AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10425/2017/01-14 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lorista HL 100 mg/12,5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 100 mg, echivalent cu losartan 91,52 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză 83,98 mg/comprimat. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Lorista HL 100 mg/12,5 mg: comprimate filmate albe, ovale, biconvexe. Dimensiuni: 13 mm x 8 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Lorista HL este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător cu losartan sau hidroclorotiazidă în monoterapie. 4.2 Doze şi mod de administrare Combinația losartan + hidroclorotiazidă Krka este disponibilă în două concentraţii: Lorista H 50 mg/12,5 mg comprimate filmate și Lorista HL 100 mg/12,5 mg comprimate filmate. Doze Hipertensiune arterială Losartanul şi hidroclorotiazida (HCTZ) nu sunt destinate utilizării ca tratament iniţial, ci la pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător cu losartan potasic sau hidroclorotiazidă administrate în monoterapie. Este recomandată ajustarea dozei în ceea ce priveşte componentele individuale (losartan şi hidroclorotiazidă). 1 La pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător, atunci când este indicat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la administrarea combinaţiei în doză fixă. Doza uzuală de întreținere este de un comprimat de Lorista H 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg) o dată pe zi. La pacienţii care nu răspund adecvat la Lorista H 50 mg/12,5 mg, doza poate fi crescută la un comprimat de losartan 100 mg/ HCTZ 25 mg o dată pe zi. Doza maximă este de un comprimat de losartan 100 mg/HCTZ 25 mg o dată pe zi. În general, efectul antihipertensiv maxim este obţinut în decurs de trei până la patru săptămâni de la iniţierea tratamentului. Pentru pacienţii la care doza de losartan a crescut la 100 mg şi necesită un control suplimentar al tensiunii arteriale, este disponibil Lorista HL 100/12,5 (losartan 100 mg/ HCTZ 12,5 mg). Pacienţi cu insuficienţă renală şi pacienţi care efectuează ședințe de dializă La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Comprimatele de losartan şi hidroclorotiazidă nu sunt recomandate pentru pacienţii care efectuează ședințe de dializă. Comprimatele losartan/HCTZ nu trebuie administrate la pacienţi cu insuficienţă renală severă (adică clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Pacienţi cu depleţie volemică intravasculară Înainte de administrarea comprimatelor de losartan/HCTZ, trebuie corectat volumul intravascular şi/sau depleţia de sodiu. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată utilizarea losartan/HCTZ (vezi pct. 4.3). Utilizare la vârstnici La vârstnici nu este de obicei necesară ajustarea dozelor. Copii şi adolescenţi Utilizare la copii și adolescenți (<18 ani) Nu există experiență clinică la copii şi adolescenţi. Prin urmare, la copii şi adolescenţi nu trebuie administrată combinația în doză fixă losartan/hidroclorotiazidă. Mod de administrare Lorista HL poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Comprimatele Lorista HL trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă. Lorista HL poate fi administrat cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii - - - - - Hipersensibilitate la losartan, la alţi derivaţi ai sulfonamidei (cum este hidroclorotiazida) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hipokaliemia sau hipercalcemia rezistente la tratament. Insuficienţă hepatică severă; colestază şi tulburări obstructive biliare. Hiponatremie refractară la tratament. Hiperuricemie simptomatică /gută. 2 - - - - Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min). Anurie. Administrarea concomitentă a Lorista HL cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Losartan Angioedem Pacienţii cu angioedem în antecedente (edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii) trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8). Hipotensiune arterială şi depleţie volemică intravasculară La pacienţii cu depleţie volumică intravasculară şi/sau depleţie de sodiu din cauza unei terapii diuretice intensive, regim alimentar cu restricţie de sare, diaree sau vărsături, poate apare hipotensiune arterială simptomatică, în special după prima doză. Înaintea administrării Lorista HL, trebuie corectat volumul intravascular şi/sau depleţia de sodiu (vezi pct. 4.2. şi 4.3.). Dezechilibru electrolitic Dezechilibrele electrolitice sunt frecvent întâlnite la pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat şi trebuie corectate. Prin urmare, valorile concentraţiilor plasmatice ale potasiului precum şi clearance-ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie; în special pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi cu un clearance al creatininei între 30-50 ml/ min trebuie monitorizaţi cu atenţie. Nu este recomandată administrarea concomitentă a losartan/hidroclorotiazidă cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu şi substituente de sare care conţin potasiu, sau alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de potasiu (de exemplu, medicamentele care conțin trimetoprim) (vezi pct. 4.5). Insuficienţă hepatică Pe baza datelor de