AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8400/2015/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Cefepime Kabi 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine cefepimă 1 g (sub formă de diclorhidrat de cefepimă monohidrat 1189,2 mg). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă. Flacoane cu pulbere albă până la slab galbenă. pH-ul soluţiei reconstituite este cuprins între 4,0 - 6,0. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Cefepima este indicată pentru tratamentul infecţiilor severe. La adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani (vezi pct. 4.4 şi 5.1): • Pneumonie nosocomială • Infecţii ale tractului urinar complicate • Infecţii intra-abdominale complicate • Peritonită asociată dializei la pacienţii cu dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD) Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie, care apare în asociere cu sau este suspectată a fi asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus. Cefepima poate fi utilizată în tratamentul pacienţilor neutropenici, cu febră despre care se presupune că ar fi cauzată de o infecţie bacteriană. La copii cu vârsta de la 2 luni până la 12 ani şi cu greutate corporală ≤ 40 kg: • Pneumonie nosocomială • Infecţii ale tractului urinar complicate Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie, care apare în asociere cu sau este suspectată a fi asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus. Cefepima poate fi utilizată în tratamentul pacienților neutropenici, cu febră despre care se presupune că ar fi cauzată de o infecţie bacteriană. Cefepima trebuie administrată în asociere cu alte medicamente antibacteriene ori de câte ori bacteriile 1 posibil responsabile de producerea infecţiei nu se încadrează în spectrul său de acţiune. Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Cefepime Kabi trebuie administrat pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.2 “Mod de administrare”) după reconstituire (vezi pct. 6.6). Dozele depind de severitatea infecţiei, sensibilitatea bacteriilor, localizarea şi tipul infecţiei, precum şi de vârsta şi funcţia renală a pacientului. Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta > 12 ani) cântărind > 40 kg Schema de administrare recomandată pentru adulţi şi adolescenţi (cu vârsta > 12 ani), cântărind > 40 kg, cu funcţie renală normală Severitatea infecţiei Doza şi calea de administrare Intervalul dintre administrări Infecţii severe, inclusiv: - Pneumonie nosocomială - Infecţii ale tractului urinar complicate - Infecţii intra-abdominale complicate - Peritonită asociată dializei la pacienţii cu dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD) Infecţii foarte severe sau potențial letale, inclusiv: - episoade febrile cauzate de infecţii bacteriene la pacienţii neutropenici 2 g i.v. 12 ore Vezi pct. “Adulţi cu insuficienţă renală” 2 g i.v. 8 ore Durata uzuală a tratamentului este de 7 până la 10 zile, cu toate acestea, infecţiile mai severe pot necesita tratament de mai lungă durată. Pentru tratamentul empiric al neutropeniei febrile, durata uzuală a tratamentului este de 7 zile sau până la dispariţia neutropeniei. Sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 12 ani şi/sau cântărind ≤ 40 kg, cu funcţie renală normală) Doza recomandată în mod obişnuit: Sugari cu vârsta mai mică de 2 luni: Nu există date clinice suficiente pentru a susţine utilizarea cefepimei la copiii cu vârsta sub 2 luni. Sugari şi copii cu vârsta peste 2 luni şi până la 12 ani şi cu greutate corporală ≤ 40 kg: Pneumonie nosocomială, infecţii ale tractului urinar complicate: 50 mg/kg la fiecare 12 ore, timp de 10 zile. Pentru infecţii mai severe, doza poate fi administrată la intervale de 8 ore. Tratamentul empiric al neutropeniei febrile: 50 mg/kg la fiecare 8 ore, timp de 7-10 zile. 2 Copii cu greutate > 40 kg: Trebuie urmate recomandările cu privire la schema terapeutică pentru adulţi. Pentru pacienţii cu vârsta peste 12 ani, cu o greutate corporală < 40 kg, trebuie urmate recomandările cu privire la schema terapeutică corespunzătoare pentru pacienţii mai tineri, cu greutatea corporală < 40 kg. Dozele utilizate la copii nu trebuie să depăşească doza maximă recomandată pentru adulţi (2 g la fiecare 8 ore). Adulţi cu insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală, doza de cefepimă trebuie ajustată astfel încât să se compenseze viteza de eliminare renală mai scăzută. Doza iniţială de cefepimă recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trebuie să fie aceeaşi cu cea utilizată la pacienţii cu funcţie renală normală. Dozele de întreţinere de cefepimă, recomandate la adulţi şi adolescenţi (>12 ani) cu insuficienţă renală, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Dacă se cunoaşte numai concentraţia plasmatică a creatininei, pentru estimarea clearance-ului creatininei, poate fi utilizată formula de mai jos (ecuaţia Cockcroft-Gault). Concentraţia plasmatică a creatininei trebuie să reprezinte starea de echilibru a funcţiei renale: Bărbaţi: Clearance-ul creatininei (ml/min) = greutatea corporală (kg) x (140 – vârsta) 72 x concentraţia plasmatică a creatininei (mg/dl) Femei: 0,85 x valoarea calculată cu ajutorul formulei pentru bărbaţi. Schema tratamentului de întreţinere pentru adulţi şi adolescenţi (> 12 ani) cu insuficienţă renală Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza de întreţinere recomandată în funcţie de severitatea infecţiei (+ intervalul dintre administrări) Infecţii foarte severe sau potenţial letale, incluzând Infecţii severe, incluzând - episoade febrile cauzate de infecţii bacteriene la pacienţii cu neutropenie (Doza uzuală, nu este necesară ajustarea) - Penumonie nosocomială - Infecţii ale tractului urinar complicate - Infecţii intra-abdominale complicate 2 g la fiecare 8 ore 2 g la fiecare 12 ore 2 g la fiecare 12 ore 2 g la fiecare 24 ore 2 g la fiecare 24 ore 1 g la fiecare 24 ore 1 g la fiecare 24 ore 500 mg la fiecare 24 ore > 50 30-50 11-29 ≤ 10 Hemodializă* 500 mg la fiecare 24 ore 500 mg la fiecare 24 ore * Modelul farmacocinetic indică faptul că, la aceşti pacienţi, este necesară o scădere a dozei. La pacienţii cărora li se administrează cefepimă concomitent cu dializa, doza trebuie stabilită după cum urmează: o doză de încărcare de 1 g în prima zi de tratament cu cefepimă, urmată de 500 mg pe zi, pe toată durata. În zilele de dializă, cefepima trebuie administrată după şedinţa de dializă. Dacă este posibil, cefepima trebuie administrată în fiecare zi, la aceeaşi oră. Pacienţii dializaţi Pentru pacienţii dializaţi, vezi tabelul de mai sus. La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în timpul unei şedinţe de dializă cu durata de 3 ore, aproximativ 68% din cantitatea totală de cefepimă prezentă în organism la începutul şedinţei, va fi eliminată. La pacienţii care efectuează dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD), cefepima poate fi 3 administrată în aceleaşi doze recomandate pacienţilor cu funcţie renală normală, la intervale de 48 ore. Sugari şi copii cu vârsta de până la 12 ani cu greutate corporală ≤ 40 kg şi cu funcție renală afectată Deoarece, la copii, excreţia urinară este principala cale de eliminare a cefepimei (vezi pct. 5.2), la pacienţii cu vârsta sub 12 ani și insuficienţă renală, trebuie luată în considerare ajustarea dozei de cefepimă. Nu sunt disponibile date clinice la acest grup de pacienţi; cu toate acestea, deoarece profilul farmacocinetic al cefepimei este comparabil la copii, adolescenţi şi pacienţii adulţi (vezi pct. 5.2), la copii şi adolescenţi se recomandă modificări ale schemelor de administrare, similare celor de la adulţi. O doză de 50 mg/kg la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 12 ani, respectiv o doză de 30 mg/kg la copiii cu vârsta cuprinsă între 1și 2 luni sunt comparabile cu o doză de 2 g la adulţi. Se aplică aceleaşi prelungiri ale intervalelor dintre doze şi/sau aceleaşi reduceri de doze prevăzute în tabelul de mai sus. Dacă este disponibilă numai concentraţia plasmatică a creatininei, clearance-ul creatininei poate fi estimat cu ajutorul uneia dintre următoarele metode: Clearance-ul creatininei (ml/min/1,73 m²) = 0,55 x înălţimea(cm) Concentraţia plasmatică a creatininei (mg/dl) sau Clearance-ul creatininei (ml/min/1,73 m²) = 0,52 x înălţimea (cm) – 3,6 Concentraţia plasmatică a creatininei (mg/dl) Funcţie hepatică afectată Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu funcţie hepatică afectată. Administrare la pacienţii vârstnici Deoarece pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut pentru funcţie renală redusă, doza trebuie aleasă cu prudenţă şi trebuie monitorizată funcţia renală a pacientului (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Se recomandă ajustarea dozei, în cazul în care funcţia renală este redusă (vezi pct. 4.2 “Adulţi cu insuficienţă renală” şi pct. 5.2). Mod de administrare Calea de administrare: După reconstituire adecvată, Cefepime Kabi poate fi administrat prin injectare intravenoasă directă timp de 3 până la 5 minute sau injectat în tubul setului de perfuzie în timp ce pacientului i se administrează o soluţie intravenoasă compatibilă sau prin perfuzare intravenoasă timp de 30 minute. