalei de punctare psihiatrică succintă (BPRS). Într- un studiu clinic de 8 săptămâni controlat cu placebo, implicând 4 doze fixe de risperidonă (2, 6, 10 şi 16 mg pe zi, administrate de două ori pe zi), toate cele patru grupuri tratate cu risperidonă au fost superioare celor cu placebo în ceea ce priveşte scorul total pe Scala sindromului pozitiv şi negativ (PANSS). Într-un studiu clinic comparativ al dozelor, care a durat 8 săptămâni, şi care a implicat cinci doze fixe de risperidonă (1, 4, 8, 12 şi 16 mg pe zi administrate de două ori pe zi), grupurile tratate cu doze de 4, 8, şi 16 mg pe zi de risperidonă au fost superioare grupului tratat cu doza de risperidonă de 1 mg în ceea ce priveşte scorul total PANSS. Într-un studiu clinic comparativ al dozelor de 4 săptămâni controlat cu placebo, implicând 2 doze fixe de risperidonă (4 şi 8 mg pe zi administrate o dată pe zi), ambele grupuri tratate cu doze de risperidonă au fost superioare celor cu placebo în câteva măsurători PANSS, inclusiv PANSS total şi o măsurare a răspunsului (reducere >20% în scorul total PANSS). Într-un studiu clinic cu durată mai lungă, pacienţilor trataţi ambulatoriu, care îndeplineau predominant criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi care fuseseră stabili clinic timp de cel puţin 4 săptămâni în urma medicaţiei antipsihotice, li s-a administrat aleatoriu fie risperidonă în doze de la 2 la 8 mg pe zi, fie haloperidol timp de 1 până la 2 ani de observaţie a recidivelor. Pacienţii cărora li s-a administrat risperidonă au prezentat o perioadă semnificativ mai lungă între recidive în acest interval de timp în comparaţie cu pacienţii trataţi cu haloperidol. Episoadele maniacale în boala bipolară Eficacitatea monoterapiei cu risperidonă în tratamentul acut al episoadelor maniacale asociate cu boala bipolară I a fost demonstrată în trei studii clinice dublu orb controlate cu placebo, cu monoterapie, la aproximativ 820 de pacienţi care sufereau de boală bipolară I, pe baza criteriilor DSM-IV. În cele trei studii, s-a demonstrat că risperidona în doze de 1 până la 6 mg pe zi (doza iniţială 3 mg în două studii şi 2 mg într-un studiu) a fost semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul clinic final principal prespecificat, adică, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total pe Scala de punctare a maniei la tineri (YMRS) la săptămâna 3. Rezultatele de eficacitate secundară au fost, în general, în conformitate cu rezultatul principal. Procentul de pacienţi cu o scădere de ≥50% în scorul total YMRS de la valoarea iniţială la valoarea finală la săptămâna 3 a fost semnificativ mai mare pentru risperidonă decât pentru placebo. Unul dintre cele trei studii a inclus o ramură cu haloperidol şi o fază de întreţinere de 9 săptămâni dublu orb. Eficacitatea s-a menţinut de-a lungul perioadei de 9 săptămâni de întreţinere a tratamentului. Modificarea faţă de valoarea iniţială în totalul YMRS a arătat o îmbunătăţire continuă şi a fost comparabilă între risperidonă şi haloperidol în săptămâna 12. Eficacitatea risperidonei adăugată la stabilizatorii de dispoziţie în tratamentul maniei acute a fost demonstrată în unul din două studii clinice dublu orb de trei săptămâni la aproximativ 300 de pacienţi care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru boala bipolară I. Într-un studiu de 3 săptămâni, risperidona în doze de la 1 până la 6 mg pe zi începând cu 2 mg pe zi suplimentar la litiu sau valproat a fost superioară litiului sau valproatului în monoterapie în ceea ce priveşte criteriul clinic final principal prespecificat, adică, modificarea de la valoarea iniţială a scorului total YMRS în săptămâna 3. Într-un al doilea studiu de 3 săptămâni, risperidona în doze de la 1 până la 6 mg pe zi începând de la 2 mg pe zi, asociată cu litiu, valproat sau carbamazepină, nu