AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12987/2020/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ofloxin 200 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine ofloxacină 200 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, albe sau aproape albe, cu o linie mediană pe o faţă şi ştanţate cu „200” pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Ofloxacina este indicată la adulţi, pentru tratamentul infecţiilor moderate-grave, induse de germeni sensibili. Ofloxacina trebuie prescrisă în urma examenului microbiologic, inclusiv antibiograma. Ofloxacina este indicată în: - - Uretrită non gonococică - Uretrită gonococică și cervicită gonococică determinate de Neisseria gonorrhoeae susceptibilă la Infecţii complicate la nivelul tractului urinar tratament - Prostatită bacteriană - Boală inflamatorie pelvină, în asociere cu alte medicamente antibacteriene - Tuberculoză, în tratament asociat - Otită medie supurată cronică - Sinuzită bacteriană cronică - Infecţii intraabdominale complicate 1    În următoarele indicaţii, Ofloxin trebuie utilizat numai atunci când se consideră inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene care sunt recomandate frecvent pentru tratamentul infecțiilor respective: - Cistită acută necomplicată - Infecții osoase și articulare - Exacerbare acută a bolii pulmonare obstructive cronice, inclusiv bronșite - Exacerbare acută a sinuzitei cronice - - Infecții complicate la nivelul pielii și țesuturilor moi Infecții la nivelul tractului gastrointestinal (de exemplu diareea călătorului) Se recomandă administrarea medicamentului în secţiile de spital specializate, la adulţii cu infecţii severe cu bacili Gram negativi şi stafilococi sensibili la ofloxacină, mai ales în septicemii, afecţiuni cronice respiratorii, ORL, renale, prostatice, ginecologice, hepatice, osoase, articulare, cutanate sau abdominale. Streptococii şi pneumococii sunt de regulă moderat sensibili şi de aceea indicaţia tratamentului cu ofloxacină nu este de primă intenţie în cazul în care se suspicionează o infecţie cu acest tip de agenţi patogeni. În cazul infecţiilor cu Stafilococul auriu sau cu Pseudomonas aeruginosa, s-a raportat apariţia de tulpini rezistente la tratament, de aceea se indică tratament combinat cu alte clase de antibiotice. Nu este indicată administrarea de ofloxacină în cazul bacteriemiei cu Pseudomonas aeruginosa. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi cu funcţie renală normală Doza uzuală este de 1-2 comprimate filmate Ofloxin 200 mg (200-400 mg ofloxacină), administrate oral, la interval de 12 ore; este posibilă, de asemenea, administrarea în doză unică. În infecţii severe doza zilnică poate fi crescută la 3-4 comprimate filmate Ofloxin 200 mg (600-800 mg ofloxacină). În funcţie de tipul şi de gravitatea infecţiei, ofloxacina se administrează timp de 7 până la 10 zile. Infecţii ale tractul urinar inferior: doza recomandată este de 200-400 mg pe zi; Pentru tratamentul cistitei, administrarea ofloxacinei timp de trei zile poate fi suficientă. Infecţii ale tractului urinar superior: doza recomandată este de 200-400 mg pe zi, care se poate creşte până la 400 mg de două ori pe zi; Prostatite: doza recomandată este de 600 mg pe zi în doze divizate timp de 6 săptămâni; Infecţii ale tractului respirator inferior: doza recomandată este de 400 mg pe zi, iar dacă este nevoie se creşte până la 400 mg de două ori pe zi; Tuberculoze pulmonare rezistente la tratamentul convenţional: doza recomandată este de 400 mg ofloxacină la 12 ore timp de 3-12 luni în asociere cu alte antibiotice; Uretrite şi cervicite gonococice necomplicate: se recomandă o singura doză de 400 mg pe zi; Uretrite şi cervicite non-gonococice: doza recomandată este de 400 mg pe zi într-o singură priză sau în prize divizate; Infecţii necomplicate ale pielii şi ţesuturilor moi: doza recomandată este de 400 mg de două ori pe zi. 2    La pacienţii cu insuficienţă renală, sunt recomandate următoarele doze: CLEARANCE-UL CREATININEI DOZĂ mg* NUMĂR / 24 ore INTERVAL ore 50 – 20 ml/min < 20 ml/min** sau hemodializă sau dializă peritoneală *În conformitate cu indicaţia sau întervalul de doze. **Concentraţia serică a ofloxacinei trenuie monitorizată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau la pacienţii care fac dializă. 100 – 200 100 sau 200 24 24 1 1 48 1 Atunci când clearance-ul creatininei nu poate fi măsurat, acesta poate fi estimat având ca referinţă valorile creatininei serice utilizând următoarea formulă Cockcroft pentru adulţi: Bărbaţi: ClCr (ml/min)= greutatea (kg) x (140 – vârsta în ani) --------------------------------------- 72 x valoarea creatininei serice (mg/dl) sau ClCr (ml/min)= greutatea (kg) x (140 –vârsta în ani) --------------------------------------- 0,814 x creatinina serică (µmol/l) Femei: ClCr (ml/min)= 0,85 x (valoarea obţinută mai sus) Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, cum este în caz de ciroză hepatică cu ascită, eliminarea ofloxacinei poate fi redusă. Ca urmare, nu trebuie depaşită o doză maximă de 400 mg ofloxacină pe zi. Vârsnici (vârsta peste 60 de ani) Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, în cazul în care funcţia renală este normală. Cu toate acestea, la pacienţii vârstnici trebuie acordată atenţie deosebită funcţiei renale şi doza trebuie adaptată corespunzător (vezi pct. 4.4, Prelungirea intervalului QT). Copii și adolescenți Nu este indicată administrarea de ofloxacină la copii şi adolescenţi. Ofloxin 200 mg se poate lua cu apă sau cu un pahar de lapte şi pot fi luate la o oră înainte de masă sau două ore după masă. Mod de administrare O doză zilnică de până la 400 mg ofloxacină poate fi administrată într-o singură priză. În această situaţie, este de preferat ca ofloxacina să se administreze dimineaţa. Dozele zilnice mai mari de 400 mg trebuie divizate în două doze separate, care pot fi administrate la intervale de timp aproximativ egale. Comprimatele de Ofloxin 200 mg trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid (1/2 de pahar). 