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea/diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Cefepima este contraindicată la pacienții cu antecedente de reacții de hipersensibilitate la cefepimă, la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1, la orice altă cefalosporină sau la oricare alte antibiotice beta-lactamice (de exemplu, peniciline, monobactami şi carbapaneme). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacții de hipersensibilitate Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reacții de hipersensibilitate grave și ocazional letale. Înaintea administrării tratamentului cu cefepimă, trebuie făcută o anamneză atentă pentru a stabili dacă pacientul a prezentat în antecedente reacții de hipersensibilitate la cefepimă, antibiotice beta-lactamice 4 sau la alte medicamente. Cefepima trebuie administrată cu precauție la pacienții cu antecedente de astm bronșic sau diateză alergică. Pacientul trebuie monitorizat cu atenție în timpul primei administrări. Dacă apare o reacție alergică, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Reacțiile de hipersensibilitate grave pot necesita administrare de adrenalină și alte măsuri de susținere. Activitatea antibacteriană a cefepimei Datorită spectrului de activitate antibacteriană relativ limitat al cefepimei, aceasta nu este indicată pentru tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cu excepţia cazului în care microorganismul patogen este identificat și sensibilitatea sa la cefepimă este cunoscută sau atunci când există o mare probabilitate ca tratamentul cu cefepimă să fie adecvat microorganismului(elor) patogen(e) cel(e) mai probabil(e) (vezi pct. 5.1). Suprainfecție Similar altor antibiotice, administrarea cefepimei poate determina proliferarea microorganismelor rezistente. În cazul în care, în timpul tratamentului apare suprainfecția, trebuie instituite măsuri corespunzătoare. Diaree asociată cu Clostridium difficile Diareea asociată cu Clostridium difficile (DACD) a fost raportată în asociere cu aproximativ toate medicamentele antibacteriene, inclusiv cefepima și poate varia ca severitate, de la forme ușoare de diaree, până la colită care pune viața în pericol. Diagnosticul de DACD trebuie luat în considerare la toţi pacienţii care prezintă diaree după administrarea de antibiotice. Este necesară o anamneză riguroasă, deoarece apariţia DACD a fost raportată la peste două luni de la administrarea medicamentelor antibacteriene. Dacă DACD este suspectată sau confirmată, poate fi necesară întreruperea tratamentului curent cu antibiotice care nu sunt utilizate pentru tratarea infecției cu C. Difficile. Insuficiență renală La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min) sau alte afecțiuni care pot influența funcţia renală, doza de cefepimă trebuie ajustată, astfel încât să se compenseze viteza de eliminare renală mai scăzută. Deoarece dozele uzuale pot determina concentrații plasmatice ridicate și prelungite la pacienţii cu insuficienţă renală sau alte afecțiuni care pot influența funcţia renală, doza de menținere trebuie redusă atunci când cefepima se administrează la această categorie de pacienți. Administrarea continuă trebuie stabilită în funcție de gradul de afectare al funcţiei renale, de severitatea infecţiei şi de sensibilitatea agenților patogeni cauzatori (vezi pct. 4.2 şi 5.2). În timpul supravegherii după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate următoarele reacţii adverse grave: encefalopatie reversibilă (tulburare a stării de conştienţă, inclusiv confuzie, halucinaţii, stupoare şi comă), mioclonii, crize convulsive (inclusiv stare de rău epileptic non-convulsivant) şi/sau insuficienţă renală (vezi pct. 4.8). În majoritatea cazurilor, aceste reacţii au apărut la pacienţi cu insuficienţă renală cărora li s-au administrat doze mai mari de cefepimă decât cele recomandate. În general, simptomele de neurotoxicitate au dispărut după întreruperea tratamentului şi/sau după hemodializă, dar au existat şi cazuri cu evoluţie letală. Vârstnici Dintr-un număr de peste 6400 de adulți tratați în studiile clinice cu cefepimă, 35% au fost în vârstă de 65 de ani sau peste, iar 16% în vârstă de 75 de ani sau peste. În studiile clinice, la pacienții vârstnici cărora li s-a administrat doza uzuală recomandată pentru adulți, eficacitatea clinică și siguranța în administrare au fost comparabile cu eficacitatea clinică și siguranța în administrare la pacienții adulți, cu excepția cazului în care aceștia au prezentat insuficiență renală. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost ușor prelungit, iar valorile clearance-ului renal au fost mai reduse comparativ cele 5 observate la persoanele mai tinere. Se recomandă ajustarea dozelor în cazul în care funcția renală este afectată (vezi pct.4.2 și 5.2.). Este cunoscut faptul că cefepima se excretă, în principal, la nivel renal, iar riscul de apariție a reacțiilor toxice poate fi crescut la pacienții cu insuficiență renală. Deoarece este mai probabil ca pacienții vârstnici să aibă funcția renală mai redusă, se impune alegerea atentă a dozei, iar funcția renală trebuie monitorizată (vezi pct. 4.8 și 5.2). La pacienții vârstnici cu insuficiență renală, cărora li s-a administrat doza uzuală recomandată de cefepimă, au apărut reacţii adverse grave, inclusiv encefalopatie reversibilă (tulburare a stării de conştienţă, inclusiv confuzie, halucinaţii, stupoare şi comă), mioclonii, crize convulsive (inclusiv stare de rău epileptic non-convulsivant) şi/sau insuficienţă renală (vezi pct. 4.8). Interacţiuni cu testele serologice La pacienţii cărora li s-a administrat cefepimă de două ori pe zi, a fost raportat un rezultat pozitiv al testului Coombs, fără semne de hemoliză. Cefalosporinele pot da un rezultat fals pozitiv la detectarea prezenței glucozei în urină, atunci când se utilizează teste de reducere a cuprului (soluție Benedict sau Fehling sau cu comprimate Clinitest), dar nu și atunci când glicozuria se determină prin teste enzimatice (glucozo-oxidaza). Prin urmare, se recomandă utilizarea metodelor de determinare a glucozei în urină, bazate pe reacțiile enzimatice ale glucozo-oxidazei. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune În cazul în care cefepima este administrată în asociere cu medicamente potenţial nefrotoxice, cum sunt aminoglicozidele şi diureticele puternice, funcţia renală trebuie atent monitorizată. Cefalosporinele pot potenţa efectul anticoagulantelor cumarinice. Tratamentul concomitent cu antibiotice bacteriostatice poate să interfereze cu acţiunea antibioticelor beta-lactamice. 4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Nu a fost observată afectarea fertilității la șobolani. Nu există date privind utilizarea cefepimei în timpul perioadei fertile la om. Sarcina Studiile de reproducere la șoareci, șobolani și iepuri nu au demonstrat afectarea fătului, totuși, nu există studii adecvate și bine controlate la femei gravide. Deoarece studiile de reproducere la animale nu sunt întotdeauna predictive pentru răspunsul la om, acest medicament trebuie administrat în timpul sarcinii, numai dacă este strict necesar. Alăptarea La om, cefepima este excretată în lapte în concentraţii foarte mici. Este necesară prudență atunci când cefepima este administrată în doze terapeutice la femeia care alăptează; sugarul trebuie strict monitorizat. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Efectele medicamentului asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje nu au fost studiate. Totuși, reacțiile adverse posibile, cum sunt tulburări de conștiență, amețeli, stare confuzională sau halucinații, pot influența capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4., 4.8 și 4.9). 4.8 Reacţii adverse 6 Tabelul de mai jos include reacțiile adverse raportate în timpul studiilor clinice sau din experiența după punerea pe piață. Lista este organizată conform clasificării pe aparate, sisteme și organe, terminologiei recomandate MedDRA și frecvenței, utilizând următoarele categorii de frecvență: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și ≤ 1/100), rare (≥1/10000 și ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Reacții adverse raportate în timpul studiilor clinice sau din experiența după punerea pe piață Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Testul Coombs pozitiv Frecvenţa reacţiilor adverse Frecvente Mai puţin frecvente Rare Candidoză Candidoză orală, infecție vaginală Trombocitopenie, leucopenie, neutropenie Timp de protrombină prelungit, timp de tromboplastină parțială prelungit, anemie, eozinofilie Cu frecvenţă necunoscută Anemie aplasticăa, anemie hemoliticăa, agranulocitoză Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări psihice Tulburări ale sietemului nervos Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Flebită la locul de administrare a perfuziei Cefalee 7 Șoc anafilactic Reacție anafilactică, angioedem Rezultat fals pozitiv al testului de prezență a glucozei în urină Stare confuzională, halucinații Comă, stupoare, encefalopatie, alterare a stării de conştienţă, mioclonii Crize convulsive, stare de rău epileptic non- convulsivant, parestezie, disgeuzie, ameţeli Vasodilataţie Hemoragiea Dispnee Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital și sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Frecvenţa reacţiilor adverse Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte frecvente Cu frecvenţă necunoscută Diaree Colită pseudomembranoasă, colită, greaţă, vărsături Durere abdominală, constipaţie Tulburare gastro- intestinală Valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori plasmatice crescute ale bilirubinei Erupţie cutanată tranzitorie Reacție la locul de administrare a perfuziei, durere la locul de injectare, inflamație la locul de injectare Valori crescute ale fosfatazei alcaline Sindrom Stevens- Johnsona, necroliză epidermică toxicăa, eritem polimorfa Nefropatie toxicăa, insuficienţă renală Eritem, urticarie, prurit Valori plasmatice crescute ale ureei, valori plasmatice crescute ale creatininei Prurit genital Febră, inflamaţie la locul de administrare a perfuziei Frisoane a Reacții adverse care sunt general acceptate ca fiind atribuite altori compuși din clasă. Copii și adolescenți Profilul de siguranță al cefepimei la sugari și copii este similar cu cel al adulților. Reacția adversă raportată cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice, atribuită cefepimei, a fost erupția cutanată tranzitorie. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România 8 Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj sever, în special la pacienții cu funcție renală afectată, hemodializa va ajuta la eliminarea cefepimei din organism; dializa peritoneală nu este utilă. Supradozajul accidental a apărut la administrarea unor doze mari pacienților cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 și 4.4). Simptomele supradozajului includ encefalopatie (tulburare a stării de conştienţă, inclusiv confuzie, halucinaţii, stupoare şi comă), mioclonii și crize convulsive (vezi pct. 4.8). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Cefalosporine de generaţia a patra, codul ATC: J01DE01 Clorhidratul de cefepimă este o pulbere albă până la slab gălbuie; culoarea soluţiilor reconstituite de cefepimă poate varia de la incolor până la galben-maroniu. Mecanism de acţiune Cefepima este un antibiotic cu spectru larg, cu acţiune bactericidă in vitro asupra unui număr mare de bacterii Gram-pozitiv şi Gram-negativ. Cefepima îşi exercită acţiunea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui bacterian. Cefepima pătrunde rapid în celulele bacteriene Gram-negativ. Medicamentul prezintă o afinitate foarte mare pentru proteinele care leagă penicilina (PBP), în special pentru PBP3 din Escherichia coli şi Enterobacter cloacae, dar şi pentru PBP2. Afinitatea moderată pentru PBP1a şi 1b contribuie, probabil, de asemenea, la acţiunea bactericidă totală a cefepimei. Mecanism(e) de rezistenţă Cefepima are afinitate redusă pentru beta-lactamazele codificate la nivel cromozomial şi este foarte rezistentă la hidroliza majorităţii beta-lactamazelor. Rezistenţa bacteriană la cefepimă poate fi cauzată de unul sau de mai multe dintre următoarele mecanisme: • • afinitate redusă a cefepimei pentru proteinele care leagă penicilina; producere de beta-lactamaze care pot hidroliza eficient cefepima (de exemplu, câteva dintre beta-lactamazele cu spectru extins şi beta-lactamazele mediate cromozomial); impermabilitatea membranei externe a microorganismelor Gram-negativ, ceea ce limitează accesul cefepimei la proteinele care leagă penicilina; pompe de eflux pentru substanţele active. • • Valori critice Valorile critice EUCAST V 5.0, valabile începând cu 01.01.2015, sunt următoarele: Microorganism Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. Staphylococcus spp. Streptococcus spp. (grupele A, B, C, G) Sensibil ≤ 1 mg/l ≤ 8a mg/l --b --c 9 Rezistent > 4 mg/l > 8 mg/l --b --c Microorganism Streptococcus pneumoniae Streptococi din grupul viridans Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Valori critice fără legătură cu specia Sensibil ≤ 1d mg/l ≤ 0,5 mg/l ≤ 0,25d