AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10182/2017/01-02-03-04 NR. 10183/2017/01-02-03-04 NR. 10184/2017/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rolpryna EP 2 mg comprimate cu eliberare prelungită Rolpryna EP 4 mg comprimate cu eliberare prelungită Rolpryna EP 8 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Rolpryna EP 2 mg comprimate cu eliberare prelungită: Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 2 mg (sub formă de clorhidrat). Rolpryna EP 4 mg comprimate cu eliberare prelungită: Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 4 mg (sub formă de clorhidrat). Rolpryna EP 8 mg comprimate cu eliberare prelungită: Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 8 mg (sub formă de clorhidrat). Excipient cu efect cunoscut: Rolpryna EP 2 mg comprimate cu eliberare prelungită: Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 156,48 mg. Rolpryna EP 4 mg comprimate cu eliberare prelungită: Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 154,32 mg. Rolpryna EP 8 mg comprimate cu eliberare prelungită: Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 149,99 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Comprimat cu eliberare prelungită Rolpryna EP 2 mg comprimate cu eliberare prelungită: comprimate cu eliberare prelungită, biconvexe, ovale, de culoare roz (lungime aproximativ 15,1 mm, lăţime aproximativ 8,1 mm, grosime aproximativ 6,0 mm). Rolpryna EP 4 mg comprimate cu eliberare prelungită: comprimate cu eliberare prelungită, biconvexe, ovale, de culoare brun deschis (lungime aproximativ 15,1 mm, lăţime aproximativ 8,1 mm, grosime aproximativ 6,0 mm). 1 Rolpryna EP 8 mg comprimate cu eliberare prelungită: comprimate cu eliberare prelungită biconvexe, ovale, de culoare roşu-brun (lungime aproximativ 15,1 mm, lăţime aproximativ 8,1 mm, grosime aproximativ 6,0 mm). 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul bolii Parkinson în următoarele condiţii: • • tratament iniţial ca monoterapie pentru întârzierea necesităţii iniţierii terapiei cu levodopa în asociere cu levodopa, pe parcursul bolii, atunci când efectul levodopa dispare sau devine inconstant şi atunci când apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii de tip "sfârşit de doză" sau efecte de tip "on-off"). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Este recomandată ajustarea individuală a dozei, în funcţie de eficacitate şi tolerabilitate. Creşterea treptată a dozei Doza iniţială este de 2 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, o dată pe zi, în prima săptămână de tratament; doza trebuie crescută la 4 mg, o dată pe zi, în a doua săptămână de tratament. Răspunsul terapeutic poate fi observat în cazul administrării unei doze zilnice de 4 mg ropinirol, comprimate cu eliberare prelungită. Pacienţii care încep tratamentul cu o doză de 2 mg ropinirol pe zi, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi care prezintă reacţii adverse, pe care nu le pot suporta, pot beneficia de trecerea la tratamentul cu ropinirol comprimate cu eliberare imediată, administrat într-o doză zilnică mai mică, divizată în trei prize egale. Schema terapeutică Pacienţii trebuie menţinuţi la cea mai mică doză de ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, la care se obţine controlul simptomelor. Dacă nu se poate obţine sau menţine controlul simptomelor la administrarea unei doze zilnice de 4 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi crescută cu câte 2 mg o dată, la interval de o săptămână sau la intervale mai lungi, până la o doză zilnică de maxim 8 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită. Dacă tot nu se obţine sau menţine controlul simptomelor la doza zilnică de 8 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi crescută cu 2 mg până la 4 mg, la interval de două săptămâni sau la intervale mai lungi. Doza maximă zilnică de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este de 24 mg. Se recomandă ca pacienţilor să li se prescrie numărul minim de comprimate cu eliberare prelungită, care asigură doza necesară recomandată, folosind comprimatele cu eliberare prelungită cu cea mai mare concentraţie de ropinirol disponibile. Dacă tratamentul este întrerupt pentru o zi sau mai multe, trebuie luată în considerare reiniţializarea tratamentului, prin creşterea treptată a dozei (vezi mai sus). 