3    Acestea pot fi luate pe stomacul gol sau după masă. Antiacidele, medicamentele care conţin magneziu, aluminiu, fer şi zinc trebuie administrate cu cel puţin 2 ore înainte sau după ingestia de ofloxacină (vezi pct. 4.5). 4.3 Contraindicaţii Ofloxacina este contraindicată în următoarele cazuri: - - - - - - - - hipersensibilitate la ofloxacină, alte chinolone sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; pacienţi cu epilepsie, istoric de epilepsie sau cunoscuți a avea un prag convulsivant scăzut; pacienţi cu antecedente de tendinopatie asociată cu administrarea fluorochinolonelor; pacienți cu deficit (latent sau franc) de glucozo-6-fosfat dehidrogenază; la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani*; pe parcursul sarcinii*; la femeile care alăptează*. pacienții cu defecte latente sau reale ale activității glucozo-6-fosfat dehidrogenazei pot fi predispuși la reacții hemolitice atunci când sunt tratați cu chinolone. * deoarece, pe baza studiilor efectuate la animale, nu poate fi exclus riscul de leziuni la nivelul cartilajului de creştere la organismul aflat în perioada de dezvoltare. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Utilizarea ofloxacinei trebuie evitată la pacienţii care au prezentat în trecut reacţii adverse grave la utilizarea de medicamente care conţin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8). Tratamentul acestor pacienţi cu ofloxacină trebuie iniţiat numai în absenţa unor opţiuni alternative de tratament şi după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc (vezi şi pct. 4.3). Risc de rezistenţă S. aureus meticilino-rezistent Este foarte probabil ca S. aureus meticilino-rezistent să posede rezistenţă încrucişată la fluorochinolone, inclusiv ofloxacină. Prin urmare ofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul unei infecţii cunoscute sau suspectate cu MRSA, până când testele de laborator nu au confirmat susceptibilitatea organismului la ofloxacină (şi sunt considerate inadecvate medicamentele antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor cu MRSA). Ofloxacina nu este medicamentul de primă alegere pentru pneumonia cauzată de Pneumococi sau Mycoplasma, sau pentru angină acută cauzată de streptococi β-hemolitici. E-coli Rezistenţa E-coli la fluorochinolone – agentul patogen cel mai frecvent implicat în infecţiile tractului urinar - variază în cadrul Uniunii Europene. Se recomandă medicilor prescriptori să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E-coli la fluorochinolone. Neisseria gonorrhoeae Din cauza creşterii rezistenţei lui N. gonorrhoeae, ofloxacina nu trebuie utilizată ca opţiune de tratament empiric în infecţiile gonococice suspectate (infecţie gonococică uretrală, boală inflamatorie pelvină şi epididimo-orhită), decât dacă patogenul a fost identificat şi confirmat sensibil la ofloxacină. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire clinică după 3 zile, tratamentul trebuie reconsiderat. 4    Boală inflamatorie pelvină Pentru tratamentul bolii inflamatorii pelvine, tratamentul cu ofloxacină trebuie luat în considerare numai în combinaţie cu tratamentul împotriva patogenilor anaerobi. P. aeruginosa Infecţiile nosocomiale şi alte infecţii grave cauzte de P. aeruginosa pot necesita tratament combinat. În special, infecţiile specifice cauzate de P. aeruginosa necesită determinarea rezistenţei în scopul tratamentului ţintit. Streptococi Ofloxacina nu este indicată în tratamentul amigdalitei acute determinate de streptococi beta-hemolitici. Riscul de rezistenţă Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de aria geografică şi în timp pentru speciile selectate. Prin urmare, informaţiile locale cu privire la situaţia rezistenţei sunt necesare. În special în cazul infecţiilor grave sau eşecului tratamentului, trebuie efectuat diagnosticul microbiologic, cu identificarea agentului patogen şi a susceptibilităţii sale la ofloxacină. Infecţii ale oaselor şi articulaţiilor În cazul infecţiilor oaselor şi articulaţiilor, trebuie luată în considerare necesitatea unui tratament combinat cu alte medicamente anti-infecţioase. Reacţii buloase grave La administrarea de ofloxacină, au fost raportate cazuri severe de reacţii cutanate buloase cum sunt sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii la nivelul pielii şi/sau mucoaselor, pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului, înainte de continuarea tratamentului. După prima administrare, au fost raportate pentru fluorochinolone hipersensibilitate şi reacţii alergice. Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot progresa la şoc care pune viaţa în pericol, chiar după prima administrare. În aceste cazuri, ofloxacina trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat tratament adecvat (de exemplu, tratament pentru şoc). Reacţii de hipersensibilitate și alergice După prima administrare, au fost raportate pentru fluorochinolone hipersensibilitate şi reacţii alergice. Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot progresa la şoc care pune viaţa în pericol, chiar după prima administrare. În aceste cazuri, ofloxacina trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat tratament adecvat (de exemplu, tratament pentru şoc, incluzând administrarea de antihistaminice, corticosteroizi, simpatomimetice şi, dacă e necesar, ventilaţie). Boală asociată cu Clostridium difficile Diareea, mai ales dacă este severă, persistentă şi/sau sanguinolentă, apărută în timpul sau după tratamentul cu ofloxacină (inclusiv câteva săptămâni după tratament), poate fi simptom de colită pseudomembranoasă (CDAD). CDAD poate varia în intensitate de la uşoară până la a pune viaţa în pericol, cea mai severă formă fiind colita pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8). Prin urmare, este important de luat în considerare acest diagnostic la pacienţii la care apare diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu ofloxacină. Dacă este suspectată colita pseudomembranoasă, administrarea ofloxacinei trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiat fâră întârziere tratament adecvat (de exemplu tratament pe cale 5    orală cu antibiotice specifice/agenţi chimioterapici cu eficacitate dovedită, cum sunt vancomicina pe cale orală, teicoplanina pe cale orală sau metronidazol). Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal. Reacții adverse grave la medicament, prelungite, invalidante și posibil ireversibile La pacienții cărora li s-au administrat chinolone și fluorochinolone, indiferent de vârsta acestora și de factorii de risc preexistenți, au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (care persistă timp de luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează diferite sisteme din organism, uneori fiind implicate mai multe sisteme (musculo-scheletic, nervos, psihic și senzitiv). Administrarea ofloxacinei trebuie oprită imediat, la primele semne sau simptome ale unei reacții adverse grave, iar pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului curant pentru recomandări. Pacienţii predispuşi la convulsii Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot declanşa convulsii. Ofloxacina este contraindicată la pacienţii cu istoric de epilepsie (vezi pct. 4.3) ). Ca şi alte chinolone, ofloxacina trebuie utilizată cu extremă prudenţă la pacienţii predispuşi la convulsii, cum sunt pacienţii cu leziuni ale sistemului nervos central, pacienţi trataţi concomitent cu fenbufen şi cu alte medicamente similare antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau cu medicamente care scad pragul convulsivant cerebral, cum este teofilina (vezi si pct. 4.5). În cazul apariţiei de crize convulsive, tratamentul cu ofloxacină trebuie întrerupt. Sunt indicate procedurile standard de urgenţă adecvate (de exemplu menţinerea permeabilităţii căilor aeriene şi administrarea de anticonvulsivante cum sunt diazepamul sau barbituricele). Tendinită şi ruptură de tendon Tendinita și ruptura de tendon (mai ales la nivelul tendonului lui Ahile, fără a se limita la acesta), uneori bilaterală, poate surveni în primele 48 ore de la inițierea tratamentului cu chinolone și fluorochinolone, apariția acestora fiind raportată chiar și timp de până la câteva luni de la oprirea tratamentului. Riscul de tendinită și ruptură de tendon este crescut la pacienții vârstnici, la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții cu transplant de organ solid și la cei tratați concomitent cu corticosteroizi. Prin urmare, utilizarea concomitentă de corticosteroizi trebuie evitată. La primul semn de tendinită (de exemplu umflare însoțită de durere, inflamație), tratamentul cu ofloxacină trebuie oprit și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Membrul (membrele) afectat(e) trebuie tratat(e) în mod corespunzător (de exemplu prin imobilizare). Nu trebuie utilizați corticosteroizi dacă apar semne de tendinopatie. Pacienţi cu insuficienţă renală Ofloxacina este, în principal, excretată pe cale renală. Prin urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală, ofloxacina trebuie utilizată numai după ajustarea dozei (vezi pct. 4.2), alături de supravegherea medicală a funcţiei renale. Reacţii psihotice La pacienţii trataţi cu fluorochinolone, inclusiv ofloxacină, au fost raportate reacţii psihotice. În unele cazuri, acestea au progresat la gânduri de sinucidere sau comportament de auto-vătămare, inclusiv tentativă de suicid (vezi pct 4.8), uneori după o singură doză de ofloxacină. În cazul în care un pacient dezvoltă aceste reacţii, administrarea ofloxacinei trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsuri adecvate. Ofloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări psihotice sau la pacienţii cu boli psihice. Pacienţii cu insuficienţă hepatică 6    Pot apărea leziuni hepatice în cursul tratamentului cu ofloxacină. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, ofloxacina trebuie utilizată numai sub supraveghere medicală a funcţiei hepatice. La administrarea de fluorochinolone, au fost raportate cazuri de hepatită fulminantă cu potenţial de evoluţie la insuficienţă hepatică (inclusiv cazuri letale). Pacienţii trebuie sfătuiţi să oprească tratamentul şi să se adreseze medicului lor dacă apar semne şi simptome ale bolii hepatice, cum sunt anorexie, icter, urină hipercromă, prurit sau sensibilitate abdominală (vezi pct. 4.8). Pacienţii trataţi cu antagonişti de vitamină K Având în vedere o posibilă creştere a timpilor/valorilor testelor de coagulare (PT / INR) şi/sau apariţia hemoragiei la pacienţii trataţi cu fluorochinolone, inclusiv ofloxacina, concomitent cu un antagonist al vitaminei K (warfarina), trebuie efectuate teste de coagulare atunci când aceste medicamente se administrează concomitent (vezi pct. 4.5). Miastenia gravis Fluorochinolonele, inclusiv ofloxacina, au activitate de blocare neuromusculară şi pot exacerba slăbiciunea musculară a pacienţilor cu miastenia gravis. În experienţa după punerea pe piaţă, reacţii adverse grave, inclusiv deces şi necesitate de respiraţie asistată, au fost asociate cu utilizarea de fluorochinolone la pacienţii cu miastenia gravis. Ofloxacina nu este recomandată la pacienţii cu istoric cunoscut de miastenia gravis. Profilaxia fotosensibilităţii Fotosensibilizarea a fost raportată la utilizarea de ofloxacină (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienţii să nu se expună, dacă nu este necesar, la razele solare puternice sau raze UV artificiale (de exemplu lămpi cu ultraviolete, solar), pe durata tratamentului şi 48 de ore după terminarea/întreruperea acestuia, pentru a preveni fotosensibilizarea. Infecţii secundare Similar altor antibiotice, administrarea de ofloxacină, mai ales pe perioadă îndelungată, poate produce proliferarea microorganismelor rezistente. Prin urmare, starea clinică a pacienţilor trebuie evaluată la intervale regulate. Dacă se depistează o infecţie secundară, trebuie luate măsurile adecvate de tratament. Tulburări cardiace Cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT au fost raportate la pacienţii care au luat fluorochinolone, inclusiv ofloxacina (vezi pact 4.8). Este necesară precauţie la utilizarea de fluorochinolone, incluzând Ofloxin, la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt: - - sindrom QT prelungit congenital. utilizarea concomitentă de medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu antiaritmice din clasele IA şi III, antidepresive triciclice şi tetraciclice, macrolide, medicamente antifungice imidazolice şi antimalarice, unele antihistaminice ne-sedative [de exemplu astemizol, terfenadină, ebastină], antipsihotice). dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu hipokalemia, hipomagneziemia). pacienţi vârstnici. afectare cardiacă (insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie). - - - Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QTc. Ca urmare fluorochinolonele, inclusiv ofloxacina, trebuie utilizate cu precauţie la aceşti pacienti (vezi şi pct. 4.2 „Vârstnici”, 4.5, 4.8, şi 4.9). Modificări ale valorilor glicemiei 7    Au fost raportate modificări ale glicemiei (incluzând atât hipoglicemie, cât şi hiperglicemie) la tratamentul cu fluorochinolone, inclusiv ofloxacin. La pacienţii cu diabet zaharat trataţi concomitent cu un medicament antidiabetic oral (de exemplu glibenclamidă) sau cu insulină au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. La pacienţii cu diabet zaharat, este recomandată monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.8). Neuropatie periferică La pacienții tratați cu chinolone și fluorochinolone au fost raportate cazuri de polineuropatie senzorială sau senzorial-motorie care determină parestezie, hipoestezie, disestezie sau slăbiciune. Pacienții tratați cu ofloxacină trebuie sfătuiți să informeze medicul, înainte de a continua tratamentul, în cazul în care apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzație de arsură, furnicături, amorțeală, slăbiciune, în scopul de a preveni apariția unei afecțiuni potențial ireversibile (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu deficit de glucozo -6-fosfat-dehidrogenază Pacienţii cu deficit de glucozo -6-fosfat-dehidrogenază latent sau diagnosticat pot fi predispuşi la reacţii hemolitice dacă sunt trataţi cu chinolone. Prin urmare, dacă ofloxacina trebuie administrată la aceşti pacienţi, trebuie monitorizată posibila apariţie a hemolizei. Tulburări de vedere Dacă este afectată vederea sau apar orice alte efecte asupra ochilor, trebuie consultat un medic specialist oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8). Interferenţa cu testele de laborator La pacienţii trataţi cu ofloxacină, determinarea opiaceelor în urină poate da rezultate fals pozitive. Poate fi necesară confirmarea testelor de screening pozitive pentru opiacee prin metode mai specifice. Anevrism şi disecţie de aortă Studiile epidemiologice raportează o creștere a riscului de anevrism și disecție de aortă după administrarea de fluorochinolone, în special la populația în vârstă. Prin urmare, fluorochinolonele trebuie utilizate doar după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc și după luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente heredocolaterale cunoscute de boală anevrismală sau la pacienții diagnosticați cu anevrism aortic și/sau disecție de aortă preexistente sau în prezența altor factori de risc sau afecțiuni predispozante la anevrism sau disecție de aortă (de exemplu, sindrom