mg/l ≤ 4 mg/l ≤ 4 mg/l Rezistent > 2 mg/l > 0,5 mg/l > 0,25 mg/l > 4 mg/l > 8e mg/l a) Valorile critice se referă la tratamentul cu doze mari b) Sensibilitatea stafilococilor la cefalosporine este dedusă din sensibilitatea acestora la cefoxitină, cu excepția ceftazidimei, cefiximei și ceftibutenului, care nu au valori critice și nu trebuie utilizate în tratamentul infecțiilor stafilococice. Câteva specii rezistente de S. Aureus meticilino-rezistent sunt sensibile la ceftarolină și ceftobiprol. c) Sensibilitatea streptococilor de grup A,B,C și G la cefalosporine este dedusă pe baza sensibilității d) acestora la benzilpeniciline. Izolatele bacteriene cu valori CMI peste valoarea critică de sensibilitate sunt foarte rare și nu au fost încă raportate. Testele de identificare și de sensibilitate antimicrobiană efectuate pe acest tip de izolate trebuie repetate, iar în cazul în care rezultatele sunt confirmate, izolatul trebuie trimis la un laborator de referință. Până în momentul în care vor exista dovezi în ceea ce privește răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu valori CMI peste valorile critice obișnuite de sensibilitate, acestea trebuie raportate ca fiind rezistente. e) Valorile critice se aplică pentru dozele zilnice intravenoase de 2 g x 2 și pentru o doză mare, de cel puțin 2 g x 3. Prevalența rezistenței pentru anumite tulpini bacteriene poate varia geografic şi temporal, prin urmare, se recomandă obținerea de informaţii locale privind sensibilitatea tulpinilor, înainte de inițierea tratamentului. Specii frecvent sensibile Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină) Streptococcus pyogenes° Streptococcus pneumoniae (inclusiv tulpinile rezistente la penicilină)° Microorganisme aerobe Gram-negativ Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis° Morganella morganii Proteus mirabilis% Proteus vulgaris° Serratia marcescens Serratia liquefaciens° Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o problemă în timpul utilizării Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Staphylococcus aureus3 Staphylococcus epidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis+ Microorganisme aerobe Gram-negativ Acinetobacter baumannii Enterobacter cloacae Escherichia coli% Klebsiella oxytoca% Klebsiella pneumoniae% 10 Pseudomonas aeruginosa Microorganisme cu rezistenţă naturală Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (rezistent la meticilină) Microorganisme aerobe Gram-negativ Stenotrophomonas maltophilia Microorganisme anaerobe Bacteroides spp. Clostridium difficile Alte microorganisme Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella spp. Mycoplasma spp. ° Nu existau date actualizate la momentul publicării acestui tabel. Sensibilitatea este presupusă în literatura primară, lucrări standard și recomandări terapeutice. + Rata de rezistență este peste 50% în cel puțin o regiune. % Tulpinile producătoare de beta lactamaze cu spectru larg (BLSL) sunt întotdeauna rezistente. 3 În ambulatoriu, rata de rezistență este <10% 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Profilul farmacocinetic al cefepimei este linear în intervalul de doze de 250 mg - 2 g (i.v.) Acesta nu se modifică în timpul tratamentului. Distribuţie: Concentraţiile plasmatice medii ale cefepimei observate la adulţii de sex masculin după administrarea în perfuzie intravenoasă a unor doze unice de 500 mg, 1 g şi 2 g timp de 30 minute. Concentraţiile plasmatice medii ale cefepimei (mcg/ml) Doza de cefepimă 0,5 ore 1,0 ore 2,0 ore 4,0 ore 8,0 ore 12,0 ore 1 g i.v. 2 g i.v. 78,7 163,1 44,5 85,8 24,3 44,8 10,5 19,2 2,4 3,9 0,6 1,1 Comparativ cu microorganismele care apar mai frecvent, concentraţii terapeutice suficiente se regăsesc în următoarele ţesuturi şi lichide biologice: urină, bilă, lichid interstiţial, lichid peritoneal, mucoasă bronşică, apendice şi colecist. Aceste concentraţii sunt prezentate în tabelul de mai jos. Concentraţiile medii ale cefepimei în ţesuturi (mcg/g) şi lichide biologice (mcg/ml): Ţesut sau lichid Urină Bilă Lichid peritoneal Doza/cale de administrare 500 mg i.v. 1 g i.v. 2 g i.v. 2 g i.v. 2 g i.v. Lichid interstiţial 2 g i.v. Proba: interval mediu de timp (ore) Concentraţia medie în ţesut (mcg/g) sau lichid biologic (mcg/ml) Concentraţia plasmatică medie (mcg/ml) 292 926 3120 17,8 18,3 81,4 4,9** 10,5** 20,1** 9,2 24,8 72,5 0 - 4 * 0 - 4 * 0 - 4 * 9,4 4,4 1,5 11 Ţesut sau lichid Doza/cale de administrare Mucoasă bronşică 2 g i.v. Apendice Colecist 2 g