1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1757/2009/01 Anexa 2 NR. 1758/2009/01-02 NR. 1759/2009/01-02 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Simvacard 10 mg comprimate filmate Simvacard 20 mg comprimate filmate Simvacard 40 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg. Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg. Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat Un comprimat filmat conţine lactoză anhidră 74,50 mg. Un comprimat filmat conţine lactoză anhidră 149 mg. Un comprimat filmat conţine lactoză anhidră 298 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Simvacard 10 mg Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie mediană pe ambele feţe, marcate cu “SVT 10 ” pe una din feţe. Comprimatul poate fi divizat în două doze egale. Simvacard 20 mg Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie mediană pe ambele feţe, marcate cu “SVT 20” pe una din feţe. Comprimatul poate fi divizat în două doze egale. Simvacard 40 mg Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie mediană pe ambele feţe, marcate cu “SVT 40” pe una din feţe. Comprimatul poate fi divizat în două doze egale. 2 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipercolesterolemie Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, când răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (cum sunt exerciţiile fizice, scădere ponderală) este insuficient. Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca adjuvant al regimului alimentar şi alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL-afereza) sau dacă astfel de tratamente sunt necorespunzătoare. Prevenţie cardiovasculară Reducerea mortalităţii cardiovasculare și a morbidităţii la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant al corecţiei altor factori de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Intervalul de dozare este cuprins între 5 și 80 mg pe zi de simvastatină, administrate oral, în priză unică, seara. Se recomandă ca atunci când se consideră necesar ajustarea dozei să se facă la intervale mai mari de 4 săptămâni, până la o doză maximă de 80 mg pe zi, administrată o dată pe zi, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de așteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Hipercolesterolemie Pacientul trebuie să înceapă un regim hipocolesterolemiant standard şi trebuie să continue să urmeze acest regim pe întreaga perioadă a tratamentului cu Simvacard. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Pacienţilor care au nevoie de o reducere considerabilă a LDL- colesterolului (mai mult de 45%) li se poate recomanda doza iniţială de 20-40 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Dacă sunt necesare ajustări ale dozei, se recomandă efectuarea lor conform specificaţiilor de mai sus. Hipercolesterolemie familială homozigotă Ȋn baza rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza iniţială recomandată de simvastatină este de 40 mg pe zi seara. La aceşti pacienţi Simvacard trebuie utilizat ca un adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau atunci când astfel de tratamente nu sunt disponibile. La pacienții cărora li se administrează lomitapidă concomitent cu Simvacard, doza de Simvacard nu trebuie să depășească 40 mg/zi (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5). Prevenţie cardiovasculară La pacienţii cu risc crescut de boală coronariană cardiacă (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală de Simvacard este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică seara. Terapia medicamentoasă poate fi iniţiată simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus. Tratament asociat Simvacard este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie administrată cu > 2 ore înainte sau > 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari. 3 La pacienţii cărora li se administrează Simvacard concomitent cu fibraţi, alţii decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat, doza maximă recomandată de Simvacard nu trebuie să depăşească 10 mg pe zi. La pacienţii cărora li se administrează amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem, sau produse care conțin elbasvir sau grazoprevir concomitent cu Simvacard, doza maximă recomandată de Simvacard nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5). Insuficienţă renală Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), trebuie reconsiderate dozele peste 10 mg pe zi și dacă se consideră necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi (pentru băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi fete care sunt la cel puţin un an de la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 10 mg o dată pe zi, seara. Ȋnainte de începerea tratamentului cu simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să înceapă un regim alimentar standard hipocolesterolemiant; acest regim trebuie continuat pe durata tratamentului cu simvastatină. Intervalul de dozare recomandat este între 10 și 40 mg simvastatină pe zi, doza maximă recomandată este de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, așa cum a fost stabilit de recomandările pentru tratamentul la copii și adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustarea dozelor se va face la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Experienţa utilizării simvastatinei la copii aflați în perioada prepubertară este limitată. Mod de administrare Simvacard se administrează pe cale orală. Simvacard poate fi administrat în doză unică seara. 4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. • Afecţiuni hepatice active sau creșteri persistente de etiologie necunoscută ale valorilor serice crescute ale transaminazelor. • Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6). • Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) ( de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de protează HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conţin cobicistat) (vezi pct. 4.4 și 4.5). • Administrarea concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 și 4.5). • La pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li se administrează concomitent lomitapidă cu Simvacard în doze >40 mg (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Miopatie/Rabdomioliză Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate produce ocazional miopatii, manifestate ca o durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, asociate cu valori ale creatin-kinazei (CK) de zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei, asociată sau nu cu insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei, fiind raportate cazuri foarte rare de deces. Riscul de apariţie a miopatiei este amplificat de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază (adică niveluri crescute ale simvastatinei și niveluri plasmatice crescute ale acidului simvastatinic), care se pot datora, în parte, interacțiunilor cu medicamente care interferă cu metabolismul simvastatinei și/sau căile transportorului (vezi pct. 4.5). 