farmacocinetică, ce demonstrează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale losartanului la pacienţii cirotici, se recomandă utilizarea cu precauţie a Lorista HL la pacienţii cu istoric de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu există experienţă clinică privind administrarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin urmare, Lorista HL este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Insuficienţă renală Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, au fost raportate modificări ale funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală (în mod particular, la pacienţii a căror funcţie renală este dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă sau disfuncţie renală preexistentă). Similar altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic au fost raportate, de asemenea, creşteri ale ureei sanguine şi creatininei serice; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi reversibile după întreruperea tratamentului. Losartan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic. Transplant renal Nu există experientă clinică în cazul pacienţilor cu transplant renal recent. Hiperaldosteronism primar 3 În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea Lorista HL comprimate nu este recomandată la aceşti pacienţi. Boală coronariană şi boală cerebrovasculară Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţi cu afecţiune ischemică cardiovasculară şi cerebrovasculară poate determina infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral. Insuficienţă cardiacă Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală, există risc de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală (deseori acută). Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă. Diferenţe etnice Cum s-a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceilalţi antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin eficienţi în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră decât la persoanele de altă rasă, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a valorilor scăzute ale reninei în rândul populaţiei hipertensive de rasă neagră. Sarcină Tratamentul cu Lorista HL nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu Losartan/HTCZ este considerat esenţial la pacientele care planifică o sarcină, acestea trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu Lorista HL trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Hidroclorotiazidă Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic Similar tuturor tratamentelor antihipertensive, la unii pacienţi poate să apară hipotensiune arterială simptomatică. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie pentru depistarea semnelor clinice ale dezechilibrului hidric sau electrolitic, de exemplu depleţie volemică, hiponatremie, alcaloză hipocloremică, hipomagneziemie sau hipokaliemie, care pot să apară în timpul diareei intercurente sau vărsăturilor. La aceşti pacienţi trebuie efectuate determinări periodice ale electroliţilor serici, la intervale adecvate de timp. Pe vreme caniculară, la pacienţii cu edeme poate să apară hiponatremie diluţională. 4 Efecte metabolice şi endocrine Tratamentul cu tiazide poate modifica toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor de medicamente antidiabetice, inclusiv insulină (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent poate deveni manifest. Tiazidele pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina creşterea uşoară şi intermitentă a calciului seric. O hipercalcemie marcată poate fi indicatorul unui hiperparatiroidism latent. Administrarea tiazidelor trebuie întreruptă înaintea efectuării testelor pentru funcţia paratiroidiană. Tratamentul cu diuretice tiazidice poate fi asociat cu creşteri ale valorilor colesterolemiei şi trigliceridemiei. La unii pacienţi, tratamentul cu tiazide poate precipita hiperuricemia şi/sau guta. Deoarece losartanul scade concentraţia acidului uric, combinaţia în doză fixă de losartan cu hidroclorotiazidă atenuează hiperuricemia indusă de diuretic. Insuficienţă hepatică Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau afecțiune hepatică progresivă, deoarece aceasta poate determina colestază intrahepatică, iar modificări minore ale echilibrului hidroelectrolitic pot precipita coma hepatică. Lorista HL este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Cancer cutanat de tip non-melanom A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC. Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8). Toxicitate respiratorie acută După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie retras Lorista HL 100 mg/12,5 mg și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienți cu ARDS anterior în urma administrării de hidroclorotiazidă. Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la câteva săptămâni de la iniţierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, poate fi luată în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de 5 risc pentru apariţia glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă. Alte atenționări La pacienţii cărora li se administrează tiazide, cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot apărea reacţii de hipersensibilitate. La administrarea de tiazide au fost raportate exacerbări sau declanşări ale lupusului eritematos sistemic. Lorista HL conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Losartan S-a raportat că rifampicina şi fluconazolul reduc valorile metabolitului activ. Consecinţele clinice ale acestor interacţiuni nu au fost evaluate. Similar altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren, amilorid), suplimente de potasiu, substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu, sau alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de potasiu (de exemplu, medicamentele care conțin trimetoprim) poate duce la creşteri ale potasemiei. Administrarea concomitentă nu este recomandată. Similar altor medicamente care modifică excreţia sodiului, excreţia litiului poate fi redusă. Prin urmare, valorile litiului seric trebuie monitorizate cu atenţie în cazul în care sărurile de litiu sunt administrate concomitent cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II. În cazul în care antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS (de exemplu inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatorii) şi AINS neselective, efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II sau diuretice şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Combinaţia în doză fixă losartan/hidroclorotiazidă trebuie administrată cu precauţie mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului concomitent, şi ulterior periodic. La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă care sunt trataţi cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2, administrarea concomitentă a antagoniştilor receptorilor de angiotensină II poate determina deteriorarea suplimentară a funcţiei renale. Aceste efecte sunt de obicei reversibile. Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Alte substanţe care induc hipotensiune arterială cum sunt antidepresive triciclice, antipsihotice, baclofen, amifostin: utilizarea concomitentă cu aceste medicamente care scad tensiunea arterială, ca efect principal sau secundar, poate creşte riscul de hipotensiune arterială. 6 Hidroclorotiazidă In cazul administrării concomitente, următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazidice: Alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive Poate apare potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice. Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină) Tratamentul cu o tiazidă poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic. Metforminul trebuie utilizat cu precauţie din cauza riscului de acidoză lactică determinat de posibila insuficienţă renală asociată hidroclorotiazidei. Alte medicamente antihipertensive Efect aditiv. Răşini de colestiramină şi colestipol În prezenţa răşinilor schimbătoare de ioni, absorbţia hidroclorotiazidei este redusă. O doză unică de colestiramină sau colestipol poate lega hidroclorotiazida, reducând absorbţia acesteia din tractul gastro- intestinal cu până la 85%, respectiv 43%. Corticosteroizi, ACTH Accentuarea depleţiei de electroliţi, în special hipokaliemie. Amine presoare (de exemplu, adrenalină) Efectul presor al aminelor poate fi redus, dar nu într-o măsură care să excludă utilizarea acestora. Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină) Posibilă creştere a răspunsului la miorelaxant. Litiu Diureticele scad clearance-ul renal al litiului şi cresc riscul de toxicitate al litiului; nu se recomandă administrarea concomitentă. Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol) Poate fi necesară ajustarea dozei de medicament uricozuric, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia serică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă de tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol. Medicamente anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden) Creşte biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic, prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de golire gastrică. Medicamente citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, metotrexat) Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele mielosupresive ale acestora. Salicilaţi În cazul dozelor mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate creşte efectul toxic al acestora asupra sistemului nervos central. Metildopa În cazul utilizării concomitente de hidroclorotiazidă şi metildopa, au existat cazuri izolate de anemie hemolitică. 7 Ciclosporină Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi al complicaţiilor de tipul gutei. Glicozide digitalice Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă pot favoriza declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice. Medicamente a căror acţiune este influenţată de dezechilibrul potasemiei Este recomandată monitorizarea periodică a potasemiei şi efectuarea ECG în cazul administrării losartan/hidroclorotiazidă concomitent cu medicamente a căror acţiune este influenţată de dezechilibrul potasemiei (de exemplu, glicozide digitalice şi antiaritmice) şi concomitent cu următoarele medicamente (inclusiv unele antiaritmice) care induc torsada vârfurilor (tahicardie ventriculară), hipokaliemia fiind un factor predispozant al torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară): - - - Antiaritmice de clasă Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă). Antiaritmice de clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă). Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol). Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, pentamidină, terfenadină, vincamină i.v.). - Săruri de calciu Diureticele tiazidice pot creşte concentraţia calciului seric datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător. Efecte asupra investigaţiilor diagnostice Datorită efectelor asupra metabolismului calciului, tiazidele pot influenţa testele funcţionale paratiroidiene (vezi pct. 4.4). Carbamazepină Risc de hiponatremie simptomatică. Este necesară monitorizarea clinică şi biologică. Substanţe de contrast iodate În cazul deshidratării induse de diuretice, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special la administrarea dozelor mari de substanţe iodate. Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrare. Amfotericină B (parenteral), corticosteroizi, ACTH, laxative stimulante sau glicerizină (aflată în lemnul dulce) Hidroclorotiazida poate accentua dezechilibrul electrolitic, în special hipokaliemia. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de 8 conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Hidroclorotiazidă Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite perfuzia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icter, tulburări de echilibru electrolitic şi trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie folosită pentru edem gestaţional, hipertensiune arterială gestaţională sau preeclampsie din cauza riscului de volum plasmatic scăzut şi de hipoperfuzie placentară, fără un efect benefic asupra cursului bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie folosită pentru hipertensiunea arterială esenţială la femei însărcinate cu excepţia situaţiilor rare când nu poate fi folosit alt tratament. Alăptarea Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Lorista HL în timpul alăptării, Lorista HL nu este recomandat pentru utilizare și trebuie să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului. Hidroclorotiazidă Hidroclorotiazida este excretată în cantități mici în laptele uman. În doze mari, tiazidele determină o diureză intensă și pot inhiba secreția de lapte. Utilizarea Lorista HL în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă se utilizează Lorista HL în timpul alăptării, dozele utilizate trebuie să fie cât mai mici posibil. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie reţinut că, ocazional şi în cazuri individuale, în special la iniţierea tratamentului antihipertensiv sau la creşterea dozei, pot apare ameţeli şi somnolenţă. 4.8 Reacţii adverse 9 Reacţiile adverse enumerate mai jos au fost clasificate în funcţie de aparate, sisteme și organe şi frecvenţă de apariţie, în următoarele categorii: - Foarte frecvente (1/10) - Frecvente (1/100 şi <1/10) - Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100) - Rare (1/10000 şi <1/1000) - Foarte rare (<1/10000) - Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În studiile clinice cu losartan potasic şi hidroclorotiazidă, nu au apărut reacţii adverse specifice acestei combinaţii. Reacţiile adverse apărute au fost cele cunoscute la utilizarea losartan potasic şi/sau hidroclorotiazidă. În studiile clinice controlate efectuate pentru hipertensiune arterială esenţială, senzaţia de ameţeală a fost singura reacţie adversă raportată ca fiind asociată administrării medicamentului şi care a apărut cu o incidenţă mai mare decât la placebo la 1% sau mai mulţi dintre pacienţii trataţi cu losartan şi hidroclorotiazidă. Pe lângă aceste efecte, după introducerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate următoarele reacţii adverse: Aparate, sisteme și organe Tulburări hepatobiliare Investigaţii diagnostice Reacție adversă Hepatită Hiperpotasemie, creşteri ale ALT Frecvență rare rare S-au observat reacţii adverse ce ţin de componentele individuale, care pot apărea şi în cazul combinaţiei losartan potasic/hidroclorotiazidă: Losartan Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru losartan în studii clinice și din experienţa de după punerea pe piaţă. Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Tulburări hematologice şi limfatice anemie, purpură Henoch-Schönlein, echimoze, hemoliză trombocitopenie Tulburări cardiace Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări oculare Tulburări gastro-intestinale hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, sternalgie, angină pectorală, bloc AV de gradul II, eveniment cerebrovascular, infarct miocardic, palpitații, aritmie (fibrilație atrială, bradicardie sinusală, tahicardie, tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară) vertij, tinitus vedere neclară, arsuri/înțepături oculare, conjunctivită, scăderea acuității vizuale durere abdominală, greață, diaree, dispepsie 10 Frecvență mai puțin frecvente cu frecvenţă necunoscută mai puțin frecvente mai puțin frecvente mai puțin frecvente frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Tulburări hepatobiliare Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale sistemului nervos Tulburări psihice Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului constipație, durere dentară, xerostomie, flatulență, gastrită, vărsături, blocaj intestinal pancreatită astenie, fatigabilitate, durere