Marfan, sindrom Ehlers-Danlos – forma vasculară, arterită Takayasu, arterită cu celule gigante, boala Behcet, hipertensiune arterială, ateroscleroză cunoscută). În caz de dureri abdominale, toracice sau dorsalgii apărute brusc, pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat unui medic dintr-un serviciu de urgență. Alte informaţii Pacienţii care au reacţionat la tratamentul cu alte chinolone cu reacţii adverse grave (de exemplu reacţii neurologice grave) au risc crescut de a manifesta reacţii asemănătoare la ofloxacină. Ofloxin conţine lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Antiacide, sucralfat, cationi de metale 8    Administrarea concomitentă de antiacide care conţin aluminiu sau magneziu sau sucralfat, pot atenua efectul Ofloxin 200 mg comprimate filmate. La fel şi în cazul altor preparate care conţin ioni de metale (aluminiu, fier, magneziu sau zinc). Ofloxacina trebuie administrată cu aproximativ 2 ore înainte de astfel de preparate. Teofilina, fenbufen sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene asemănătoare Într-un studiu clinic, nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacocinetice ale ofloxacinei cu teofilina. Cu toate acestea, o scădere pronunţată a pragului convulsivant cerebral poate să apară atunci când chinolonele sunt administrate concomitent cu teofilină, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, sau alte medicamente, care reduc acest prag. Medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT Ofloxin 200 mg, similar altor fluorochinolone, trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive triciclice şi tetraciclice, macrolide, medicamente antifungice imidazolice şi antimalarice, unele antihistaminice ne-sedative [de exemplu astemizol, terfenadină, ebastină] antipsihotice) (vezi pct. 4.4). Antagonişti ai vitaminei K La pacienţii trataţi cu ofloxacină concomitent cu antagonişti ai vitaminei K (de exemplu warfarina), au fost raportate creşterea valorilor testelor de coagulare (PT/INR) şi/sau sângerări, care pot fi severe. Prin urmare, trebuie monitorizate testele de coagulare la pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K. Glibenclamida Ofloxacina poate provoca o uşoară creştere a concentraţiilor serice ale glibenclamidei administrată concomitent. Deoarece, în acest caz, apariţia hipoglicemiei este mai probabilă se recomandă ca glicemia pacienţilor trataţi concomitent cu ofloxacină şi glibenclamidă să fie monitorizată deosebit de atent. Probenecid, cimetidină, furosemid şi metotrexat Atunci când au fost administrate împreună, probenecidul a scăzut clearance-ul total al ofloxacinei cu 24% şi a crescut ASC cu 16%. Se presupune că efectul se datorează unei competiţii sau inhibări a transportului activ în timpul excreţiei tubulare renale a acestor substanţe active. Se recomandă prudenţă atunci când ofloxacina se administrează împreună cu medicamente care afectează secreţia tubulară renală cum sunt probenecidul, cimetidina, furosemidul şi metotrexatul, deoarece pot cauza creşterea concentraţiilor plasmatice şi intensificarea reacţiilor adverse. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu exista date adecvate cu privire la utilizarea ofloxacinei la femeile gravide. Bazat pe o experienţă limitată la om, utilizarea fluorochinolonelor în primul trimestru de sarcină nu a fost asociată cu un risc crescut de malformaţii majore sau alte efecte adverse asupra rezultatului sarcinii. În studiile la animale tinere şi fetusi nenăscuţi de animale cu expunere la chinolone, au fost observate efecte asupra cartilajului articular imatur, dar nu au fost observate efecte teratogene. Nu poate fi exclus faptul că acest medicament poate cauza leziuni la nivelul cartilajelor articulare la copii şi adolescenţi/fetuşi. Ca urmare, ofloxacina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Alăptarea 9    Ofloxacina se excretă în laptele uman în cantităţi mici. Din cauza riscului potenţial de afectare a articulaţiilor şi a unor reacţii adverse grave de toxicitate la sugari, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ofloxacină (vezi pct. 4.3 şi 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Unele reacţii adverse (de exemplu ameţeli/vertij, stări de somnolenţă, tulburări de vedere) pot afecta capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului, şi, ca urmare, pot constitui un risc în situaţiile în care aceste abilităţi sunt de importanţă deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor). Aceste efecte pot fi crescute de asocierea cu consumul de alcool. Ca urmare pacienţii trebuie să observe ce reacţii au la tratament înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Informaţiile prezentate mai jos sunt bazate pe date din studiile clinice şi din experienţa vastă de după punerea pe piaţă a medicamentului. Clasificarea aparate, şi organe pe sisteme Mai frecvente (≥1/1000 <1/100) puţin Rare Foarte rare (< 1/10,000) şi (≥1/10000 <1/1000) şi Infecţii şi infestări Proliferarea bacteriilor rezistente şi a fungilor (vezi pct 4.4) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Anemie, anemie hemolitică, leucopenie, eozinofilie, trombocitopenie, pancitopenie. Afectarea organelor interne în vasculită, Şoc anafilactic* şi anafilactoid* Reacţii de hipersensibilitate anafilactice* şi anafilactoide*, angioedem* Anorexie 10  Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)* Agranulocitoză, deprimare