a fost superioară litiului, valproatului sau carbamazepinei administrate în monoterapie în ceea ce priveşte reducerea scorului total YMRS. O posibilă explicaţie pentru eşecul acestui studiu a fost inducerea clearance-ului risperidonei şi 9-hidroxi-risperidonei de către carbamazepină, ducând la concentraţii subterapeutice de risperidonă şi 9-hidroxi-risperidonă. Atunci când grupul cu carbamazepină a fost exclus într-o analiză post-hoc, risperidona asociată cu litiu sau valproat a fost superioară litiului sau valproatului administrate în monoterapie în reducerea scorului total YMRS. 18 Agresivitatea persistentă în demenţă Eficacitatea risperidonei în tratamentul simptomelor comportamentale şi psihice ale demenţei (SCPD), care includ tulburări de comportament, cum sunt agresivitatea, agitaţia, psihoza, hiperactivitatea şi tulburările afective, s-a demonstrat în trei studii clinice dublu orb, controlate cu placebo, la 1150 de pacienţi vârstnici cu demenţă moderată până la severă. Un studiu a inclus doze fixe de risperidonă de 0,5, 1, şi 2 mg pe zi. Două studii clinice cu doze flexibile au inclus grupuri tratate cu risperidonă în intervalul 0,5 până la 4 mg pe zi, respectiv 0,5 până la 2 mg pe zi. Risperidona a demonstrat eficacitate semnificativă statistic şi importantă clinic în tratarea agresiunii şi mai puţină consistenţă în tratarea agitaţiei şi psihozei la pacienţii vârstnici cu demenţă (conform măsurătorilor de Patologie comportamentală pe scala de punctare a bolii Alzheimer [BEHAVE-AD] şi Evaluarea agitaţiei Cohen-Mansfield [CMAI]). Efectul terapeutic al risperidonei a fost independent de scorul Examinării minime a stării mentale (MMSE) (şi în consecinţă de gravitate a demenţei), de proprietăţile sedative ale risperidonei, de prezenţa sau absenţa psihozei, precum şi de tipul de demenţă, Alzheimer, vasculară sau mixtă. (vezi, de asemenea, pct. 4.4) Copii şi adolescenţi Tulburările de comportament Eficacitatea risperidonei în tratamentul pe termen scurt al comportamentelor disruptive a fost demonstrată în două studii dublu orb controlate cu placebo la aproximativ 240 de pacienţi cu vârste cuprinse între 5 şi 12 ani, cu diagnostic DSM-IV de tulburări de comportament disruptive (DBD) şi funcţie intelectuală la graniţă, retard mental uşor sau moderat/tulburări de învăţare. În cele două studii, risperidona în doze de 0,02 până la 0,06 mg/kg şi zi a fost semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul clinic final principal prespecificat, adică, schimbarea de la valoarea iniţială pe subscala Probleme de comportament a Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) la săptămâna 6. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Risperidona este metabolizată în 9-hidroxi-risperidonă, care are o activitate farmacologică similară cu a risperidonei (vezi Metabolizare şi eliminare). Absorbţie Risperidona este complet absorbită după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în 1 până la 2 ore. Biodisponibilitatea orală absolută a risperidonei este de 70% (VC=25%). Biodisponibilitatea orală relativă a risperidonei dintr-un comprimat este de 94% (VC=10%) în comparaţie cu soluţia. Absorbţia nu este afectată de alimente şi astfel risperidona poate fi administrată în timpul sau între mese. Concentraţia constantă a risperidonei este atinsă într-o zi la majoritatea pacienţilor. Concentraţia constantă a 9-hidroxirisperidonei este atinsă în 4-5 zile de administrare a dozei. Distribuţie Risperidona se distribuie rapid. Volumul distribuţiei este de 1-2 l/kg. În plasmă, risperidona este legată de albumină şi alfa1-acid glicoproteină. Legătura risperidonei de proteinele plasmatice este de 90%; cea a metabolitului activ, 9-hidroxi-risperidonă, este de 77%. Metabolizare şi eliminare Risperidona este metabolizată de CYP2D6 în 9-hidroxi-risperidonă, care