i.v. 2 g i.v. Lichid cefalorahidian 50 mg/kg/i.v. Spută Prostată 2 g i.v. 2 g i.v. Proba: interval mediu de timp (ore) Concentraţia medie în ţesut (mcg/g) sau lichid biologic (mcg/ml) Concentraţia plasmatică medie (mcg/ml) 4,8 5,7 8,9 4,0 4,0 1,0 24,1 5,2 11,9 4,2 7,4 31,5 40,4 17,8 8,5 16,7 - - * Proba de urină recoltată într-un interval de 0-4 ore după administrare ** Proba de plasmă recoltată la 4 ore de la injectare Concentraţiile plasmatice medii (PL), concentraţiile în lichidul cefalorahidian (LCR) şi raportul LCR/PL pentru cefepimă* Probă recoltată după intervalul de (ore) Numărul de pacienţi 0,5 1 2 4 8 7 4 5 5 5 Concentraţia în plasmă (mcg/ml) 67,1 (51,2) 44,1 (7,8) 23,9 (12,9) 11,7 (15,7) 4,9 (5,9) Concentraţia în lichidul cefalorahidian (mcg/ml) 5,7 (7,3) 4,3 (1,5) 3,6 (2,0) 4,2 (1,1) 3,3 (2,8) Raport LCR/PL 0,12 (0,14) 0,10 (0,04) 0,17 (0,09) 0,87 (0,56) 1,02 (0,64) * pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3,1 luni - 12 ani (medie 2,6 ani) Pacienţilor cu suspiciune de infecţie la nivelul sistemului nervos central li s-a administrat cefepimă 50 mg/kg în perfuzie intravenoasă timp de 5 - 20 minute, la fiecare 8 ore. La anumiţi pacienţi, a fost recoltată câte o probă de plasmă şi lichid cefalorahidian după aproximativ 1/2, 1, 2, 4 şi 8 ore de la terminarea perfuzării, în a doua şi a treia zi de tratament. Distribuţia tisulară a cefepimei nu se modifică în intervalul de doze de la 250 mg până la 2 g. Volumul mediu de distribuţie la echilibru este de 18 litri. Gradul de legare a cefepimei de proteinele plasmatice este < 16,4% şi este independent de concentraţia plasmatică a cefepimei. Metabolizare: Cefepima este metabolizată până la metabolitul său N-metilpirolidinic, care este transformat rapid în N-oxid. Aproximativ 85% din doza de cefepimă administrată se regăseşte sub formă nemetabolizată, în urină; mai puţin de 1% se regăseşte sub formă de metabolit N- metilpirolidinic, 6,8% sub formă de N-oxid şi 2,5% sub formă de epimer al cefepimei. Eliminare: Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al cefepimei este de aproximativ 2 ore şi nu variază în funcţie de doza administrată (de la 250 mg până la 2 g). La pacienții sănătoşi cărora li s-au administrat intravenos doze de până la 2 g, la fiecare 8 ore, timp de 9 zile nu s-a observat acumulare. Clearance-ul mediu total este de aproximativ 120 ml/min. Clearance-ul renal mediu este de 110 ml/min; eliminarea are loc aproape exclusiv prin mecanisme renale, în principal prin filtrare glomerulară. Vârstnici: Dintr-un număr de peste 6400 de adulți tratați în studiile clinice cu cefepimă, 35% au fost în vârstă de 65 de ani sau peste, iar 16% în vârstă de 75 de ani sau peste. În timpul studiilor clinice, în care pacienților vârstnici li s-a administrat doza uzuală recomandată pentru adulți, eficacitatea clinică și 12 siguranța în administrare au fost comparabile cu cele observate la pacienții adulți mai tineri, cu excepția cazului în care aceștia prezentau insuficiență renală. Voluntarii sănătoşi cu vârsta de 65 ani şi peste, cărora li s-a administrat o doză unică de 1 g cefepimă i.v. au prezentat o valoare a ASC mai mare şi valori ale clearance-ului renal mai mici, comparativ cu voluntarii sănătoşi mai tineri. La pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2). Insuficienţă hepatică: Profilul farmacocinetic al cefepimei nu este modificat la pacienții cu insuficienţă hepatică, cărora li s-a administrat o doză unică de 1 g. În consecinţă, nu este necesară modificarea dozei de cefepimă, cu excepţia cazului în care pacientul are şi insuficienţă renală. La pacienţii cu mucoviscidoză, profilul farmacocinetic al cefepimei nu este modificat semnificativ din punct de vedere clinic. Insuficienţă renală: Studiile efectuate la pacienți cu diferite grade de insuficienţă renală au indicat o prelungire semnificativă a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienții cu insuficienţă renală există o relaţie liniară între clearance-ul individual şi clearance-ul creatininei. La pacienţii dializaţi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 13 ore (hemodializă) şi respectiv 19 ore pentru dializa peritoneală continuă ambulatorie. Copii și adolescenți: A fost evaluat profilul farmacocinetic corespunzător administrării cefepimei în doză unică şi doze repetate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 16 ani, cărora li s-au administrat doze de 50 mg/kg în perfuzie i.v.; dozele repetate au fost administrate la fiecare 8 ore şi 12 ore, pentru o perioadă de cel puţin 48 ore. După administrarea primei doze, concentraţiile plasmatice medii ale cefepimei au fost similare celor de la starea de echilibru, iar după administrarea de doze suplimentare, s-a observat o uşoară acumulare. La sugari şi copii, valorile celorlalţi parametri farmacocinetici, determinate atât după prima doză, cât şi la starea de echilibru, nu au fost diferite, indiferent de schema de administrare a dozelor (la fiecare 12 ore sau la fiecare 8 ore). Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte datele farmacocinetice, nici între pacienţii de vârste diferite, nici între pacienţii de sex masculin şi feminin. După administrarea unei doze unice i.v., valoarea medie a clearance-ului total a fost de 3,3 ml/min și kg, iar volumul de distribuţie a fost de 0,3 l/kg. Timpul mediu total de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 1,7 ore. Proporţia de cefepimă care s-a regăsit sub formă nemetabolizată în urină a fost de 60,4% din doza administrată, iar calea renală a fost principala cale de eliminare, cu o valoare medie a clearance-ului de 2,0 ml/min și kg. Concentraţiile cefepimei în lichidul cefalorahidian, comparativ cu cele din plasmă sunt prezentate în tabelul de mai sus “Concentraţiile medii în plasmă (PL), concentraţiile în lichidul cefalorahidian (LCR) şi raportul LCR/PL ale cefepimei”. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu evidenţiază niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale privind siguranţa, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate pe termen lung. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor L-arginină 13 6.2 Incompatibilităţi Similar majorităţii antibioticelor beta-lactamice, soluţiile de cefepimă nu pot fi adăugate în soluţii care conțin metronidazol sau sulfat de netilmicină, din cauza incompatibilităţii fizice şi chimice. Cu toate acestea, dacă este indicat tratamentul în asociere, fiecare dintre aceste antibiotice trebuie administrat separat. Atenţie: Aceste soluţii sunt incompatibile cu aminofilina. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flaconul înainte de deschidere: 2 ani După reconstituire/diluare: Soluțiile de cefepimă trebuie utilizate imediat după reconstituire. Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru două ore la 25ºC. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revine utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 de ore la 2-8ºC, exceptând situaţiile în care reconstituirea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituirea/diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă tip III sau tip II, cu capacitatea de 15 ml sau 20 ml, închis cu dop de cauciuc clorobutilic, conţinând cefepimă 1 g. Mărimile de ambalaj: 1 flacon 10 flacoane 50 flacoane Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucțiuni de manipulare Înaintea oricărei administrări, se recomandă inspectarea vizuală a soluţiilor administrate parenteral, pentru a verifica dacă sunt lipsite de particule. Soluţia îşi poate modifica culoarea în timpul păstrării (din incoloră în galben-maroniu), fără ca potenţa medicamentului să fie afectată. Compatibilităţi Cefepima este compatibilă cu următoarele soluţii şi solvenţi: clorură de sodiu 9 mg/ml (cu sau fără glucoză 5 mg/ml), glucoză 10 mg/ml, soluţie Ringer (cu sau fără glucoză 5 mg/ml), lactat de sodiu M/6. 14 Instrucţiuni pentru reconstituire Pentru administrare intravenoasă directă, se reconstituie Cefepime Kabi cu apă pentru preparate injectabile, soluţie injectabilă de glucoză 5 mg/ml sau clorură de sodiu 9 mg/ml, în volumele prezentate în tabelul de mai jos “Prepararea soluţiilor de cefepimă”. Pentru administrare perfuzabilă, se reconstituie soluţia de cefepimă de 1 g, după cum este prezentat mai sus pentru administrarea intravenoasă directă şi se adaugă o cantitate corespunzătoare din soluţia obţinută într-un flacon care conține una dintre soluţiile compatibile, cu administrare intravenoasă. Prepararea soluţiilor de cefepimă Doză şi cale de administrare Volumul de solvent de adăugat (ml) Volumul disponibil aproximativ al flaconului (ml) Concentraţia aproximativă a cefepimei (mg/ml) I.V. flacon a 1 g 10 11,4 90 Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ FRESENIUS KABI ROMANIA SRL Strada Henri Coandă, Nr. 2, Oraș Ghimbav, Județ Brașov, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8400/2015/01-02-03-04-05-06 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2023 15