toracică edem facial, edem, febră simptome asemănătoare gripei, indispoziție tulburări ale funcției hepatice hipersensibilitate: reacții anafilactice, angioedem, incluzând edem laringian și glotic, care duce la obstrucție a căilor respiratorii și/sau edem facial, al buzelor, faringian și/ sau lingual; la unii dintre acești pacienți angioedemul a fost raportat în antecedente în asociere cu administrarea altor medicamente, inclusiv cu inhibitori ECA anorexie, gută crampe musculare, durere de spate, durere a membrului inferior, mialgie durere a brațului, edem articular, durere de genunchi, durere musculo-scheletică, durere a umărului, rigiditate, artralgii, artrite, coxalgie, fibromialgie, slăbiciune musculară rabdomioliză cefalee, amețeli nervozitate, parestezii, neuropatie periferică, tremor, migrenă, sincopă disgeuzie insomnie anxietate, tulburare de anxietate, tulburare de panică, confuzie, depresie, vise anormale, tulburări de somn, somnolență, tulburări de memorie disfuncție renală, insuficiență renală mai puțin frecvente cu frecvenţă necunoscută frecvente mai puțin frecvente cu frecvenţă necunoscută cu frecvenţă necunoscută rare mai puțin frecvente frecvente mai puțin frecvente cu frecvenţă necunoscută frecvente mai puțin frecvente cu frecvenţă necunoscută frecvente mai puțin frecvente frecvente nicturie, poliurie, infecție a tractului urinar scăderea libidoului, disfuncție erectilă/impotență mai puțin frecvente mai puțin frecvente 11 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări vasculare Investigaţii diagnostice Hidroclorotiazidă tuse, infecții ale tractului respirator superior, congestie nazală, sinuzită, afectare a sinusurilor disconfort faringian, faringită, laringită, dispnee, bronșită, epistaxis, rinită, congestie respiratorie alopecie, dermatită, piele uscată, eritem, înroșirea feței, fotosensibilitate, prurit, erupție cutanată tranzitorie, urticarie, transpirații vasculită hipotensiune arterială ortostatică dependentă de doză hiperkaliemie, scăderea ușoară a hematocritului și hemoglobinei, hipoglicemie creșterea ușoară a uremiei și creatininemiei creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice și bilirubinei hiponatremie Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale și carcinom cu celule scuamoase) 1 agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică, leucopenie, purpură, trombocitopenie reacție anafilactică Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale anorexie, hiperglicemie, hiperuricemie, hipokaliemie, hiponatremie insomnie cefalee vedere încețoșată tranzitoriu, xantopsie efuziune coroidiană, miopie acută, glaucom acut cu unghi închis angeită necrozantă (vasculită, vasculită cutanată) detresă respiratorie, inclusiv pneumonită și edem pulmonar sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS) (vezi punctul 4.4) 12 frecvente mai puțin frecvente mai puțin frecvente mai puțin frecvente cu frecvenţă necunoscută frecvente mai puțin frecvente foarte rare cu frecvenţă necunoscută Frecvență cu frecvenţă necunoscută mai puțin frecvente rare mai puțin frecvente mai puțin frecvente frecvente mai puțin frecvente cu frecvență necunoscută mai puțin frecvente mai puțin frecvente foarte rare Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat sialoadenită, spasme, iritarea stomacului, greață, vărsături, diaree, constipație icter (colestază intrahepatică), pancreatită fotosensibilitate, urticarie, necroliză toxică epidermică lupus eritematos cutanat mai puțin frecvente mai puțin frecvente mai puțin frecvente cu frecvenţă necunoscută crampe musculare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 1Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1). glicozurie, nefrită interstițială, disfuncție renală, insuficiență renală febră, amețeli mai puțin frecvente mai puțin frecvente mai puțin frecvente Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există proceduri specifice pentru tratamentul supradozării cu Lorista HL. Tratamentul este simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale. Administrarea Lorista HL trebuie întreruptă, iar pacientul pus sub supraveghere medicală atentă. Se recomandă inducerea emezei, dacă ingestia medicamentului este recentă şi corectarea deshidratării şi echilibrului electrolitic, tratamentul comei hepatice şi hipotensiunii arteriale, conform ghidurilor de tratament. Losartan Există date clinice limitate asupra supradozajului la om. Manifestările cele mai probabile ale supradozajului pot fi hipotensiunea arterială şi tahicardia; din cauza stimulării parasimpatice (vagale) se poate instala bradicardia. În caz de hipotensiune arterială simptomatică, se va iniţia un tratament de suport. Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu sunt eliminaţi prin hemodializă. Hidroclorotiazidă Simptomele frecvente rezultă din pierderea de electroliţi (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) şi din deshidratare, din cauza diurezei excesive. În caz de administrare concomitentă de digoxină, hipopotasemia poate potenţa aritmiile cardiace. Nu se cunoaşte nivelul eliminării hidroclorotiazidei prin dializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice 13 Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretice, codul ATC: C09DA01. Losartan-Hidroclorotiazidă Ingredienţii activi din Lorista HL exercită efecte aditive de reducere a tensiunii arteriale, într-o măsură mai mare decât componentele individuale. Efectul este considerat rezultat al acţiunii complementare a celor două componente. Datorită efectului diuretic, hidroclorotiazida creşte activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, scade potasemia şi creşte concentraţiile angiotensinei II. Losartanul blochează toate efectele importante fiziologice ale angiotensinei II şi prin inhibarea aldosteronului, poate reduce pierderile de potasiu induse de diuretic. Losartan posedă un efect uricozuric moderat şi tranzitoriu. Hidroclorotiazida determină o creştere moderată a nivelelor concentraţiilor acidului uric, iar losartanul reduce hiperuricemia indusă de diuretic. Efectul antihipertensiv al Lorista HL persistă 24 ore. În studiile clinice pe o durată de cel puţin 1 an, s-a observat că efectul antihipertensiv a fost stabil. Cu toată scăderea considerabilă a presiunii sanguine, administrarea Lorista HL nu a avut vreun efect clinic semnificativ asupra frecvenţei cardiace. În studiile clinice, după 12 săptămâni de tratament cu losartan 50 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg, tensiunea diastolică, măsurată în poziţie şezândă înainte de administrarea medicamentului, a fost redusă în medie cu 13,2 mm Hg. Lorista HL este eficient în reducerea tensiunii arteriale atât la femei, cât şi la bărbaţi, fără deosebiri între rasa neagră şi celelalte rase, la pacienţi mai tineri (<65 ani) sau la vârstnici (≥65 ani) şi este eficient în hipertensiunea arterială de toate gradele. Losartan Losartan este un antagonist oral al receptorilor de angiotensină II (tip AT1). Angiotensina II se leagă de receptorul AT1, prezent în multe dintre ţesuturi (de ex. muşchii netezi vasculari, suprarenale, rinichi şi inimă) şi induce anumite reacţii biologice importante, inclusiv vasoconstricţie şi eliberarea de aldosteron. Angiotensina II stimulează de asemenea proliferarea celulelor musculaturii netede. Losartanul se leagă selectiv de receptorii AT1, lucru demonstrat de testele biologice de legare farmacologică. Losartan, la fel ca şi metabolitul său farmacologic activ, derivat de acid carboxilic (E-3172), blochează toate efectele fiziologice importante ale angiotensinei II in vitro, precum şi in vivo, indiferent de sursă şi metoda de sinteză. Losartan nu se leagă de alţi receptori hormonali sau canale de ioni, lucru important în ceea ce priveşte reglarea cardiovasculară. În plus, losartanul nu inhibă ECA (kininaza II), o enzimă responsabilă, pe lângă conversia angiotensinei I în angiotensină II, pentru descompunerea bradikininei în peptide inactive. Astfel, nu cresc efectele adverse mediate de bradikinină. Consecutiv administrării de losartan şi în lipsa feedbackului negativ produs de angiotensina II asupra secreţiei de renină, determină creşterea activităţii reninei plasmatice. Creşterea activităţii reninei în plasmă determină creşterea nivelelor plasmatice ale angiotensinei II. În timpul creşterii nivelelor angiotensinei II, prezenţa efectului antihipertensiv al losartanului şi menţinerea scăderii concentraţiilor de aldosteron plasmatic sugerează că losartanul este eficient în blocarea receptorilor angiotensinei II. După întreruperea tratamentului cu losartan, activitatea reninei plasmatice şi concentraţiile angiotensinei II revin la valorile bazale într-o perioadă de 3 zile. Losartanul şi metabolitul său activ principal posedă o afinitate mult crescută pentru receptorul AT1, decât 14 faţă de receptorul AT2. Metabolitul activ posedă o activitate mai crescută de 10 până la 40 ori faţă de losartan, la aceeaşi concentraţie. Într-un studiu ce urmărea incidenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan, în comparaţie cu pacienţii trataţi cu IECA, s-a dovedit că frecvenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan sau hidroclorotiazidă, a fost similară, dar considerabil mai mică decât la pacienţii trataţi cu IECA. În plus, metaanaliza a 16 studii dublu-orb, cu 4131 pacienţi, a arătat că incidenţa tusei raportate spontan la pacienţii trataţi cu losartan a fost similară (3,1%) grupului tratat cu placebo (2,6%) sau hidroclorotiazidă (4,1%), în timp ce în grupul tratat cu IECA a fost de 8,8%. La pacienţii hipertensivi nondiabetici cu proteinurie, administrarea losartan a scăzut semnificativ proteinuria, excreţia fracţionată de albumină şi IgG. Losartan menţine rata de filtrare glomerulară şi reduce fracţia de filtrare. În general, losartanul determină scăderea concentraţiilor plasmatice de acid uric (uzual <0,4 mg/dl), lucru evidenţiat în cadrul tratamentului de lungă durată. Losartan nu afectează reflexele autonome şi nu are efect permanent asupra noradrenalinei plasmatice. La pacienţii cu insuficienţă ventriculară stângă, dozele de losartan de 25 mg şi 50 mg au determinat efecte hemodinamice şi neurohormonale pozitive, caracterizate prin creşterea indexului cardiac şi scăderi ale presiunii fixe din capilarele pulmonare, rezistenţa vasculară sistemică, tensiunea arterială medie sistemică şi frecvenţa cardiacă, şi o reducere a nivelelor circulatorii ale aldosteronului şi, respectiv, noradrenalinei. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, apariţia hipotensiunii arteriale a fost dependentă de doză. Studii clinice la pacienţi cu hipertensiune arterială În studii clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificativ statistic ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice; în studiile clinice efectul antihipertensiv a fost menţinut până la un an. Măsurarea tensiunii arteriale la 24 ore după administrare comparativ cu 5-6 ore după administrare a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore. Efectul antihipertensiv a fost paralel cu bioritmul fiziologic diurn. Reducerea tensiunii arteriale la sfârşitul intervalului de administrare a fost aproximativ 70-80% din efectul observat la 5-6 ore după administrare. Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere marcată a tensiunii arteriale (rebound). În ciuda scăderii marcate a tensiunii arteriale, losartanul nu are efect clinic semnificativ asupra frecvenţei cardiace. Eficacitatea losartanului este similară la bărbaţi şi femei şi la pacienţii hipertensivi mai tineri (cu vârsta sub 65 ani) şi cei vârstnici. Studiul LIFE Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic randomizat, triplu-orb, controlat activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă demonstrată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi, administrându- li-se o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. Dacă nu a fost atinsă valoarea ţintă a tensiunii arteriale (<140/90 mm Hg), s-a adăugat iniţial hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, doza de losartan sau atenolol a fost crescută la 100 mg o dată pe zi. Dacă a fost necesar, pentru atingerea tensiunii arteriale ţintă, au fost adăugate alte antihipertensive (de exemplu creşterea dozei de hidroclorotiazidă la 25 mg, sau au fost adăugate blocante ale canalelor de calciu, alfa-blocante sau medicamente cu acţiune centrală, cu excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor angiotensinei II sau beta-blocantelor). Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani. 15 Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară, măsurat prin reducerea incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară, accidentului vascular cerebral şi infarctului miocardic. Cu toate că tensiunea arterială a fost scăzută în mod semnificativ la valori similare în cele două grupuri, tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13% (p=0,021, interval de încredere 95%-0,77-0,98) comparativ cu atenololul la pacienţii care au atins criteriul principal final de evaluare compus. Avantajul tratamentului cu losartan în cadrul criteriului primar compus se datorează în primul rând scăderii incidenţei accidentului vascular cerebral. Tratamentul cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p=0,001, IÎ 95% 0,63-0,89). Ratele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative între grupurile de tratament. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Hidroclorotiazidă Hidroclorotiazida este un diuretic din clasa tiazidelor. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismului renal tubular de reabsorbţie electrolitică crescând în mod direct excreţia sodiului şi clorului în cantităţi aproximativ echivalente. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de aldosteron, având drept consecinţă creşteri ale potasiului urinar şi pierderi de bicarbonat, şi scăderi ale potasiul seric. Legătura renină-aldosteron este mediată de angiotensina II şi, prin urmare, administrarea concomitentă a unui antagonist al receptorilor de angiotensină II tinde să anuleze pierderile de potasiu asociate administrării de diuretice tiazidice. După administrare orală, diureza se instalează în 2 ore, cu efect maxim la aproximativ 4 ore şi durează 16 aproximativ 6 până la 12 ore, efectul antihipertensiv persistând până la 24 ore. Cancer cutanat de tip non-melanom Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Losartan După administrare orală, losartanul este foarte bine absorbit şi în timpul metabolizării de prim pasaj, se formează un metabolit activ, derivat de acid carboxilic, precum şi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea este de 33%. Concentraţiile maxime de losartan apar la 1 oră după administrare şi, pentru metabolitul activ, la 3-4 ore. Profilul concentraţiilor plasmatice nu se modifică în cazul administrării medicamentului cu alimente. Distribuţie Losartan Losartan, precum şi metabolitul activ, se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%, în special de albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 litri. Experimentele efectuate pe şobolani au demonstrat că losartanul traversează puţin sau aproape deloc bariera hematoencefalică. Hidroclorotiazida Hidroclorotiazida trece prin bariera placentară, nu trece prin bariera hematoencefalică şi este excretată în laptele matern uman. Metabolizare Losartan Aproximativ 14% din losartanul administrat intravenos sau oral se transformă în metabolit activ. După administrarea intravenoasă sau orală de losartan potasic, marcat cu 14C, circulaţia markerului radioactiv în plasmă este atribuită losartanului şi metabolitului activ. S-a observat o conversie minimă de losartan la metabolit activ, la 1% din pacienţii monitorizaţi. Pe lângă metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi, inclusiv 