AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5971/2013/01-15 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Monkasta 5 mg comprimate masticabile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast 5 mg (sub formă de montelukast sodic). Excipient(ţi) cu efect cunoscut Fiecare comprimat masticabil conţine aspartam 1,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat masticabil. Comprimate masticabile rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz, marmorate, cu margini teşite şi marcate cu 5 pe o faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Monkasta este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie adjuvantă la pacienţii cu formă uşoară până la moderată de astm bronşic persistent, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi sub formă inhalatorie şi la care administrarea ”la nevoie” de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic. Monkasta poate reprezenta o alternativă la tratamentul cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie în doză mică, pacienții cu astm bronşic persistent, formă uşoară, care nu au prezentat în antecedente recente crize grave de astm bronşic, care să necesite administrare de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2). Monkasta este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 14 ani este un comprimat masticabil de 5 mg pe zi, administrat seara. Dacă se administrează în relație cu alimentele, Monkasta trebuie administrat cu o oră înainte sau 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul acestei grupe de vârstă. Recomandări generale 1 Efectul terapeutic al Monkasta asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în decursul primei zile de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Monkasta atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul perioadelor de agravare ale astmului bronşic. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin. Monkasta ca opţiune de tratament alternativ la corticosteroizi în doze mici, administraţi pe cale inhalatorie pentru astmul bronşic persistent uşor Montelukast nu este recomandat în monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent, formă moderată. Utilizarea montelukast ca opţiune de tratament alternativ la corticosteroizi în doze mici, administraţi pe cale inhalatorie la copiii cu astm bronşic persistent, formă uşoară, trebuie luată în considerare numai la pacienţii fără antecedente recente de crize grave de astm bronşic, care să necesite administrare de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de a utiliza corticosteroizi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent, în formă uşoară, este definit prin simptome astmatice mai frecvente decât o dată pe săptămână, dar mai rar decât o dată pe zi şi simptome nocturne mai mult de două ori pe lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână, cu funcţie pulmonară normală între episoade. Dacă la controlul medical nu se constată un control satisfăcător al astmului (de obicei după o lună de tratament), trebuie evaluată necesitatea unei terapii antiinflamatorii suplimentare sau diferite. Pacienţii cu astm bronşic trebuie evaluaţi periodic. Tratamentul cu Monkasta în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic Când tratamentul cu Monkasta este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii administraţi inhalator, Monkasta nu trebuie înlocuit brusc cu tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie. (vezi pct. 4.4). Pentru adolescenţii cu vârsta mai mare de 15 ani şi adulţi, sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg. Copii și adolescenți Nu se administrează Monkasta 5 mg comprimate masticabile copiilor cu vârsta sub 6 ani. Siguranța și eficacitatea Monkasta 5 mg comprimate masticabile la copiii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani sunt disponibile comprimate masticabile a 4 mg. Mod de administrare Administrare orală. Comprimatele trebuie mestecate înainte de înghițire 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă au nevoie de mai multe inhalaţii de beta-agonist cu acţiune de scurtă durată decât utilizează de obicei, pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai repede posibil. Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală. Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse în cazul administrării în asociere cu montelukast. 2 Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta, în cazuri rare, eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste cazuri au fost asociate uneori cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat oral. Cu toate că nu a fost stabilită o relație cauzală cu antagoniştii receptorilor de leukotriene, medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate. Tratamentul cu montelukast nu modifică necesitatea pacienților cu astm bronșic sensibil la acid acetilsalicilic de a evita administrarea de acid acetilsalicilic și alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Evenimente neuropsihice, cum ar fi modificări comportamentale, depresie și suicid, au fost raportate la toate grupele de vârstă care iau montelukast (vezi pct. 4.8). Simptomele pot fi grave și pot continua dacă tratamentul nu este întrerupt. Prin urmare, tratamentul cu montelukast trebuie întrerupt dacă apar simptome neuropsihice în timpul tratamentului. Sfătuiți pacienții și/sau persoanele care îi îngrijesc să fie atenți la evenimentele neuropsihice și instruiți-i să își anunțe medicul dacă apar aceste modificări de comportament. Informaţii speciale cu privire la unele componente Acest medicament conţine aspartam 1,5 mg în fiecare comprimat masticabil. Aspartamul reprezintă o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru pacienții cu fenilcetonurie (FCU), o afecțiune genetică rară, în care se produce acumulare de fenilalanină, deoarece organismul nu o poate elimina adecvat. Acest medicament conține sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat masticabil, adică poate fi considerat "fără sodiu". 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină. Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea, datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Ca urmare, nu se anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă). Studiile in vitro au evidențiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8, și, într-o măsură mai puțin semnificativă, substrat al CYP 2C9 și CYP 3A4. Într-un studiu clinic de interacțiune medicamentoasă în care s-a utilizat montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 și CYP 2C9), gemfibrozilul a crescut concentraţia plasmatică a montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei de montelukast la administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori puternici ai CYP 2C8, 3 dar medicul trebuie să fie conștient de creșterea potențială a reacțiilor adverse. Pe baza datelor obținute in vitro, nu sunt anticipate interacțiuni medicamentoase clinic importante cu inhibitori mai puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim). Administrarea concomitentă de montelukast şi itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere nesemnificativă a concentraţiei plasmatice de montelukast. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale. Datele disponibile din studiile de cohortă prospective și retrospective publicate, care au evaluat prezența defectelor congenitale majore în cazul utilizării montelukastului la femei gravide, nu au stabilit existența unui risc asociat utilizării medicamentului. Studiile disponibile au limitări metodologice, incluzând dimensiunea mică a eșantionului, colectarea datelor retrospective în unele cazuri și grupuri de comparaţie nepotrivite. Monkasta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut necesar. Alăptare Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte dacă metaboliții montelukastului sunt excretați în laptele matern uman. Monkasta nu trebuie utilizat la femei care alăptează cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut necesar. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Monkasta afectează puțin sau deloc capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli. 4.8 Reacţii adverse Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează: - comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic, cu vârsta de 15 ani şi peste, și comprimate masticabile de 5 mg, la aproximativ 1750 pacienţi copii cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 14 ani. - În studii clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent (>1/100, <1/10) şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo, următoarele reacţii adverse legate de administrarea medicamentului: Aparate, sisteme şi organe Pacienți adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste (două studii clinice cu durata de 12 săptămâni; n=795) Pacienți copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni; n=201) (două studii clinice cu durata de 56 săptămâni; n=615) Tulburări ale sistemului nervos cefalee cefalee Tulburări gastrointestinale dureri abdominale 4 Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos, în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi de reacţia adversă specifică. Categoriile de frecvență au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante. Aparate, sisteme şi organe Categorie de frecvenţă* Reacţie adversă Infecţii şi infestări Foarte frecvente infecţie a tractului respirator superior† Tulburări hematologice şi limfatice Rare tendinţă crescută de sângerare Foarte rare trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie Foarte rare infiltrate hepatice cu eozinofile Tulburări psihice Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente tulburări ale viselor, incluzând coşmaruri, insomnie, somnambulism, anxietate, agitaţie, incluzând comportament agresiv sau ostilitate, depresie, hiperactivitate psihomotorie (inclusiv iritabilitate, agitație, tremor§) tulburări ale atenției, tulburări de memorie, ticuri halucinaţii, dezorientare, idei şi comportament suicidar, simptome obsesiv- compulsive, disfemie ameţeli, somnolenţă, parestezie/hipoestezie, crize convulsive Tulburări cardiace Rare palpitaţii Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente epistaxis Foarte rare sindrom Churg-Strauss (CSS) (vezi pct. 4.4) Foarte rare eozinofilie pulmonară Tulburări gastrointestinale Frecvente diaree†, greaţă†, vărsături† Mai puţin frecvente xerostomie, dispepsie Tulburări hepatobiliare Frecvente Foarte rare creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (ALT, AST) hepatită (incluzând colestatică, hepatocelulară şi cu leziuni hepatice mixte). Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente erupţie cutanată tranzitorie† Mai puţin frecvente echimoze, urticarie, prurit 5 Rare angioedem Foarte rare eritem nodos, eritem polimorf Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente artralgie, mialgie, inclusiv crampe musculare Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente enurezis la copii Frecvente pirexie‡ Mai puţin frecvente astenie/fatigabilitate, stare generală de rău, edem *Reacţiile adverse clasificate în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă, după incidența de raportare în baza de date cu studiile clinice: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (1/1 000 şi <1/100), rare (1/10 000 şi <1/1 000), foarte rare (< 1/10 000). † Această reacție adversă, raportată ca foarte frecventă la pacienții din grupul de tratament cu montelukast, a fost raportată ca foarte frecventă și la pacienții din grupul placebo în studiile clinice. ‡ Această reacție adversă, raportată ca frecventă la pacienții din grupul de tratament cu montelukast, a fost raportată ca frecventă și la pacienții din grupul placebo în studiile clinice. § Categorie de frecvență: rară Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22 săptămâni, în doze de până la 200 mg/zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din punct de vedere clinic. În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de până la 1 000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Simptome ale supradozării Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie. Tratament Nu există informații specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 6 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii, antagonişti ai receptorilor de leucotriene, codul ATC: R03DC03. Mecanism de acţiune Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de receptorii de cisteinil-leukotriene (CysLT) din căile respiratorii la om şi determină efecte asupra acestora, incluzând bronhoconstricţie, secreţie nazală, permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile. Efecte farmacodinamice Montelukast este o substanţă activă orală, care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorul CysLT1. În studii clinice, montelukast administrat în doze mici, cum sunt cele de 5 mg, inhibă bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce, cât şi cea tardivă, a bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile respiratorii (evaluate în spută). La pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast comparativ cu placebo a îmbunătăţit controlul clinic al astmului bronşic concomitent cu reducerea numărului de eozinofile din sângele periferic. Eficacitate şi siguranţă clinică În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai bună comparativ cu placebo. Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV1 pentru beclometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două ori pe zi cu ajutorul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV1 pentru montelukast comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns). Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV1 comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%). 