are o activitate farmacologică similară cu a risperidonei. Risperidona plus 9-hidroxi-risperidona formează fracţiunea antipsihotică activă. CYP2D6 este supus polimorfismului genetic. Metabolizatorii rapizi CYP2D6 transformă rapid risperidona în 9-hidroxi-risperidonă, în timp ce metabolizatorii lenţi CYP2D6 o transformă mult mai lent. Deşi metabolizatorii rapizi au concentraţii mai mici de risperidonă şi concentraţii mai mari de lenţi, farmacocinetica risperidonei şi a 9-hidroxi- 9-hidroxirisperidonă decât metabolizatorii risperidonei asociate (adică, fracţiunea antipsihotică activă), după administrare de doze unice şi repetate, este similară la metabolizatorii rapizi şi lenţi ai CYP2D6. 19 O altă cale metabolică a risperidonei este N-dezalchilarea. Studiile in vitro pe microzomii hepatici umani au arătat că risperidona la o concentraţie clinic relevantă nu inhibă substanţial biotransformarea medicamentelor metabolizate de către izoenzimele citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP 2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP3A5. La o sâptămână după administrarea orală a risperidonei, 70% din doză se excretă în urină şi 14% în fecale. În urină, risperidona plus 9-hidroxirisperidona reprezintă 35-45% din doza administrată oral. Restul reprezintă metaboliţi inactivi. După administrarea orală la pacienţii psihotici, risperidonă este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al 9-hidroxi- risperidonei şi al fracţiunii active antipsihotice este de 24 de ore. Linearitate/non linearitate Concentraţiile plasmatice ale risperidonei sunt proporţionale cu dozele în intervalul terapeutic de dozaj. Vârstnici, insuficienţă hepatică şi renală Un studiu de farmacocinetică cu doză unică, efectuat cu risperidonă administrată oral, a arătat că, în medie, la vârstnici există concentraţii plasmatice ale fracţiunii active, cu efect antipsihotic, mai mari cu 43%, un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung cu 38% şi un clearance redus al fracţiunii active, cu efect antipsihotic, cu 30%. La adulţi cu insuficienţă renală moderată, clearance-ul fracţiunii active a fost de aproximativ 48% din clearance-ul la adulţii tineri sănătoşi. La adulţii cu insuficienţă renală severă, clearance-ul fracţiunii active a fost de aproximativ 31% din clearance-ul la adulţii tineri sănătoşi. Timpul de înjumătăţire a fracţiunii active a fost de 16,7 ore la adulţii tineri, de 24,9 ore la adulţii cu insuficienţă renală moderată (sau de aproximativ 1,5 ori mai lung decât la adulţii tineri) şi de 28,8 ore la cei cu insuficienţă renală severă (sau de aproximativ 1,7 ori mai lung decât la adulţii tineri). Concentraţia plasmatică a risperidonei a fost normală la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar valoarea medie a concentraţiei plasmatice a fracţiunii libere de risperidonă a crescut cu 37,1%. Clearance-ul după administrare orală şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a risperidonei şi a fracţiunii active la adulţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă nu au fost semnificativ diferite faţă de valorile acestor parametri la adulţii tineri sănătoşi. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica risperidonei, a 9-hidroxi-risperidonei şi a fracţiunii antipsihotice active la copii şi adolescenţi este similară cu cea de la adulţi. Sexul, rasa şi fumatul O analiză farmacocinetică populaţională nu a relevant niciun efect evident al sexului, rasei şi fumatului asupra farmacocineticii risperidonei sau a fracţiunii antipsihotice active. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studii de toxicitate subcronică, în care a fost iniţiată administrarea la câini şi şobolani imaturi sexual, au fost prezente efecte dependente de doză la nivelul tractului genital masculin şi feminin şi glandelor mamare. Aceste efecte erau legate de nivelurile crescute de prolactină serică, rezultate din acţiunea blocantă a risperidonei la nivelul receptorului dopaminergic D2. În plus, studiile pe culturi de ţesut sugerează că la om creşterea celulară în tumorile mamare poate fi stimulată de prolactină. Risperidona nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure. În studiile de reproducere la şobolan cu risperidonă au fost observate reacţii adverse asupra comportamentului de împerechere al părinţilor şi asupra greutăţii la naştere ca şi a supravieţuirii puilor. La şobolani, expunerea intrauterină la risperidonă a fost asociată cu deficite cognitive la vârsta adultă. Alţi antagonişti ai dopaminei, în cazul administrării la animale gestante, au provocat efecte negative asupra învăţării şi a dezvoltării motorii la pui. Într-un studiu de toxicitate la şobolani tineri, s-a observat cresterea mortalităţii puilor şi o întârziere în dezvoltarea fizică a acestora. Într-un studiu cu durata de 40 de săptămâni, efectuat la câini tineri, maturarea sexuală a fost întârziată. Pe baza ASC, creşterea oaselor lungi nu a fost afectată la câini la doze de 3,6 ori mai mari decât maximul expunerii la om în adolescenţă (1,5 mg/zi); în timp ce efecte asupra oaselor lungi şi a maturizării sexuale au fost observate la doze de 15 ori mai mari decât expunerea la om în adolescenţă. 20 Risperidona nu a fost genotoxică într-o baterie de teste. În studiile de carcinogenitate a risperidonei pe cale orală la şobolan şi şoarece s-au observat creşteri ale adenoamelor de glandă pituitară (şoarece), adenoamelor endocrine pancreatice (şobolan), şi adenoamelor glandelor mamare (ambele specii). Aceste tumori pot fi puse în legătură cu antagonismul prelungit asupra receptorilor dopaminergici D2 şi cu hiperprolactinemia. Nu se cunoaşte relevanţa acestor descoperiri legate de tumori la rozătoare în ceea ce priveşte riscul la om. In vitro şi in vivo, modelele animale arată că dozele mari de risperidonă pot determina prelungirea intervalului QT, care a fost asociată cu o creştere teoretică a riscurilor de torsadă a vârfurilor la pacienţi. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor RISPEN 1 mg comprimate filmate Nucleu Lactoză anhidră Celuloză microcristalină Stearat de magneziu Amidon de porumb pregelatinizat Film Hipromeloză 2910 Macrogol 6000 Dioxid de titan (E 171) RISPEN 2 mg comprimate filmate Nucleu Lactoză anhidră Celuloză microcristalină Stearat de magneziu Amidon de porumb pregelatinizat Film Hipromeloză 2910 Macrogol 6000 Dioxid de titan (E 171) Oxid roșu de fer (E 172) Oxid galben de fer (E 172) RISPEN 3 mg comprimate filmate Nucleu Lactoză anhidră Celuloză microcristalină Stearat de magneziu Amidon de porumb pregelatinizat Film Hipromeloză 2910 Macrogol 6000 Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) RISPEN 4 mg comprimate filmate Nucleu Lactoză anhidră Celuloză microcristalină 21 Stearat de magneziu Amidon de porumb pregelatinizat Film Hipromeloză 2910 Macrogol 6000 Dioxid de titan (E 171) Amestec colorant verde (E 104/E 132). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Tipul ambalajului: blistere din PVC-PVdC/Aluminiu, prospect, cutie din carton Mărimi de ambalaj: Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC/Aluminiu a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 3 blistere din PVC-PVdC/Aluminiu a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 5 blistere din PVC-PVdC/Aluminiu a câte 10 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva, k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10 Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12240/2019/01-02-03 12241/2019/01-02-03 12242/2019/01-02-03 12243/2019/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: August 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2019 22