2 metaboliţi principali, obţinuţi prin hidroxilarea lanţului butil, precum şi un metabolit mai puţin important, N-2 tetrazol glucuronid. Eliminare Losartan Clearance-ul plasmatic al losartanului este de aproximativ 600 ml/min, iar al metabolitului activ, de 50 ml/min. Clearance-ul renal al losartanului este de aproximativ 74 ml/min, iar al metabolitului activ, de 26 17 ml/min. După administrarea orală, 4% din doza de losartan este eliminată sub formă nemodificată, iar 6% sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului activ este lineară la doze de până la 200 mg losartan potasic, administrat oral. După administrare orală, concentraţia plasmatică de losartan şi metabolit activ scade poliexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 2 ore (losartan) şi 6-9 ore (metabolit activ). Nici losartanul, nici metabolitul activ nu produc acumulare plasmatică după administrarea unei doze de 100 mg, o dată pe zi. Excreţia biliară şi urinară contribuie la eliminarea losartanului şi metaboliţilor săi. După administrarea orală a unei doze de losartan marcat cu 14C la om, 35% din radioactivitate se regăseşte în urină şi 58% în materiile fecale. Hidroclorotiazidă Hidroclorotiazida nu este nici metabolizată şi nici eliminată rapid pe cale renală. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare în 24 ore variază între 5,6–14,8 ore. Cel puţin 61% din doza orală este eliminată sub formă nemodificată. Caracteristici la pacienți Losartan-hidroclorotiazidă Concentraţia de losartan şi metabolit activ în plasmă şi absorbţia de hidroclorotiazidă la pacienții hipertensivi vârstnici nu prezintă deosebiri semnificative faţă de pacienții hipertensivi mai tineri. Losartan După administrare orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică, fază moderată spre intermediară, concentraţiile de losartan au fost de 5 ori mai mari, iar ale metabolitului activ de 1,7 ori mai mari decât la voluntarii tineri. Studiile farmacocinetice au arătat că ASC a losartanului nu diferă la subiecții japonezi sănătoși, comparativ cu subiecții non-japonezi. Cu toate acestea, ASC a metabolitului carboxilic (E-3174) pare să fie diferită între cele două grupuri, cu o expunere de aproximativ 1,5 ori mai mare la subiecții japonezi decât la subiecții non-japonezi. Semnificația clinică a acestor rezultate nu este cunoscută. Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu sunt dializabili. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele studiilor preclinice convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate la doze repetate, de genotoxicitate, de potenţial carcinogenetic şi de toxicitate a reproducţiei nu arată prezenţa vreunei probleme de siguranţă la om. Toxicitatea potenţială a combinaţiei în doză fixă losartan/hidroclorotiazidă după administrarea orală a fost evaluată în studii de toxicitate cronică cu durata de până la şase luni, efectuate la şobolan şi câine, iar modificările observate în cadrul studiilor efectuate cu această asociere au fost determinate în principal de componenta losartan. Administrarea combinaţiei în doză fixă losartan/hidroclorotiazidă a determinat o scădere a parametrilor seriei eritrocitare (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a valorii N-ureei serice, o scădere a greutăţii inimii (fără o corelaţie histologică) şi modificări gastro-intestinale (leziuni ale membranei mucoase, ulceraţii, eroziuni, hemoragii). Nu au existat dovezi de teratogenitate la şobolani sau iepuri trataţi cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă. Atunci când femelele au fost tratate înainte de şi în tot cursul perioadei de gestaţie, a fost observată toxicitate fetală la şobolani, evidenţiată printr-o creştere uşoară a incidenţei coastelor supranumerare la generaţia F1. Aşa cum s-a observat în studii efectuate cu losartan în monoterapie, reacţiile adverse fetale şi neonatale, incluzând toxicitate renală şi deces fetal, au apărut atunci când femelele gestante de şobolan au fost tratate cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă în faza tardivă a perioadei de gestaţie şi/sau în timpul alăptării. 18 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Amidon de porumb pregelatinizat Celuloză microcristalină Lactoză monohidrat Stearat de magneziu Film: Hipromeloză Macrogol 4000 Talc Dioxid de titan (E 171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. Flacon din PEÎD: După prima deschidere a flaconului, medicamentul trebuie utilizat în termen de 100 de zile. 6.4 Precauţii speciale de păstrare A se păstra la temperaturi sub 30C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie de carton cu blistere din PVC-PVDC/Al, conținând 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 sau 112 comprimate filmate. Cutie de carton cu flacon din polietilenă (PEÎD, de culoare albă) cu capac de siguranță din polipropilenă (PP, de culoare albă), conținând 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 19 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10425/2017/01-14 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Noiembrie 2010 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2022 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Naționale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http:/www.anm.ro/. 20