7 Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, în care a fost comparată eficacitatea montelukast şi fluticazonă, administrată inhalator, asupra funcţiei respiratorii la pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, cu astm bronşic persistent, formă uşoară, montelukast nu s-a dovedit inferior fluticazonei în creşterea proporţiei zilelor fără simptome astmatice (RFDs). În medie, în perioada celor 12 luni de tratament, proporţia RFDs a crescut de la 61,6 până la 84,0 în grupul tratat cu montelukast, faţă de 60,9 până la 86,7, în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri privind creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de astm, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9), dar în limita predefinită pentru a nu fi inferioară din punct de vedere clinic. De asemenea, atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra parametrilor secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni: FEV1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast, şi de la 1,85 l, la 2,14 l, în grupul tratate cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri privind creşterea medie a FEV1, utilizând metoda celor mai mici pătrate ( LS ), a fost de -0,02 l cu IÎ de 95% din -0,06, 0,02. Creşterea procentuală medie de la valorile bazale ale FEV1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast, şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor procentuale medii ale FEV1 faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost de -2,2% cu IÎ de 95% din -3,6, -0,7. Proporţia zilelor de utilizare a unui beta-agonist a scăzut de la 38,0 până la 15,4 în grupul tratat cu montelukast, şi de la 38,5 până la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri privind procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost de 2,7 cu IÎ de 95% din 0,9, 4,5. Proporţia de pacienţi cu crize de astm bronşic (criza de astm bronşic fiind definită ca o perioadă de agravare a astmului bronşic ce necesită tratament cu steroizi pe cale orală, vizite neprevăzute la medic, la un serviciu de urgenţe sau spitalizare) a fost de 32,2 în grupul tratat cu montelukast, şi de 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ (cu IÎ 95% ) a fost egal cu 1,38 (1,04, 1,84). Proporţia pacienţilor care au utilizat un corticosteroid sistemic (în principal pe cale orală) în perioada studiului, a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast, şi de 10,5% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS) a fost semnificativă, de 7,3% cu IÎ de 95% din 2,9; 11,7. Într-un studiu clinic de 12 săptămâni la pacienţi adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a bronhoconstricţiei indusă de efort (BIE) (scăderea maximă a FEV1 a fost de 22,33% în grupul tratat cu montelukast, şi de 32,40% în grupul placebo; timpul de recuperare a 5% din valorile de bază ale FEV1 a fost de 44,22 minute, respectiv 60,64 minute). Acest efect a fost constant pe tot parcursul perioadei celor 12 săptămâni de studiu. Reducerea BIE a fost de asemenea demonstrată înt-un studiu clinic pe o perioadă scurtă, la pacienţi copii (scăderea maximă a FEV1 a fost de 18,27%, comparativ cu 26,11%; timpul de recuperare a 5% din valorile de bază ale FEV1 a fost de 17,76 minute, comparativ cu 27,98 minute). Acest efect a fost demonstrat în ambele studii, după prima zi de tratament. La pacienţi cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi inhalator şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV1 faţă de valoarea iniţială, comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea iniţială, comparativ cu 2,09%). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la trei ore (Tmax) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%. Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa 8 şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat indiferent de orarul meselor. În cazul comprimatelor masticabile de 5 mg , Cmax este atinsă la două ore după administrare la adulţi în repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie este de 73% şi scade la 63% după o masă standard. Distribuţie Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate celelalte ţesuturi. Metabolizare Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice, la starea de echilibru concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile, atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi. Citocromul P450 2C8 este enzima majoră în metabolismul montelukastului. În plus, CYP 3A4 și 2C9 pot avea o contribuție minoră, deși itraconazolul, un inhibitor al CYP 3A4, a demonstrat că nu modifică variabilele farmacocinetice ale montelukastului la subiecții sănătoși cărora li sa administrat zilnic 10 mg montelukast. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă. Eliminare Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în materiile fecale, într-un interval de 5 zile şi <0,2% s-a regăsit în urină. Coroborat cu biodisponibilitatea orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară. Grupe speciale de pacienţi Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh >9). La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu doza recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale valorilor serice aleALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastrointestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută >17 ori comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg/zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la expunere sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg/zi (>69 9 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor. Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până la 5 000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15 000 mg/m2 şi 30 000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani), reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25 000 ori doza zilnică recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg). La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la doze de până la 500 mg/kg/zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică). În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen, nici carcinogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol (E421) Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Hidroxipropilceluloză Aspartam (E951) Oxid roşu de fer (E172) Aromă de cireşe negre (conţine gliceriltriacetat (E1518)) Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din OPA-Al-PVC//Al: cutie cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 sau 200 comprimate masticabile într-o cutie. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 10 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5971/2013/01 5971/2013/02 5971/2013/03 5971/2013/04 5971/2013/05 5971/2013/06 5971/2013/07 5971/2013/08 5971/2013/09 5971/2013/10 5971/2013/11 5971/2013/12 5971/2013/13 5971/2013/14 5971/2013/15 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Aprilie 2011 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2013 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2024 11