AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5756/2013/01-02 Anexa 2 5757/2013/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Loditer 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Loditer 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Loditer 500mg Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 500 mg. Loditer 1000 mg Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 1000 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare flacon a 500 mg conţine carbonat de sodiu 104 mg, echivalent cu sodiu aproximativ 2,0 mEq (aproximativ 45 mg). Fiecare flacon a 1000 mg conţine carbonat de sodiu 208 mg, echivalent cu sodiu aproximativ 4,0 mEq (aproximativ 90 mg). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă. Pulbere cristalină, de culoare albă până la slab galbenă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Loditer pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi la copii cu vârsta peste 3 luni (vezi pct. 4.4 şi 5.1): • Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie de ventilaţie • Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică • Infecţii complicate ale tractului urinar • Infecţii complicate intra-abdominale • Infecţii intra- şi post-partum • Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi • Meningită bacteriană acută 1 Tratamentul pentru pacienţii cu bacteriemie care apare în asociere cu sau este posibil asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus. Loditer poate fi utilizat în tratamentului pacienţilor cu neutropenie care prezintă febră suspectată a fi cauzată de o infecţie bacteriană. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor. 4.2 Doze si mod de administrare Doze Tabelul de mai jos furnizează recomandări generale cu privire la schemele de tratament. Doza de meropenem administrată şi durata tratamentului trebuie să fie în funcţie de tipul infecţiei tratate, inclusiv severitatea acesteia şi de răspunsul clinic. O doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi o doză de până la 40 mg/kg, de trei ori pe zi la copii, pot fi adecvate în mod special în cazul tratamentului unor tipuri de infecţii cum sunt cele determinate de specii bacteriene mai puţin sensibile (de exemplu Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp) sau unor infecţii foarte grave. În cazul tratării pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să fie luate în considerare aspecte suplimentare în ceea ce priveşte schema de tratament (vezi mai jos). Adulţi şi adolescenţi Infecţie Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie de ventilaţie Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică Infecţii complicate ale tractului urinar Infecţii complicate intra-abdominale Infecţii intra- şi post-partum Infecţii complicate ale pielii şi a ţesuturilor moi Meningită bacteriană acută Tratamentului pacienţilor cu neutropenie febrilă Doza administrată la fiecare 8 ore 500 mg sau 1 g 2 g 500 mg sau 1 g 500 mg sau 1 g 500 mg sau 1 g 500 mg sau 1 g 2 g 1 g Loditer se administrează de obicei prin perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 15 până la 30 de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, dozele de până la 1 g pot fi administrate sub forma unei injecţii intravenoase in-bolus, cu durata de aproximativ 5 minute. Există date limitate referitoare la siguranţă în sensul susţinerii administrării unei doze de 2 g la adulţi, sub formă de injecţie intravenoasă in-bolus. Insuficienţa renală Doza pentru adulţi şi adolescenţi trebuie ajustată atunci când clearance-ul creatininei este mai mic de 51 ml/min, după cum este indicat mai jos. Există date limitate în sensul susţinerii administrării acestor ajustări ale dozei, pentru o doză limitată de 2 g. Clearance-ul creatininei (ml/min) Frecvenţă Doza (pe baza intervalului de „unitate„ de doză de 500 mg, 1 g sau 2 g, vezi tabelul de mai sus) 2 26-50 10-25 <10 o unitate de doză jumătate dintr-o unitate de doză jumătate dintr-o unitate de doză la fiecare 12 ore la fiecare 12 ore la fiecare 24 ore Loditer este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după terminarea şedinţei de hemodializă. Nu există recomandări stabilite privind schema de tratament la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală. Insuficienţa hepatică Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4). Vârstnici Nu este necesară o ajustare a dozei la vârstnici care au o funcţie renală normală sau un clearance al creatininei mai mare de 50 ml/min. Copii şi adolescenţi Copii cu vârste sub 3 luni Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu meropenem la copii cu vârsta sub 3 luni şi o schemă optimă de tratament nu a fost identificată. Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate sugerează faptul că administrarea a 20 mg/kg la fiecare 8 ore ar putea reprezenta o schemă de tratament adecvată (vezi pct. 5.2). Copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 11 ani, cu greutatea corporală până la 50 kg Schemele de tratament recomandate sunt prezentate în tabelul de mai jos: Infecţie Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie de ventilaţie Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică Infecţii complicate ale tractului urinar Infecţii complicate intra-abdominale Infecţii complicate ale pielii şi a ţesuturilor moi Meningită bacteriană acută Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă Doza administrată la fiecare 8 ore 10 sau 20 mg/kg 40 mg/kg 10 sau 20 mg/kg 10 sau 20 mg/kg 10 sau 20 mg/kg 40 mg/kg 20 mg/kg Copii cu greutatea corporală mai mare de 50 kg Trebuie administrată doza de la adult. Nu există experienţă privind utilizarea la copii cu insuficienţă renală. Mod de administrare Meropenem se administrează de obicei prin perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 15 până la 30 de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, dozele de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi administrate sub forma unei injecţii intravenoase în bolus, cu durata de aproximativ 5 minute. Există date limitate referitoare la siguranţă în sensul susţinerii administrării unei doze de 40 mg/kg la copii, sub formă de injecţie intravenoasă în bolus. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1. 3 Hipersensibilitate la alte antibiotice din grupa carbapenemelor. Hipersensibilitate severă (de exemplu reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt tip de antibiotic betalactamic (de exemplu peniciline sau cefalosporine). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient trebuie să se facă luând în considerare utilizarea adecvată a unui antibiotic din grupa carbapenemelor în funcţie de factori cum sunt severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte antibiotice corespunzătoare şi riscul de selecţie a tulpinilor bacteriene rezistente la carbapeneme. Rezistenţa la Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. Rezistenţa la peneme a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa şi Acinetobacter spp. variază în cadrul Uniunii Europene. Medicii care prescriu sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa rezistenţei acestor bacterii la peneme. Reacţii de hipersensibilitate Similar tuturor antibioticelor betalactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi, ocazional, letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8). Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotice betalactamice pot fi hipersensibili şi la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu meropenem, trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţii anterioare de hipersensibilitate la antibioticele betalactamice. Dacă apare o reacţie alergică severă, trebuie să se întrerupă administrarea medicamentului şi trebuie luate măsuri adecvate. Reacțiile adverse cutanate severe (SCAR), cum ar fi sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliza epidermică toxică (TEN), reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), eritemul multiform (EM) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (AGEP) au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat meropenem (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, meropenem trebuie retras imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Colita asociată utilizării de antibiotice Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul utilizării majorităţii antibioticelor, inclusiv meropenem şi poate varia ca severitate de la o formă uşoară până la o formă care poate pune viaţa în pericol. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii ce prezintă diaree în timpul sau în urma administrării de meropenem (vezi pct. 4.8). Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu meropenem şi administrarea unui tratament specific pentru Clostridium difficile. Medicamente care inhibă peristaltismul nu trebuie administrate. Convulsii Crizele convulsive au fost raportate rar în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem (vezi pct. 4.8). Monitorizarea funcţiei hepatice Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în cursul tratamentului cu meropenem din cauza riscului de toxicitate hepatică (disfuncţie hepatică însoţită de colestază şi citoliză) (vezi pct. 4.8). Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice: în cazul pacienţilor cu tulburări hepatice preexistente funcţia hepatică trebuie monitorizată în cursul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2). 4 Testul direct antiglobulină (testul Coombs) În cursul tratamentului cu meropenem este posibilă obţinerea unui rezultat pozitiv la testul Coombs direct sau indirect. Utilizarea concomitentă cu acidul valproic/valproatul de sodiu/ valpromidă Nu se recomandă utilizarea concomitentă a meropenemului cu acidul valproic/valproatul de sodiu/ valpromidă (vezi pct. 4.5). Loditer conţine sodiu. Loditer 500 mg: Acest medicament conţine sodiu aproximativ 45 mg per doză de 500 mg, echivalent cu 2,25% din cantitatea maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu la un adult. Loditer 1000 mg: Acest medicament conţine sodiu aproximativ 90 mg per doză de 1000 mg, echivalent cu 4,5% din cantitatea maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu la un adult. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu medicamente specifice în afară de probenecid. Probenecidul se află în competiţie cu meropenem în procesul de secreţie tubulară activă şi, în acest fel, inhibă excreţia renală de meropenem, având drept efect creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi concentraţia plasmatică a meropenemului. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a probenecidului cu meropenemul. Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului potenţial al meropenemului asupra legării de proteinele plasmatice sau metabolizării altor medicamente. Cu toate acestea, legarea de proteinele plasmatice este atât de mică încât nu se aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alte medicamente datorită acestui mecanism. Au fost raportate scăderi ale valorilor sanguine ale acidului valproic în cazul administrării concomitente cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100 % a valorilor sanguine ale acidului valproic în aproximativ două zile. Datorită debutului rapid şi scăderii marcate, se consideră că administrarea concomitentă a acidului valproic/valproatului de sodiu/valpromidei cu carbapeneme nu poate fi controlată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4). Anticoagulante orale Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarina poate amplifica efectele anticoagulante ale acesteia. Au existat multe raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarina, la pacienţi aflaţi sub antibioticoterapie concomitentă. Riscul poate varia în funcţie de infecţia preexistentă, de vârstă şi de starea generală a pacientului, astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR (raportul internaţional normalizat) este dificil de evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR în cursul administrării concomitente a antibioticelor cu un medicament anticoagulant oral, precum şi o scurtă perioadă de timp după aceea. Copii şi adolescenţi Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea Sarcina Nu există date sau sunt limitate privind utilizarea meropenemului la femeile gravide. Studiile la animale nu au indicat prezenţa unor efecte dăunătoare, directe sau indirecte, din punct de vedere al toxicităţii asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea meropenemului în timpul sarcinii. 5 Alăptarea A fost raportată excreția unor cantități mici de meropenem în laptele uman. Meropenem nu trebuie administrat femeilor care alăptează, cu excepția cazului în care potențialul beneficiu pentru mamă justifică potențialul risc pentru sugar. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se țină seama de faptul că au fost raportate pentru meropenem dureri de cap, parestezii și convulsii. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În cadrul unei analize care a inclus 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la meropenem au fost diareea (2,3%), erupţiile cutanate tranzitorii (1,4%), greaţa/vărsăturile (1,4 %) şi inflamaţia apărută la locul de injectare (1,1 %). Reacţiile adverse privind analizele de laborator, legate de meropenem, cel mai frecvent raportate, au fost trombocitoza (1,6 %) şi creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5 - 4,3 %). Lista tabelară a reacţiilor adverse În tabelul de mai jos sunt prezentate toate reacţiile adverse pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţa de apariţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvenţă Reacţie adversă candidoză orală şi vaginală trombocitemie eozinofilie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie agranulocitoză, anemie hemolitică angioedem, anafilaxie (vezi pct. 4.3 şi 4.4) delir cefalee parestezie convulsii (vezi pct. 4.4) diaree, vărsături, greaţă, durere abdominală colită asociată antibioterapiei (vezi pct. 4.4) creşterea transaminazelor, creşterea fosfatazei alcaline sanguine, creşterea lactat dehidrogenazei sanguine creştere a bilirubinei sanguine erupţie cutanată tranzitorie, prurit Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări gastrointestinale Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări hepatobiliare Frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Mai puţin frecvente Frecvente 6 subcutanat Mai puţin frecvente urticarie, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf (vezi pct 4.4) Cu frecvență necunoscută Reacţie medicamentoasă cu Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente eozinofilie şi simptome sistemice, pustuloză exantematoasă acută generalizată (vezi pct. 4.4) creştere a creatininei sanguine, creştere a ureei sanguine inflamaţie, durere Mai puţin frecvente Tromboflebită, durere la locul injectării Copii şi adolescenţi Meropenem este autorizat pentru copii de peste 3 luni. Nu există nici o dovadă a unui risc crescut de reacție adversă la medicament la copii pe baza datelor disponibile limitate. Toate rapoartele primite au fost ȋn concordanţă cu evenimente observate la populația adultă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din Româna http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Supradozajul relativ este posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată conform celor descrise la pct. 4.2. O experienţă limitată, ulterioară punerii pe piaţă, indică faptul că, dacă apar reacţii adverse în urma supradozajului, acestea sunt în conformitate cu profilul reacţiilor adverse descris la pct. 4.8, sunt în general de severitate mică şi se rezolvă prin întreruperea tratamentului sau scăderea dozei. Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic. La pacienţii cu funcţie renală normală se produce o eliminare renală rapidă. Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02 Mecanism de acţiune 7 Acţiunea bactericidă a meropenemului se exercită prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian la bacteriile Gram-pozitiv şi Gram-negativ, prin legarea de proteinele de legare a penicilinei (penicillin- binding proteins, PBP). Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (PK/PD) S-a constatat că, similar cu alte antibiotice betalactamice, timpul în care concentraţiile de meropenem depăşesc concentraţiile minime inhibitorii CMI (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficienţa. În modelele preclinice, activitatea meropenemului a fost demonstrată când concentraţiile plasmatice au depăşit CMI pentru organismele infectante pentru aproximativ 40% din intervalul de dozare. Această ţintă nu a fost stabilită clinic. Mecanism de rezistenţă Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negativ (datorată diminuării producţiei de porine) (2) reducerea afinităţii PBPs ţintă (3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta-lactamaze care pot hidroliza carbapenemele. În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente la carbapeneme. Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele, aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene când mecanismul implicat include impermeabilitate şi/sau pompă (pompe) de eflux. Valori critice Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos. Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2013-02-11, v 3.1) Microorganism Enterobacteriaceae Pseudomonas spp Acinetobacter spp Streptococcus grupele A, B, C şi G Streptococcus pneumoniae1 2 Grupul Viridans de streptococi Enterococcus spp Staphylococcus2 spp Haemophilus influenzae1,2 and Moraxella catarrhalis 2 Neisseria meningitidis2,4 Anaerobi gram-pozitiv cu excepţia Clostridium difficile Listeria monocytogenes Anaerobi gram-negativ Limite care nu sunt legate de specie 5 Sensibil (S) (mg/l) ≤ 2 ≤ 2 ≤ 2 nota 6 ≤ 2 ≤ 2 Rezistent (R) (mg/l) > 8 > 8 > 8 nota 6 > 2 > 2 -- nota 3 > 2 > 0,25 > 8 > 0,25 > 8 > 8 -- nota 3 ≤ 2 ≤ 0,25 ≤ 2 ≤ 0,25 ≤ 2 ≤ 2 8 1 Valorile critice ale meropenemului pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în cazul pacienţilor cu meningită sunt 0,25 mg/l (sensibil) şi 1 mg/l (rezistent). 2 Tulpinile cu valori CMI peste valoarea critică susceptibilă sunt rare sau încă neraportate. Testele pentru identificarea şi testarea sensibilităţii antimicrobiene efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinţă. Până la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu valori CMI peste valoarea critică a rezistenţei actuale, ele vor trebui raportate ca rezistente. 3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapeneme se deduce din sensibilitatea la cefoxitină. 4 Valorile critice se referă exclusiv la meningită. 5 Valorile critice nelegate de specii au fost determinate, în principal, din datele de farmacocinetică/farmacodinamică şi sunt independente de distribuţiile CMI valabile pentru specii specifice. Acestea trebuie utilizate numai pentru specii care nu au valori critice specifice. Valorile critice nelegate de specii sunt bazate pe următoarele doze: valorile critice EUCAST pentru meropenem se aplica pentru meropenem 1000 mg x 3/zi administrat intravenos timp de 30 minute la cea mai mică doză. Doza de 2 g x 3/zi a fost luată în cosiderare pentru infecţii severe şi pentru stabilirea valorii critice I/R. 6 Sensiblitatea beta-lactamică a streptococului de grup A, B, C şi G este indicată de sensibilitatea la penicilină. -- = Nu se recomandă testarea sensibilităţii la specia care este o ţinta slabă pentru terapia medicamentoasă. Izolatele pot fi raportate ca R fără testare preliminară. Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru speciile selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special în tratamentul infecţiilor severe. Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa fel încât utilitatea medicamentului este incertă în tratamentul infecţiilor determinate de anumite tulpini. Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a recomandărilor terapeutice. Specii frecvent sensibile Aerobi Gram-pozitiv Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (tulpini sensibile la meticilină) £ Staphylococcus spp (tulpini sensibile la meticilină) inclusiv Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (Grup B) Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (Grup A) Aerobi Gram-negativ Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobi Gram-pozitiv 9 Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Speciile Peptostreptococcus (incluzând P. micros, P anaerobius, P. magnus) Anaerobi Gram-negativ Bacteroides caccae Grupul Bacteroides fragilis Prevotella bivia Prevotella disiens Speciile în cazul cărora rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă Aerobi Gram-pozitiv Enterococcus faecium$† Aerobi Gram-negativ Speciile Acinetobacter Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Microorganisme natural rezistente Aerobi Gram-negativ Stenotrophomonas maltophilia Legionella spp Alte microorganisme Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae $Specii care demonstrează o sensibilitate intermediară naturală £Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la meropenem †Rata de rezistenţă ≥ 50% în una sau mai multe ţări UE. Glandere și melioidoză: Utilizarea meropenemului la om se bazează pe date de susceptibilitate și date umane limitate pentru B.mallei in vitro și B. Pseudomallei. Medicii curanți trebuie să se refere la nivel național și/sau internațional la documente de consens privind tratamentul glandere și melioidozei. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră; valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) iar valoarea medie a clearance-ului este de 287 ml/min la 250 mg, scăzând până la 205 ml/min la 2 g. Administrarea dozelor de 500, 1000 şi 2000 mg prin perfuzie cu durata de 30 minute au condus la obţinerea unei valori medii a Cmax de aproximativ 23, 49 şi, respectiv, 115 μg/ml, corespunzând unor valori ale ASC de 39,3, 62,3 şi, respectiv, 153 μg.h/ml. În urma administrării prin perfuzie cu durata de 5 minute, valorile Cmax au fost de 52 şi 112 μg/ml pentru doza de 500 şi, respectiv, de 1000 mg. Când sunt administrate doze repetate la fiecare 8 ore subiecţilor cu funcţie renală normală, nu are loc acumularea meropenemului. Un studiu care a înrolat 12 pacienţi cărora li s-a administrat 1000 mg meropenem pentru infecţiile intraabdominale la fiecare 8 ore după intervenţia chirurgicală a demonstrat o Cmax şi un timp de înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii sănătoşi, dar un volum de distribuţie mai mare, cu o valoare de 27 l. Distribuţie Valoarea medie a proporţiei de legare de proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ 2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin) 10 farmacocinetica este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu durata de 30 de minute. S-a demonstrat că meropenemul pătrunde bine în mai multe lichide şi ţesuturi: inclusiv în plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cerebrospinal, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, la nivel cutanat, fascii, muşchi şi exudate peritoneale. Metabolizare Meropenemul este metabolizat prin hidrolizarea inelului betalactamic, generând un metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la hidrolizarea de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară administrarea concomitentă a inhibitorului DHP-I. Eliminare Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodificată pe cale renală; aproximativ 70% (50- 75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Un plus de 28% este recuperată ca metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit numai aproximativ 2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus atât filtrării, cât şi secreţiei tubulare. Insuficienţa renală Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţii cu insuficienţă moderată (ClCr 33-74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4- 23 ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (ClCr <2 ml/min), comparativ cu subiecţii sănătoşi (ClCr >80 ml/min). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a fost, de asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2). Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de aproximativ 4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie. Insuficienţa hepatică Un studiu care a înrolat pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice asupra farmacocineticii meropenemului după doze repetate. Pacienţi adulţi Studiile farmacocinetice efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative din punct de vedere farmacocinetic prin comparaţie cu subiecţii sănătoşi având o stare echivalentă a funcţiei renale. Un model populaţional dezvoltat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţie intra- abdominală sau pneumonie a arătat existenţa unei dependenţe a volumului central de greutatea corporală şi a clearance-ului de clearance-ul creatininei şi de vârstă. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a evidenţiat valori ale Cmax aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500, 1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici consecvenţi între doze şi timpii de înjumătăţire plasmatică similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai mici (<6 luni t1/2 1,6 ore). Valorile medii ale clearance-ului meropenemului au fost de 5,8 ml/min/kg (6-12 ani), 6,2 ml/min/kg (2-5 ani), 5,3 ml/min/kg (6-23 luni) şi 4,3 ml/min/kg (2-5 luni). Aproximativ 60% din doză este excretată în urină după 12 ore, alte 12% fiind excretate sub forma metabolitului. Concentraţiile meropenemului în LCR la copiii cu meningită sunt de aproximativ 20% din valorile plasmatice concomitente, deşi există variaţii semnificative inter-individuale. Farmacocinetica meropenemului la nou-născuţii care necesită tratament antiinfecţios a demonstrat valori mai mari ale clearance-ului la nou-născuţii cu vârstă cronologică sau gestaţională mai mare, cu o medie generală al timpului de înjumătăţire plasmatică de 2,9 ore. Simularea Monte Carlo bazată pe un model populaţional FC a demonstrat că o schemă de administrare de 20 mg/kg la 8 ore a dus la obţinerea a T>CMI de 60% pentru P. aeruginosa pentru 95% dintre prematuri şi 91% dintre copiii 11 născuţi la termen. Vârstnici Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65-80 ani) au demonstrat o reducere a clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu o reducere legată de vârstă a clearance-ului creatininei şi o reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile histologice ale leziunilor tubulare renale au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai mari, după o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durată de 7 zile. Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost observate în studiile privind toxicitatea după doză unică la rozătoare la doze mai mari de 1000 mg/kg. DL50 al meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg. În studii cu doze repetate şi cu durata de până la 6 luni, au fost observate numai efecte minore, inclusiv o scădere a parametrilor eritrocitari la câini. Nu au existat dovezi de potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau de potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolani cu doze de până la 750 mg/kg şi la maimuţe cu doze de până la 360 mg/kg. Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele adulte. Formula pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale. Singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate similar, în studiile efectuate la animale. 6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Loditer 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/ perfuzabilă: carbonat de sodiu anhidru, Loditer 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/ perfuzabilă: carbonat de sodiu anhidru 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. După reconstituire: Soluţiile reconstituite pentru injecţie sau perfuzie intravenoasă trebuie utilizate imediat. Intervalul de timp între începerea procedurii de reconstituire şi finalul injecţiei sau perfuziei intravenoase nu trebuie să fie mai mare de o oră. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 12 Pentru condiţii de păstrare după reconstituire vezi pct. 6.3. A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC. Nu congelaţi soluţia reconstituită. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Loditer 500mg Un flacon unic de 30 ml din sticlă de tip I transparentă, cu un dop din cauciuc brombutilic de culoare gri, de 20 mm, şi cu sigiliu detaşabil (buton de polipropilenă fixat pe un sigiliu de aluminiu), într-o cutie. Flaconul conţine o pulbere albă, uscată. Loditer 1000 mg Un flacon unic de 30 ml din sticlă de tip I transparentă, cu un dop din cauciuc brombutilic de culoare gri, de 20 mm, şi cu sigiliu detaşabil (buton de polipropilenă fixat pe un sigiliu de aluminiu), într-o cutie. Flaconul conţine o pulbere albă, uscată. Medicamentul este disponibil în cutii a câte 1 sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaje să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Injecţie Meropenem destinat administrării prin injecţie intravenoasă in-bolus trebuie reconstituit cu apă pentru preparate injectabile pentru a obţine o concentraţie finală de 50 mg/ml. Perfuzie Pentru administrarea prin perfuzie intravenoasă, conţinutul flacoanelor de meropenem poate fi reconstituit direct, folosind soluţii perfuzabile de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) sau de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru a obţine o concentraţie finală de 1 la 20 mg/ml. Fiecare flacon este numai pentru o singură utilizare. La prepararea şi administrarea soluţiilor trebuie să se utilizeze tehnicile aseptice standard. Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia SA Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5756/2013/01-02 5757/2013/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoire Autorizaţie August 2013 13 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2021 14