2 Când Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită este administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu levodopa, este posibil ca doza de levodopa să poată fi scăzută treptat, în funcţie de răspunsul clinic. În studiile clinice, la pacienţii la care s-a administrat concomitent Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită, doza de levodopa a fost scăzută gradat, cu aproximativ 30%. La pacienţii cu boală Parkinson avansată, care urmează tratament asociat cu ropinirol comprimate cu eliberare prelungită și levodopa, în timpul creşterii treptate a dozei de ropinirol comprimate cu eliberare prelungită pot să apară dischinezii. În studiile clinice s-a observat că reducerea dozei de levodopa poate ameliora dischinezia (vezi pct. 4.8). Când se schimbă tratamentul de la un alt agonist dopaminergic la ropinirol trebuie urmate recomandările deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă, cu privire la întreruperea terapiei, înainte de iniţierea tratamentului cu ropinirol. Similar altor agonişti dopaminergici, este necesară întreruperea gradată a tratamentului cu ropinirol, prin scăderea dozei zilnice, pe o perioadă de o săptămână (vezi pct. 4.4). Trecerea de la tratamentul cu ropinirol comprimate cu eliberare imediată, la Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită Pacienţii pot fi trecuţi pe parcursul nopţii de la tratamentul cu ropinirol comprimate cu eliberare imediată la Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită. Doza de Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită trebuie stabilită pe baza dozei zilnice totale de ropinirol administrate pacientului sub formă de comprimate cu eliberare imediată. În tabelul de mai jos sunt prezentate dozele de Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită recomandate pacienţilor la care s-a înlocuit tratamentul anterior cu ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată: Trecerea de la tratamentul cu ropinirol, comprimate cu eliberare imediată, la Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită Ropinirol comprimate cu eliberare imediată Doza zilnică totală (mg) 0,75 – 2,25 3 – 4,5 6 7,5 - 9 12 15 - 18 21 24 Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită Doza zilnică totală (mg) 2 4 6 8 12 16 20 24 După trecerea la Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită, doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic (vezi Creşterea treptată a dozei şi Schema terapeutică). Vârstnici Clearance-ul ropinirolului este scăzut cu aproximativ 15% la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste. Creşterea dozei trebuie să fie graduală iar dozele se stabilesc treptat, în funcţie de răspunsul simptomatic. Cu toate că nu este necesară ajustarea dozei de ropinirol, aceasta trebuie crescută în funcție de necesitățile fiecărui pacient, cu monitorizarea atentă a tolerabilității, până la un răspuns clinic optim. La pacienții cu vârsta de 75 de ani sau peste, poate fi luată în considerare creșterea mai lentă a dozei în timpul inițierii tratamentului. Insuficienţă renală 3 La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei între 30 şi 50 ml/min) nu s-a observat nicio modificare a clearance-ului ropinirolului, aceasta indicând faptul că, la aceste persoane, nu este necesară ajustarea dozelor. Rezultatele unui studiu clinic de utilizare a ropinirolului la pacienții cu boală renală în stadiul terminal (pacienți la care se efectuează hemodializă) au arătat că este necesară ajustarea dozei, după cum urmează: doza inițială recomandată de ropinirol comprimate cu eliberare prelungită este de 2 mg, o dată pe zi. Creșterea dozei trebuie efectuată în funcție de tolerabilitate și eficacitate. La pacienții care efectuează regulat hemodializă, doza maximă recomandată este de 18 mg pe zi. Nu este necesară suplimentarea dozei după hemodializă (vezi pct. 5.2). Nu a fost investigată utilizarea ropinirolului la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), care nu efectuează hemodializă. Copii şi adolescenţi Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există date cu privire la siguranţă şi eficacitate. Mod de administrare Administrare orală. Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi, în aceeaşi perioadă a zilei. Comprimatele cu eliberare prelungită se pot administra cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele cu eliberare prelungită Rolpryna EP trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, zdrobite sau divizate deoarece filmul exterior este menit sa asigure eliberarea prelungită. 