a măduvei hematogene Hiperglicemie, hipoglicemie în special la pacienţii trataţi cu medicamente hipoglicemiante (vezi pct. 4.4) Comă hipoglicemică   Clasificarea aparate, şi organe pe sisteme Tulburări psihice+  Mai frecvente (≥1/1000 <1/100) Agitaţie, tulburări de somn, insomnie Tulburări ale sistemului nervos+  Nelinişte, ameţeli, cefalee. Tulburări oculare+  Tulburări acustice şi vestibulare+  Iritarea ochilor, senzaţie de arsură la nivelul ochilor, conjunctivită Vertij puţin Rare Foarte rare (< 1/10,000) şi (≥1/10000 <1/1000) şi Reacţii psihotice (de exemplu halucinaţii), anxietate, stare confuzională, vise intense ( chiar şi coşmaruri), depresie Somnolenţă, tulburări senzoriale cum sunt paresteziile (de exemplu hipoestezie sau hiperestezie), Tulburări ale gustului şi mirosului (inclusiv anosmie). Tulburări de vedere ( de exemplu vedere înceţoşată, diplopie şi cromatopsie) neuropatie periferică senzorială şi motorie*, convulsii*, simptome extrapiramidale sau alte tulburări de coordonare musculară (vezi pct. 4.4) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)* Reacţii psihotice şi depresie cu un comportament de autovătămare inclusiv ideaţie suicidară sau tentativă de suicid (vezi pct. 4.4), nervozitate Tremor, Diskinezie, Ageuzie, Sincopă, Hipertensiune intracraniană benignă Uveită Dezechilibru Tinitus, pierderea auzului Diminuarea auzului 11    Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)* Aritmii ventriculare şi torsada vârfurilor (raportată în special la pacienţii cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT), prelungirea intervalului QT pe ECG (vezi pct. 4.4 şi 4.9) Hipotensiune arterială severă până la colaps şi pierderea conştienţei Pneumonită alergică, dispnee severă Dispepsie, Flatulenţă, Constipaţie, Pancreatită Clasificarea aparate, şi organe pe sisteme Mai frecvente (≥1/1000 <1/100) puţin Rare Foarte rare (< 1/10,000) şi (≥1/10000 <1/1000) şi Tulburări cardiace Palpitaţii Tahicardie Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Tuse neproductivă, rinofaringită, rinoree Disconfort gastric, Dureri abdominale, Diaree, Greaţă, Vărsături Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială Dispnee, bronhospasm Enterocolită, (uneori hemoragică) Colită pseudomembranoasă*( vezi pct. 4.4) 12    Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)* Hepatită, care poate fi severă*, leziuni hepatice grave*. La administrarea ofloxacinei, a fost raportată apariţia de leziuni hepatice severe, inclusiv de cazuri cu insuficienţă hepatică acută, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente (vezi pct. 4.4). Dermatită exfoliativă, Sindrom Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă acută generalizată, erupţie cutanată tranzitorie medicamentoasă, Stomatită. Mai frecvente (≥1/1000 <1/100) Clasificarea aparate, şi organe pe sisteme Tulburări hepatobiliare puţin Rare Foarte rare (< 1/10,000) Icter colestatic şi (≥1/10000 <1/1000) şi Afectare hepatică cu creşterea concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice (ALAT, ASAT, LDH, gama-GT, fosfatazei alcaline) şi/sau bilirubinei Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Reacţii cutanate cum sunt prurit şi erupţie cutanată tranzitorie. Urticarie, bufeuri, hiperhidroză, erupţii cutanate veziculare sau pustuloase Reacţii muco-cutanate grave (eritem polimorf, necroliză epidermică toxică), reacţii de fotosensibilitate (simptome asemănătoare arsurilor solare, decolorarea sau detaşarea unghiilor), purpură vasculară, vasculite, care în cazuri izolate, pot determina necroze cutanate 13    puţin Rare Foarte rare (< 1/10,000) Mai frecvente (≥1/1000 <1/100) şi (≥1/10000 <1/1000) şi Tendinită afectarea funcţiei renale (de exemplu cu creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei) Afectare articulară şi musculară (de exemplu durere) , ruptură de tendon (de exemplu, tendonul lui Achile), vezi si pct. 4.4. Acestea pot să apară în decurs de 48 ore de la începerea tratamentului şi pot fi bilaterale. Insuficienţă renală acută Clasificarea aparate, şi organe pe sisteme Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv+  Tulburări renale şi ale căilor urinare Afecţiuni congenitale, familiale şi genetice Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare+ Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)* Rabdomioliză şi/sau miopatie, slăbiciune musculară (cu semnificaţie specială la pacienţii cu miastenia gravis), întindere musculară, ruptură musculară, rupturi ale ligamentelor, artrită Nefrită acută interstiţială Atacuri de porfirie la pacienţii cu porfirie* Astenie, febră, durere (inclusiv dorsalgii, dureri la nivelul toracelui şi extremităţilor) * experienţa după punerea pe piaţă + Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (până la luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează câteva, uneori mai multe aparate, sisteme și organe și simțuri, (inclusiv reacții precum tendinită, ruptură de tendon, artralgie, durere la nivelul extremităților, tulburări ale mersului, neuropatii asociate cu parestezie, depresie, oboseală, afectare a memoriei, tulburări ale somnului și afectare a auzului, vederii, gustului și mirosului), în asociere cu utilizarea chinolonelor și fluorochinolonelor, în unele cazuri indiferent de factorii de risc preexistenți (vezi pct. 4.4). Note Cu excepţia unor cazuri foarte rare (de exemplu cazuri izolate de afectare a simţului olfactiv, gustativ şi auzului), reacţiile adverse observate s-au remis după întreruperea tratamentului cu ofloxacină. 