4.3 Contraindicaţii - - - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), fără efectuare regulată a hemodializei. Insuficienţă hepatică. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă Administrarea ropinirolului a fost asociată cu somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă, în special la pacienţii cu boală Parkinson. Au fost raportate cazuri de episoade de somn cu instalare bruscă, în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri neaşteptat, fără semne de avertizare (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie informaţi despre această posibilitate şi sfătuiţi să manifeste prudenţă atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, pe durata tratamentului cu ropinirol. Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau un episod de somn cu instalare bruscă, trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau întreruperea tratamentului. Tulburări psihice sau psihotice Pacienţii care prezintă tulburări psihice sau psihotice majore, sau au antecedente de asemenea tulburări, trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici doar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile. Tulburări compulsive Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru apariţia tulburărilor legate de controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care au grijă de pacienți trebuie să fie conştienţi de faptul că simptomele comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, incluzând dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, cheltuielile sau cumpărăturile compulsive, apetitul alimentar excesiv și mâncatul compulsiv pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei, inclusiv 4 Rolpryna EP. În cazul apariţiei unor astfel de simptome, trebuie luată în considerare reducerea dozei/întreruperea progresivă a tratamentului. Manie Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru dezvoltarea maniei. Pacienții și îngrijitorii trebuie să fie conștienți de faptul că simptomele de manie pot apărea cu sau fără simptomele tulburărilor de control al impulsurilor la pacienții tratați cu comprimate de ropinirol. Dacă apar astfel de simptome trebuie luată în considerare reducerea dozei/întreruperea treptă a tratamentului. Sindromul neuroleptic malign La întreruperea bruscă a tratamentului dopaminergic au fost raportate simptome sugestive pentru un sindrom neuroleptic malign. De aceea, se recomandă întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.2). Sindromul de întrerupere care apare la oprirea administrării agonistului dopaminei (DAWS - dopamine agonist withdrawal syndrome) La administrarea agoniștilor dopaminergici, printre care şi ropinirol, au fost raportate cazuri de DAWS (vezi punctul 4.8). Dacă se intenţionează întreruperea tratamentului la pacienţi cu boala Parkinson, dozele de ropinirol trebuie reduse treptat (vezi punctul 4.2). Date limitate sugerează că pacienţii care prezintă tulburări de control al impulsurilor şi sunt trataţi cu doze zilnice şi/sau cumulate mari de agonişti dopaminergici pot fi expuşi unui risc crescut de apariţie a DAWS. Simptomele de sevraj pot include apatie, anxietate, depresie, oboseală, transpiraţii şi durere şi nu răspund la tratamentul cu levodopa. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele de sevraj potenţiale înainte de reducerea dozelor şi întreruperea administrării ropinirolului. Pe parcursul întreruperii treptate a tratamentului prin reducerea dozelor, pacienţii trebuie atent monitorizaţi. În cazul simptomelor de sevraj severe şi/sau persistente, se poate lua în considerare reluarea administrării de ropinirol în cea mai mică doză eficace. Halucinaţii Halucinațiile reprezintă o reacție adversă cunoscută secundară tratamentului cu agoniști ai dopaminei și levodopa. Pacienții trebuie informați că pot apărea halucinații. Tranzit gastrointestinal rapid Ropinirol comprimate cu eliberare prelungită sunt concepute pentru a elibera medicamentul pe o perioadă de 24 de ore. Dacă apare un tranzit gastrointestinal rapid, poate exista riscul eliberării incomplete a medicamentului, iar reziduurile comprimatelor se elimină în fecale. Hipotensiune Din cauza riscului de apariţie a hipotensiunii arteriale, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la iniţierea tratamentului, la pacienţii cu boală cardiovasculară severă (în particular, insuficienţă coronariană). Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu există interacţiuni farmacocinetice între ropinirol şi levodopa sau domperidonă, care să necesite ajustarea dozelor acestor medicamente. Neurolepticele şi alţi antagonişti dopaminergici cu acţiune centrală, cum sunt sulpirida sau metoclopramida, pot diminua eficacitatea ropinirolului şi, prin urmare trebuie evitată utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu ropinirol. 5 Ropinirolul este metabolizat, în principal, prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P450. Un studiu farmacocinetic (în cadrul căruia s-au administrat doze de 2 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată, de trei ori pe zi), la pacienţi cu boală Parkinson, a arătat că ciprofloxacina creşte Cmax şi ASC ale ropinirolului cu aproximativ 60%, respectiv 84%. Prin urmare, la pacienţii care sunt deja trataţi cu ropinirol poate fi necesară ajustarea dozei de ropinirol, atunci când medicamentele cunoscute că au efect inhibitor asupra izoenzimei CYP1A2, de exemplu ciprofloxacina, enoxacina sau fluvoxamina, sunt introduse în schema terapeutică sau tratamentul cu acestea este întrerupt. La pacienţii cu boală Parkinson, un studiu asupra interacţiunii farmacocinetice între ropinirol (în cadrul căruia s-au administrat doze de 2 mg, sub formă de comprimate cu eliberare imediată, de trei ori pe zi) şi teofilină, un substrat CYP1A2, nu a demonstrat nicio modificare în farmacocinetica ropinirolului sau a teofilinei. La pacienţii trataţi cu doze mari de estrogeni s-au observat concentraţii plasmatice crescute de ropinirol. La pacienţii care urmează deja terapie de substituţie hormonală (TSH), tratamentul cu ropinirol poate fi iniţiat conform schemei terapeutice standard. Totuşi, dacă se întrerupe sau se începe TSH în decursul tratamentului cu ropinirol, poate fi necesară ajustrarea dozei de ropinirol. Este cunoscut faptul că fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 şi, de aceea, poate fi necesară o ajustare a dozei de ropinirol, dacă pacienţii încep sau renunţă la fumat în timpul tratamentului cu ropinirol. La pacienții tratați concomitent cu antagoniști ai vitaminei K și ropinirol a fost raportată modificarea valorii INR. Se recomandă monitorizarea clinică și biologică (INR). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate cu privire la utilizarea ropinirolului la gravide. Concentraţia de ropinirol poate să crească treptat pe parcursul sarcinii (vezi pct. 5.2). Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Deoarece nu se cunoaşte riscul potenţial la om, nu se recomandă utilizarea ropinirolului în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul matern potenţial depăşeşte riscul potenţial la făt. Alăptarea Substanţe similare ropinirolului au fost găsite în laptele matern la şobolani. Nu se cunoaşte însă dacă ropinirolul sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern la om. Acest potenţial risc asupra sugarului nu poate fi exclus. Ropinirol nu trebuie administrat la femeile care alăptează, deoarece poate inhiba lactaţia. Fertilitatea Nu există date referitoare la efectul ropinirolului asupra fertilităţii la om. În studiile efectuate asupra fertilităţii la şobolani, au fost observate efecte asupra implantării, dar nu a fost observat nici un efect asupra fertilităţii masculilor (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Rolpryna EP are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trataţi cu ropinirol care prezintă halucinaţii, somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă, trebuie informaţi să evite conducerea vehiculelor sau activităţile în care afectarea vigilenţei îi poate pune pe ei sau pe alţii în pericol de rănire gravă sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până când dispar episoadele recurente şi somnolenţa (vezi pct. 4.4). 6 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, în funcţie de frecvenţă şi de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Aceste reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice cu ropinirol administrat în monoterapie sau ca tratament adăugat la terapia cu levodopa. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice efectuate în indicația de boală Parkinson cu ropinirol comprimate cu eliberare prelungită sau comprimate cu eliberare imediată, în doze de până la 24 mg pe zi, sau din rapoartele primite după punerea pe piață a medicamentului. Monoterapie Tratament adăugat Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută Tulburări psihice Frecvente Halucinații Reacții de hipersensibilitate (inclusiv urticarie, angioedem, erupție cutanată tranzitorie, prurit). Halucinații Confuzie Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Reacții psihotice (altele decât halucinații) inclusiv delir, tulburări iluzionale, paranoia. La pacienții tratați cu agoniști ai dopaminei, inclusiv ropinirol, pot apărea: dependenţa patologică de jocuri de noroc, creșterea libidoului și hipersexualitatea, cumpărături sau cheltuieli compulsive, apetit alimentar excesiv și mâncat compulsiv (vezi pct. 4.4 “Atenționări și precauții speciale pentru utilizare”) Manie (vezi pct. 4.4), agresivitate*, sindrom al dereglării dopaminei Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări vasculare Frecvente Somnolență Sincopă Amețeli (inclusiv vertij), adormire bruscă Somnolență diurnă excesivă Somnolență** Dischinezie*** Hipotensiune arterială posturală, hipotensiune arterială Hipotensiune arterială posturală, hipotensiune arterială Mai puţin frecvente Tulburări gastro-intestinale Greață Foarte frecvente Constipație, pirozis Frecvente Vărsături, dureri abdominale Greață**** Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Reacții hepatice, mai ales creștere a concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice 7 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Cu frecvență necunoscută Edeme periferice Edem al membrelor inferioare Sindrom de întrerupere la dopamină (inclusiv apatie, anxietate, depresie, fatigabilitate, transpirații și durere)*****. * Agresivitatea a fost asociată cu reacții psihotice și cu simptome compulsive ** Somnolența a fost raportată foarte frecvent în cadrul tratamentului adăugat, în cadrul studiilor clinice cu comprimate cu eliberare imediată și frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimate cu eliberare prelungită *** La pacienții cu boală Parkinson în formă avansată, dischineziile pot apărea în timpul creșterii inițiale a dozei de ropinirol. În studiile clinice s-a demonstrat că reducerea dozei de levodopa poate ameliora dischinezia (vezi pct. 4.2). **** Greața a fost raportată foarte frecvent în cadrul tratamentului adăugat, în cadrul studiilor clinice cu comprimate cu eliberare imediată și frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimate cu eliberare prelungită. ***** La scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu agoniști ai dopaminei, inclusiv ropinirol, pot apărea reacții adverse non-motorii (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptomele de supradozaj cu ropinirol sunt legate de acţiunea sa dopaminergică. Aceste simptome pot fi ameliorate prin tratament adecvat cu antagonişti dopaminergici, cum sunt neurolepticele sau metoclopramida. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiparkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC: N04BC04. Mecanism de acțiune Ropinirolul este un agonist non-ergolinic D2/D3 al dopaminei, care stimulează receptorii dopaminergici de la nivelul corpului striat. Ropinirolul ameliorează consecinţele deficitului de dopamină, caracteristic bolii Parkinson, prin stimularea receptorilor dopaminergici de la nivelul corpului striat. Ropinirolul acţionează asupra hipotalamusului şi glandei hipofize, inhibând secreţia de prolactină. Eficacitate clinică 8 Un studiu dublu-orb,încrucişat, cu trei perioade, cu administrare de ropinirol în monoterapie, cu o durată de 36 săptămâni, efectuat la 161 de pacienţi cu boală Parkinson în fază incipientă, a demonstrat similaritatea dintre ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, comparativ cu ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată, din punct de vedere al criteriului final principal de evaluare, care a constat în diferenţa dintre valoarea scorului motor din Scorul total al Scalei Unificate de Apreciere a Bolii Parkinson – UPRDS, la schimbarea tratamentului faţă de tratamentul iniţial (a fost stabilită o marjă de 3 puncte în cazul studiului de non-inferioritate). Media diferenţei ajustate între ropirinol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată a fost la finalul studiului de -0,7 puncte (ÎI 95%: [-1,51;0,10], p=0,0842). În urma trecerii pe parcursul nopţii de la tratamentul cu o doză similară dintr-o formă farmaceutică alternativă, nu a fost observată nicio diferenţă a profilului reacţiilor adverse, iar mai puţin de 3% dintre pacienţi au necesitat o ajustare a dozei (toate ajustările dozelor au fost făcute prin creşterea unei doze. Niciun pacient nu a necesitat scăderea dozei). Un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu o durată de 24 săptămâni, cu grupuri de studiu paralele, în cadrul căruia s-a administrat ropinirol comprimate cu eliberare prelungită, la pacienţi cu boală Parkinson care nu au fost optim controlaţi cu levodopa, a demonstrat o superioritate clinică relevantă şi semnificativă statistic, comparativ cu placebo, din punct de vedere al criteriului final principal de evaluare, modificarea faţă de valoarea de bază pe timpul perioadei de veghe “off” (diferenţa de tratament medie ajustată -1,7 ore (IÎ 95%: [-2.34, -1.09], p<0,0001. Aceasta a fost susţinută de parametrii secundari de eficacitate, care constau în modificarea faţă de valoarea de bază a timpului total de veghe “on” (+1,7 ore (IÎ 95%: [1,06;2,33], p<0,0001) şi timpului total de veghe “on” fără tulburări dischinetice (+1,5 ore (IÎ 95%: [0,85;2,13], p<0,0001). De menţionat că nu au fost semne ale unei creşteri faţă de valoarea de bază a timpului total de veghe “on” cu tulburări dischinetice, din datele de jurnal sau din punctele de pe scala UPDRS. Studiu cu privire la efectul ropinirolului asupra repolarizării cardiace Un studiu cu privire la efectul ropinirolului asupra intervalului QT efectuat la voluntari sănătoşi de sex feminin şi masculin, la care a fost administrat ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată în doze de 0,5, 1, 2 şi 4 mg o dată pe zi a arătat o creştere maximă a duratei intervalului QT de 3,46 milisecunde (punct estimativ) la doza de 1 mg, comparativ cu placebo. Valoarea maximă pentru intervalul de încredere de 95% pentru efectul maxim a fost sub 7,5 milisecunde. Efectul ropinirolului la doze mai mari nu a fost evaluat sistematic. Datele clinice din studiul cu privire la efectul medicamentului asupra intervalului QT nu indică existenţa unui risc de prelungire a intervalului QT la administrarea ropinirolului în doze de până la 4 mg pe zi. Totuşi, nu poate fi exclus riscul de prelungire a intervalului QT, deoarece nu a fost efectuat un studiu cu doze de până la 24 mg pe zi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Biodisponibilitatea ropinirolului este de aproximativ 50% (36-57%). După administrarea pe cale orală de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, concentraţia plasmatică creşte lent, Cmax fiind atinsă după un timp median cuprins între 6 şi 10 ore. Într-un studiu asupra concentraţiei la starea de echilibru la 25 pacienţi cu boală Parkinson la care a fost administrat ropinirol 12 mg sub formă de comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi, administrarea unei mese bogate în lipide a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de ropinirol, cu o creştere de 20% a ASC şi o creştere medie de 44% a Cmax. Tmax a fost prelungit cu 3 ore. Totuşi, este puţin probabil ca 9 aceste modificări să fie relevante din punct de vedere clinic (de exemplu, să determine creşterea incidenţei reacţiilor adverse). Expunerea sistemică la ropinirol, la aceeaşi doză zilnică, este comparabilă în cazul administrării sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi sub formă de comprimate cu eliberare imediată. Distribuţie Ropinirolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică (10-40%). Datorită lipofiliei crescute, ropinirolul are un volum mare de distribuţie (aproximativ 7 l/kg ). Metabolizare Ropinirolul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP1A2 iar metaboliţii săi sunt excretaţi, în principal, în urină. Metabolitul principal este de cel puţin 100 de ori mai puţin potent decât ropinirolul, fapt dovedit în cadrul studiilor asupra funcţiei dopaminergice, la modele animale. Eliminare Ropinirolul este eliminat din circulaţia sistemică cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 6 ore. Creşterea expunerii sistemice (Cmax şi ASC) la ropinirol este aproximativ proporţională cu creşterea dozei, în intervalul de doze terapeutic. Nu s-a observat nicio modificare a clearance-ului ropinirolului, după administrarea orală de doze unice şi de doze repetate. A fost observată o mare variabilitate interindividuală a parametrilor farmacocinetici. După administrarea de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, până la atingerea stării de echilibru, variabilitatea inter-individuală a Cmax a fost între 30% şi 55%, iar a ASC a fost între 40% şi 70%. Insuficiență renală La pacienții cu boală Parkinson și insuficiență renală ușoară până la moderată nu a fost observată modificarea farmacocineticii ropinirolului. La pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă în mod regulat, clearance-ul oral al ropinirolului este redus cu aproximativ 30%. Clearance-ul oral al metaboliților SKF-104557 și SKF-89124 a fost, de asemenea, redus cu aproximativ 80% și, respectiv, 60%. Prin urmare, la acești pacienți cu boală Parkinson și boală renală în stadiu terminal, doza maximă recomandată este limitată la 18 mg pe zi (vezi pct 4.2). Sarcina Se preconizează că schimbările fiziologice caracteristice unei sarcini (incluzând scăderea activităţii CYP1A2) pot duce la o creştere a expunerii sistemice maternale la ropinirol (vezi pct. 4.6). 