14    Unele reacţii adverse (de exemplu colita pseuomembranoasă, reacţiile de hipersensibilitate, convulsiile) pot pune viaţa în pericol în unele cazuri şi necesită acţiuni imediate de corectare a acestora ( vezi şi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale: Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Semnele cele mai importante care pot fi anticipate în urma supradozajului acut sunt (printre altele) simptomele SNC, cum sunt confuzie, ameţeli, tulburări de conştienţă, crize convulsive, creşterea intervalului QT, precum şi reacţii gastro-intestinale, cum sunt greaţă şi eroziuni ale mucoasei gastro- intestinale. Efecte la nivelul SNC (inclusiv stare confuzională, convulsii, halucinaţii şi tremor) au fost observate în experienţa după punerea pe piaţă. Tratament În caz de supradozaj, trebuie iniţiat tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizare ECG din cauza posibilei apariţii a prelungirii intervalului QT. Poate, de asemenea, să fie necesară monitorizarea şi asigurarea funcţiilor altor organe vitale în condiţii de terapie intensivă. Dacă apar convulsii, se recomandă tratament anticonvulsivant imediat. Următoarele măsuri pot fi recomandate în caz de supradozaj masiv. Pentru eliminarea ofloxacinei neabsorbite, sunt recomandate măsuri cum sunt lavajul gastric, administrarea de adsorbanţi și sulfat de sodiu (dacă este posibil în primele 30 de minute după ingestie) precum şi antiacidele pentru protejarea mucoasei gastrice; în plus, tratamentul diuretic pentru promovarea excreţiei substanţei care a fost deja absorbită. O fracţiune din doza de ofloxacină poate fi îndepărtată din organism prin hemodializă. Dializa peritoneală şi CAPD (dializa peritoneală continuă ambulatorie) nu sunt eficiente pentru îndepărtarea ofloxacinei din organism. Nu există un antidot specific. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică 15    Ofloxacina este un antibiotic bactericid din grupul fluorochinolonelor, Codul ATC: J01MA01 Mecanism de acţiune Mecanismul de acţiune al ofloxacinei se bazează pe afectarea sintezei de ADN prin inhibarea topoizomerazei bacteriene II (giraza) şi topoizomerazei IV, rezultând un efect bactericid. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică Eficacitatea este în principal dependentă de raportul între concentraţia serică maximă (Cmax) şi concentraţia minimă inhibitorie (CMI) pentru patogenul implicat, sau de raportul între ASC (aria de sub curbă) şi CMI pentru patogenul implicat. Mecanismul de apariţie a rezistenţei Rezistenţa la ofloxacină se poate baza pe următoarele mecanisme: - - - Modificări ale structurii ţintă: cel mai frecvent mecanism de rezistenţă la ofloxacină şi la alte fluorochinolone constă în modificarea topoizomerazelor II şi IV ca rezultat al unei mutaţii. Alte mecanisme de rezistenţă duc la scăderea concentraţiei de fluorochinolone în locul de acţiune. Aceasta se datorează penetrării scăzute a celulei ca rezultat al scăderii formării de porine sau eliminării crescute din celulă prin pompe de eflux. Rezistenţă codată de plasmine, transferabilă, a fost observată pentru Escherichia coli, Klebsiella spp. si alte Enterobacteriaceae. Pentru ofloxacină exista rezistenţă încrucişată parţială sau completă cu alte fluorochinolone. Valori critice ale sensibilităţii Definiţie – S: sensibil după expunere standard; I: sensibil după expunere crescută; R: rezistent Ofloxacina este testată utilizând serii de diluție standard. Concentrațiile minime de inhibitor pentru microbii sensibili și rezistenți au fost stabilite după cum urmează: Valori critice recomandate de EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) (v9.0) Patogen Enterobacteriaceae Staphylococcus spp.HE Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae non-species-specific breakpoints* HE Necesită doze zilnice mari *bazat în principal pe farmacocinetica serică S  0.25 mg/L  1 mg/L  0.06 mg/L  0.25 mg/L  0.125 mg/L  0.25 mg/L R > 0.5 mg/L > 1 mg/L > 0.06 mg/L > 0.25 mg/L > 0.25 mg/L > 0.5 mg/L Prevalenţa rezistenţei dobândite Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic și în timp pentru speciile selectate. Asadar, este de dorit a fi cunoscute informaţiile locale cu privire la rezistentă, în special când sunt tratate infecţii grave. Ȋn funcţie de necesitate, trebuie cerut avizul experţilor atunci când prevalenţa locală a rezistenţei face chestionabilă eficacitatea tratamentului cu ofloxacină. În special în cazurile cu infecţii grave sau cu eşec la tratament, trebuie efectuat un diagnostic microbiologic, cu identificarea patogenului şi a susceptibilităţii sale la ofloxacină. 16    Specii frecvent sensibile, inclusiv specii cu sensibilitate intermediară Bacterii gram pozitive aerobe Bacillus anthracis Bordetella pertussis Corynebacterium Streptococi Bacterii gram negative aerobe Campylobacter Enterobacter Haemophilus influenzae Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Morganella morganii Proteus vulgaris Salmonella Shigella Yersinia Alte bacterii Chlamydia Chlamydophila pneumonia Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă Bacterii gram pozitive aerobe Stafilococi coagulazo negativi Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină) Streptococcus pneumoniae Bacterii gram negative aerobe Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Neisseria gonorrhoeae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia Bacterii rezistente în mod inerent Bacterii gram pozitive aerobe Enterococi Listeria monocytogenes Nocardia Stafilococi rezistenţi la meticilină Bacterii anaerobe Bacteroides spp. Clostridium difficile 17    Dozele terapeutice de ofloxacină sunt lipsite de efecte farmacologice asupra sistemului nervos voluntar sau autonom. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție După administrarea orală, ofloxacina este absorbită rapid şi aproape complet, biodisponibilitatea fiind de 96-100%. Concentraţia maximă serică după o doză unică pe cale orală de 200 mg este de 2,5 până la 3 µg/ml şi este atinsă într-un interval de o oră. După o doză orală de 400 mg, concentraţia maximă plasmatică de 3-4 μg/ml este atinsă în 1-3 ore. Distribuție Ofloxacina pătrunde foare bine în ţesuturi. Se distribuie în lichidele din organism, inclusiv lichidul cefalorahidian; concentraţii relativ mari pot fi întâlnite în bilă. Volumul aparent de distribuţie este de 120 l. După administrări multiple, concentraţiile serice nu cresc semnificativ (factorul de acumulare: aproximativ 1,5). Concentraţiile ofloxacinei în urină şi la nivelul unde este localizată infecţia de tract urinar, le depăşesc cu 5 până la 100 de ori pe cele plasmatice. Fracţiunea legată de proteinele plasmatice este de 25%. Metabolizare Mai puţin de 5% din doza de ofloxacină suferă biotransformare. Ofloxacina se metabolizează parţial în dimetil-ofloxacină şi ofloxacină-N-oxid. Dimetil ofloxacina prezintă o acţiune antimicrobiană moderată. Ofloxacina se regăseşte în secreţia biliară sub formă glucuronidată. Timpul de înjumătăţire plasmatică al ofloxacinei este de 6 pănă la 7 ore şi este liniar. În cazul insuficienţei renale, creşte timpul de înjumătăţire, în functie de gradul afectării renale, până la 15-60 ore. Eliminare Ofloxacina este eliminată, în principal, prin rinichi, prin secreţie tubulară şi filtrare glomerulară; 80- 90%% din doza administrată este eliminată sub formă neschimbată prin urină în 24-48 ore, iar mai puţin de 5% se elimină sub formă de metaboliţi. Un procent de 4-8% se elimină prin materiile fecale. Eliminarea ofloxacinei poate fi încetinită la pacienţii cu afecţiuni hepatice grave (ex. ciroză). Clearance-ul renal al ofloxacinei este de 173 ml/min; clearance-ul total este de 214 ml/min, indiferent de doză. La pacienţii cu insuficienţă renală, timpul de înjumătăţire serică este prelungit, clearance-ul total şi renal scad în concordanţă cu clearance-ul creatininei. Numai 15-25% din cantitatea de ofloxacină poate fi îndepărtată prin hemodializă (timpul de înjumătăţire în timpul hemodializei este de circa 8-12 ore). În timpul dializei peritoneale, timpul de înjumătăţire este de circa 22 ore. Ofloxacina prezintă un efect post-antibiotic considerabil. Ofloxacina trece prin placentă şi se excretă în laptele matern. 5.3 Date preclinice de siguranţă Ofloxacina are potenţial neurotoxic şi determină modificări testiculare la doze mari. În plus, studiile preclinice cu administrări unice şi repetate la animale adulte şi studiile de siguranţă farmacologică nu au relevat nicio dovadă a altor riscuri specifice asociate cu administrarea de ofloxacină. Asemănător cu alţi inhibitori de giraze, ofloxacina poate determina leziuni ale articulaţiilor mari care susţin greutatea corpului la animalele tinere în timpul fazei de creştere. Extinderea leziunilor de la nivelul cartilajelor este dependentă de vârstă, specie şi doză şi poate fi considerabil redusă prin îndepărtarea presiunii de la nivelul articulaţiilor. 18    Ofloxacina nu are efect asupra fertilității sau dezvoltării perinatale și postnatale și nu determină efecte teratogene sau alte efecte embriotoxice în studiile la animale la doze terapeutice. Nu au fost efectuate studii convenţionale de carcinogenitate pe termen lung cu ofloxacina. În studiile in vitro şi in vivo, s-a demonstrat ca ofloxacina nu este mutagenă. Date cu privire la fototoxicitatea, fotomutagenitatea şi fotocarcinogenitatea ofloxacinei demonstrează numai un efect slab fotomutagen sau fototumorigen in vitro sau in vivo în comparaţie cu alte fluorochinolone. Nu există indicaţii despre prezenţa oricăror efecte cataractogene sau cocataractogene în urma expunerii la ofloxacină. Unii inhibitori de giraze sunt cunoscuţi a avea potenţial de prelungire a intervalului QT. Studiile preclinice efectuate până în acest moment au demonstrat că ofloxacina are un potenţial slab de prelungire a intervalului QT în comparaţie cu inhibitorii de giraze menţionaţi anterior. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Amidon de porumb Povidonă 25 Crospovidonă Poloxamer 188 Stearat de magneziu Talc Hidroxipropilmetilceluloză 2910/5 Macrogol 6000 Dioxid de titan (E 171). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate filmate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Nu este cazul. 19    7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ZENTIVA, k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10 Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12987/2020/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2006 Data reînnoirii autorizației – Februarie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2020 20