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere În studii asupra fertilităţii efectuate la femelele de şobolan, au fost observate efecte asupra implantării datorate efectului ropinirolului de scădere a prolactinei. Este de notat că, la oameni, prolactina nu este esenţială pentru implantare. Administrarea de ropinirol la femelele de şobolan gestante, în doze toxice pentru mame, a avut ca rezultat scăderea greutăţii fetuşilor la doza de 60 mg/kg/zi (ASC medie la şobolani fiind de aproximativ două ori mai mare decât cea mai înaltă ASC la doza maximă recomandată la om (DMRO)), creşterea mortalităţii fetuşilor la doza de 90 mg/kg/zi (de aproximativ 3 ori mai mare decât cea mai înaltă ASC la DMRO) şi malformaţii ale degetelor la doza de 150 mg/kg/zi (de aproximativ 5 ori mai mare decât cea mai înaltă ASC la DMRO). La şobolani, nu au existat efecte teratogene, la doze de 120 mg/kg/zi (de aproximativ 4 ori mai mare decât cea mai înaltă ASC la DMRO) şi nu s-au evidenţiat efecte în decursul organogenezei la iepuri la administrarea ca monoterapie în doză de 20 mg/kg (de 9,5 ori mai mare decât media umană a Cmax la DMRO). Cu toate acestea, o doză de 10 mg/kg (de 4,8 ori mai mare decât media Cmax la DMRO) 10 de ropinirol administrată la iepuri în combinaţie cu L-dopa cu administrare orală a determinat o creştere a incidenţei şi a severităţii malformaţiilor la degete, faţă de administrarea de L-dopa ca monoterapie. Toxicologie Profilul toxicologic este determinat, în principal, de activitatea farmacologică a medicamentului: modificări ale comportamentului, hipoprolactinemie, scădere a presiunii sanguine şi a frecvenţei cardiace, ptoză şi salivaţie. Doar în cazul şobolanului albinos, într-un studiu pe termen lung, în cadrul căruia s-au administrat cele mai mari doze (50 mg/kg/zi), a fost observată degenerescenţă retiniană, probabil asociată cu o expunere crescută la lumină. Genotoxicitate Nu a fost observată genotoxicitate într-o serie de teste uzuale, in vitro şi in vivo. Carcinogenitate În studiile cu durata de doi ani, efectuate la şoareci şi şobolani, în cadrul cărora s-au administrat doze de până la 50 mg/kg, nu au fost evidenţiate dovezi ale carcinogenităţii la şoareci. La şobolani, singurele leziuni induse de administrarea medicamentului au fost hiperplazie a celulelor Leydig şi adenom testicular, determinate de efectul ropinirolului de scădere a prolactinei. Aceste leziuni sunt considerate a fi un fenomen specific speciei şi nu constituie un pericol în cazul utilizării clinice a ropinirolului. Siguranţă farmacologică Studiile in vitro au arătat că ropinirolul inhibă curenţii mediaţi prin hERG. CI50 este de 5 ori mai mare decât concentraţiile maxime plasmatice la pacienţii trataţi cu dozele maxime recomandate (24 mg pe zi) (vezi pct. 5.1). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Hipromeloză (tip 2208) Lactoză monohidrat Dioxid de siliciu coloidal anhidru Carbomeri (4000-11000 mPas) Ulei de ricin hidrogenat Stearat de magneziu Rolpryna EP 2 mg comprimate cu eliberare prelungită: Film Hipromeloză (tip 2910) Dioxid de titan (E 171) Macrogol 400 Oxid roşu de fer (E 172) Oxid galben de fer (E 172) Rolpryna EP 4 mg comprimate cu eliberare prelungită şi Rolpryna EP 8 mg comprimate cu eliberare prelungită: Film Hipromeloză (tip 2910) Dioxid de titan (E 171) Macrogol 400 Oxid roşu de fer (E 172) 11 Oxid galben de fer (E 172) Oxid negru de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al cu 21, 28, 42, 84 comprimate cu eliberare prelungită. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Krka, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto Slovenia 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10182/2017/01-04 10183/2017/01-04 10184/2017/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2023 12