4 Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, în care 41413 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost înrolaţi în studii cu o perioadă mediană de urmărire de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi, 0,08% la pacienţii trataţi cu doze de 40 mg pe zi şi 0,61% la pacienţii trataţi cu doze de 80 mg pe zi. În timpul acestor studii pacienţii au fost atent monitorizaţi şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost contraindicate. Într-un studiu clinic în care pacienţii cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină 80 mg/zi (perioada medie de urmărire de 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg simvastatină pe zi. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în timpul fiecărui an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%. (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Riscul de miopatie este mai mare la pacienţi trataţi cu simvastatină 80 mg comparativ cu tratamente bazate pe statine cu eficacitate similară de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg simvastatină trebuie utilizată numai la pacienţi cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare care nu au atins obiectivele tratamentului lor cu doze mai scăzute şi când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale. La pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pentru care este necesar un medicament cu care prezintă interacţiuni, trebuie utilizată o doză mai scăzută de simvastatină sau un tratament alternativ bazat pe o statină cu un potenţial mai scăzut pentru interacţiuni medicament-medicament (vezi mai jos Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5). În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) în care pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară au fost trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,05 % în cazul pacienţilor aparținând altei populații decât populației chineze (n = 7367) comparativ cu 0,24 % în cazul pacienţilor chinezi (n = 5468). Deşi singura populaţie asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost cea chineză, se recomandă măsuri de precauţie în cazul prescrierii de simvastatină la pacienţii asiatici şi administrarea celei mai mici doze eficace. Reducerea funcției proteinelor transportoare Reducerea funcției proteinelor transportoare hepatice de tipul Polipeptidelor Organice Transportoare de Anioni (POTA) poate crește expunerea sistemică a acidului simvastatinic și crește riscul de miopatie și rabdomioliză. Reducerea funcției poate să apară ca o consecință a acțiunii inhibitorii a medicamentelor cu potențial de interacțiune (de exemplu ciclosporină) sau la pacienții care sunt purtători ai genotipului SLCO1B1 c.521T>C. Pacienţii purtători ai genei alele SLCO1B1 (c.521T>C) care codifică o proteină OATP1B1 mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută la acidul simvastatinic și risc crescut de miopatie. Riscul dozelor mari de simvastatină (80 mg) în legătură cu miopatia este în general de aproximativ 1%, fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii alelei C homozigotul purtător al alelei C (numiți de asemenea CC) cărora li s-au administrat 80 mg simvastatină au un risc de 15% de a dezvolta miopatie în decursul unui an, în timp ce riscul pentru purtătorii alelei C heterozigotul purtator ale alelei C (numiți de asemenea CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător pentru pacienții care prezintă cel mai frecvent genotip (TT) este de 0,3% (vezi pct. 5.2). Acolo unde este disponibilă, analiza genotipică pentru identificarea alelei C trebuie considerată ca parte din evaluarea raportului beneficiu- risc înaintea prescrierii de simvastatină 80 mg pentru fiecare pacient și dozele mari trebuie evitate la pacienții purtători ai genotipului CC. Cu toate acestea, lipsa acestei gene la analiza genotipică nu exclude posibilitatea apariției miopatiei în continuare. Miastenia gravis În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Simvastatina trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită. 5 Măsurarea creatin-kinazei Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice intense sau în prezenţa oricărei alte cauze alternative plauzibile de creștere a valorilor acesteia, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiei plasmatice a CK sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN), valorile trebuie măsurate din nou după 5 până la 7 zile, pentru a confirma rezultatele. Înainte de tratament Toţi pacienţii care încep terapia cu simvastatină sau cei cărora le este crescută doza de simvastatină trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze prompt orice durere musculară inexplicabilă, sensibilitate sau slăbiciune musculară. Este necesară prudenţă în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare iniţială de referinţă, valoarea concentraţiei plasmatice a CK trebuie măsurată înainte de a începe tratamentul în următoarele situaţii: • Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani) • Sex feminin • Insuficienţă renală • Hipotiroidie necontrolată terapeutic • Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare • Antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat • Abuz de alcool etilic În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie iniţiat cu precauţie. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ faţă de valoarea iniţială (> 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat. În timpul tratamentului Dacă în timpul tratamentului cu o statină, un pacient manifestă dureri, slăbiciune sau crampe musculare, trebuie măsurate valorile concentraţiei plasmatice a CK. Dacă în absenţa unor exerciţii fizice intense, se observă că aceste valori sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele musculare sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt < 5 x LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se suspectează apariţia miopatiei, tratamentul trebuie oprit. Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale și printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct. 4.8). Dacă simptomele dispar şi valorile concentraţiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă. O incidenţă mai mare a cazurilor de miopatie a fost observată la pacienţii cărora li s-a crescut doza la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor concentraţiei plasmatice a CK , deoarece acestea pot fi utile pentru a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni miopatia. Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale elective majore şi atunci când intervin orice afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală. Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase (vezi şi pct. 4.5) 6 Riscul de apariţie a miopatiei sau rabdomiolizei este semnificativ crescut de utilizarea concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori de protează HIV (exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă, medicamente care conţin cobicistat), precum şi cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3). Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut și de utilizarea concomitentă de amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Riscul de miopatie, incluzând rabdomioliză poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, riscul poate fi crescut de utilizarea concomitentă a lomitapidei cu simvastatină. În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de protează HIV (exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conţin cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (și luată în considerare utilizarea unei alte statine) în timpul acestui tratament. În plus, este necesară prudenţă atunci când simvastatina este administrată în asociere cu anumiţi alţi inhibitori mai puţin puternici ai CYP3A4: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut și simvastatină. Utilizarea simvastatinei în asociere cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Datorită riscului crescut de miopatie şi rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic la pacienţii trataţi cu simvastatină în asociere cu alţi fibraţi, cu excepţia fenofibratului (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Este necesară prudenţă în cazul asocierii fenofibratului cu simvastatină, deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie. Simvastatina nu trebuie administrată în asociere cu acid fusidic sau mai devreme de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care tratamentul sistemic cu acid fusidic este considerat esenţial, administrarea statinei trebuie întreruptă pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat această combinaţie (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat consult medical dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară. Tratamentul cu statină poate fi reluat la şapte zile după ultima doză de acid fusidic. În circumstanţe excepţionale, în care utilizarea sistemică prelungită de acid fusidic este necesară, de exemplu pentru tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării simvastatinei în asociere cu acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz şi sub supraveghere medicală atentă. Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem. La pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, trebuie evitată administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 40 mg zilnic, cu lomitapidă (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.5). Pacienţii trataţi cu alte medicamente etichetate ca având un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu simvastatină, în mod particular doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie. La administrarea simvastatinei în asociere cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară ajustarea dozei de simvastatină. Pentru anumiţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, este recomandată o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct. 4.2). Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP). Administrarea concomitentă a produselor care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu, elbasvir și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale simvastatinei și la creșterea riscului de miopatie; prin urmare, trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de simvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu simvastatină nu a fost studiată, cu toate acestea, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg zilnic la pacienții 7 cărora li se administrează concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.5). Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de HMG-CoA reductază şi doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când este administrată în monoterapie. În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) efectuat pe pacienţi care prezintă risc crescut de boală cardiovasculară şi valori de LDL-C bine controlate cu simvastatină 40 mg/zi, asociată sau nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o creştere semnificativă a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥1 g/zi). Astfel, medicii care iau în considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatină şi doze hipolipemiante (≥1 g pe zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci când doza oricăruia dintre medicamente este crescută. Suplimentar, în acest studiu, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacienţii chinezi cărora li s-a administrat o doză de 40 mg simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ cu 1,24 % pentru pacienții chinezi cărora li s-a administrat 40 mg de simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu eliberare modificată. Deși singura populaţie asiatică evaluată în studiul clinic a fost populaţia chineză şi deoarece incidenţa miopatiei este mai mare la pacienţii chinezi comparativ cu pacienţii din altă populație decât cea chineză, administrarea concomitentă de simvastatină și niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥1 g/zi) nu este recomandată la pacienții asiatici. Acipimox prezintă similaritate structurală cu niacina. Deşi, acipimox nu a fost studiat, riscul de apariţie a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei. Daptomicina Cazuri de miopatie sau/și rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de HMG-CoA reductază (de exemplu simvastatina) și daptomicină. Este necesară precauție la administrarea concomitentă de inhibitori ai reductazei HMG-CoA cu daptomicină, deoarece fiecare medicament administrat în monoterapie poate provoca miopatie sau/și rabdomioliză. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Simvacard la pacienţii care utilizează daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul. Consultați informațiile de prescriere a daptomicinei pentru informații suplimentare referitor la posibila interacțiune cu inhibitori ai reductazei HMG-CoA (de exemplu simvastatina) și pentru informații suplimentare legate de monitorizare. (Vezi pct. 4.5.). Efecte hepatice În studii clinice, la câţiva pacienţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri persistente (până > 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt la aceşti pacienţi, valorile serice ale transaminazelor au scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului. Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi ulterior, periodic, conform necesităţilor clinice. Evaluarea TFH trebuie făcută înainte de creşterea dozei la 80 mg la pacienţii care necesită această creştere a dozei, la trei luni după creşterea dozei şi apoi periodic (de exemplu de două ori pe an) în cursul primului an de tratament. O atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor care prezintă valori crescute ale valorilor serice ale transaminazelor, la aceşti pacienţi evaluările de laborator trebuie efectuate mai frecvent. În cazul în care valorile serice ale transaminazelor dovedesc progresie, mai ales dacă ele cresc până la de 3 ori LSVN şi persistă, administrarea simvastatinei trebuie sistată. Aveţi în vedere faptul că ALT poate proveni din muşchi, prin urmare creşterea valorilor ALT împreună cu CPK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliză). 8 După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de insuficienţă hepatică letală şi non-letală la pacienţi trataţi cu statine, inclusiv simvastatină. Dacă apar afectări grave ale ficatului cu simptome clinice şi/sau hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu simvastatină, întrerupeţi imediat tratamentul. Dacă nu se găseşte o altă cauză, nu reîncepeţi tratamentul cu simvastatină. Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă alcool etilic în cantităţi mari. Similar altor substanţe hipolipemiante, în timpul tratamentului cu simvastatină, s-au raportat creşteri moderate (< 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Aceste modificări au apărut la scurt timp după iniţierea terapiei cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost însoţite de niciun fel de simptome şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului. Diabet zaharat Unele date sugerează faptul că statinele au ca efect de clasă creşterea glicemiei şi la unii pacienţi, care prezintă un risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat, poate genera un nivel de hiperglicemie la care este adecvată instituirea îngrijirii medicale standard pentru diabet. Pe de altă parte, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular în cazul administrării statinelor şi prin urmare acesta nu trebuie să fie un motiv de oprire a tratamentului cu statine. Pacienţii în situaţii de risc (glicemie à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m 2 , valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât din punct de vedere clinic cât şi biochimic, conform ghidurilor naţionale. Boală pulmonară interstiţială Pentru unele statine, inclusiv simvastatină, s-au raportat cazuri de boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii interstiţiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate într-un studiu clinic controlat efectuat la adolescenţi băieţi aflaţi în stadiul II şi peste pe scala Tanner şi fete care erau la cel puţin un an după menarhă. Pacienţii cărora li s-a administrat simvastatină au prezentat un profil al reacţiilor adverse în general similar cu cel al pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la această grupă de vârstă. În acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra creşterii sau maturizării sexuale la adolescenţi băieţi sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1.) În timpul tratamentului cu simvastatină, fetele adolescente trebuie să fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La pacienţii cu vârsta < 18 ani, eficacitatea şi siguranţa nu au fost studiate pentru perioade de tratament > 48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta mai mică de 10 ani și nici la copii aflaţi în perioada prepubertară sau la fete aflate în perioada premenstruală. Excipienţi Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Multiple mecanisme pot contribui la potențiale interacțiuni cu inhibitorii HMG CoA reductazei. Medicamentele sau produsele pe bază de plante care inhibă anumite căi enzimatice (de exemplu, CYP3A4) și/sau transportoare (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice ale simvastatinei și pot conduce la creșterea riscului de miopatie/rabdomioliză. Consultați informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor utilizate concomitent pentru a obține informații suplimentare despre potențialele interacțiuni cu simvastatina și/sau despre 9 potențialul de modificare a enzimelor sau a transportorilor și posibile ajustări ale dozelor și tratamentelor. Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Interacţiuni farmacodinamice Interacţiuni cu medicamentele hipocolesterolemiante care pot provoca miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi. În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos Interacţiuni farmacocinetice şi pct. 4.2 şi 4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea combinată de simvastatină cu doze hipolipemiante de niacină (≥ 1 g pe zi) (vezi pct. 4.4). Interacţiuni farmacocinetice Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos (informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză Substanţe cu care interacţionează simvastatina Recomandări de prescriere Inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicină Claritromicină Telitromicină Inhibitori de protează HIV (exemplu nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodonă Cobicistat Ciclosporină Danazol Gemfibrozil Contraindicate în asociere cu simvastatină Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină Acid fusidic Nu este recomandat în asociere cu simvastatina Niacină (acid nicotinic) (≥1g/zi) Pentru pacienţii asiatici, nu se recomandă asocierea cu simvastatină Amiodaronă Amlodipină Verapamil Diltiazem Elbasvir Grazoprevir A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină Lomitapidă La pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, a nu se depăși doza de 40 mg simvastatină zilnic 10 Daptomicina Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu simvastatina la pacienţii care utilizează daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul (vezi punctul 4.4). Suc de grepfrut Se va evita sucul de grapefrut în timpul tratamentului cu simvastatină. Efectele altor medicamente asupra simvastatinei Interacţiuni care implică CYP3A4 Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul tratamentului cu simvastatină, inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Astfel de inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori de protează HIV (exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă și medicamente care conţin cobicistat. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de protează HIV (exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conţin cobicistat, precum și cu gemfibrozil, ciclosporină și danazol (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (și luată în considerare utilizarea unei alte statine) în timpul acestui tratament. Este necesară prudenţă atunci când simvastatina este administrată în asociere cu anumiţi alţi inhibitori mai puţin puternici ai CYP3A4: fluconazol, verapamil, sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Fluconazol Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de simvastatină şi fluconazol (vezi pct. 4.4). Ciclosporină Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de ciclosporină cu simvastatină, prin urmare asocierea cu ciclosporină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic se datorează probabil, în parte, inhibării CYP3A4 și/sau POTA1B1. Danazol Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu simvastatină; prin urmare asocierea cu danazol este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Gemfibrozil Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de glucuronoconjugare și/sau POTA1B1 (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Administrarea concomitentă cu gemfibrozil este contraindicată. Acid fusidic Riscul de apariţie a miopatiei inclusiv rabdomioliză poate fi crescut de administrarea sistemică a acidului fusidic concomitent cu statine. Administrarea în asociere a acestei combinaţii poate determina creşterea concentraţiiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Mecanismul acestei interacţiuni (fie că este farmacodinamică, fie farmacokinetică, fie ambele) este încă necunoscut. Au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat această combinaţie. Dacă tratamentul cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Vezi pct. 4.4. 11 Amiodaronă Riscul de apariţie a miopatiei și rabdomiolizei este crescut atunci când se administrează simvastatină concomitent cu amiodaronă (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic miopatia a fost raportată la 6% din pacienţii cărora li s-a administrat concomitent simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii care primesc concomitent amiodaronă. Blocante ale canalelor de calciu • Verapamil Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a verapamilului cu doze de 40 mg sau 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată, în parte, inhibării CYP3A4. Prin urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil. • Diltiazem Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de diltiazem cu doze de 80 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată inhibării CPY3A4. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează concomitent diltiazem. • Amlodipină Pacienţii cărora li se administrează concomitent amlodipină și simvastatină prezintă un risc crescut de apariţie a miopatiei. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodopină a determinat o creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează concomitent amlodipină. Lomitapidă Riscul de miopatie și rabdomioliză poate fi crescut de administrarea concomitentă a lomitapidei cu simvastatină (vezi pct. 4.3 și 4.4). Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 40 mg zilnic la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li se administrează concomitent lomitapidă. Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 Pacienţii trataţi cu alte medicamente etichetate ca având un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu simvastatină, în mod particular doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai proteinelor transportoare POTA1B1 Acidul simvastatinic este un substrat al proteinelor transportoare POTA1B1. Administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare POTA1B1 poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de acid simvastatinic și un risc crescut de miopatie (vezi pct.4.3 și 4.4). Niacină (acid nicotinic) Cazuri rare de miopatie / rabdomioliză au fost asociate cu simvastatina administrată concomitent cu doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g de acid nicotinic cu eliberare prelungită cu 20 mg de simvastatină a dus la o creştere modestă a ASC a simvastatinei şi a acidului simvastatinic şi a concentraţiilor plasmatice (C max ) ale acidului simvastatinic. Suc de grepfrut 12 Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru zilnic) de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină a avut ca rezultat o creştere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc de grepfrut. Colchicină Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină şi simvastatină la pacienţi cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care iau combinat aceste medicamente. Daptomicin Cazuri de miopatie sau/și rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de HMG-CoA reductază (de exemplu simvastatina) și daptomicina. Rifampicină Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu rifampicină (exemplu pentru tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii simvastatinei. Într-un studiu de farmacocinetică la voluntari sănătoşi, ASC pentru acidul simvastatinic a scăzut cu 93% la administrarea concomitentă a rifampicinei. Ticagrelor Administrarea concomitentă de ticagrelor şi simvastatină a determinat creşterea C max de simvastatină cu 81% şi ASC cu 56% şi a determinat creşterea C max de simvastatină acidă cu 64% şi a ASC cu 52%, la unele persoane creşterile fiind de 2-3 ori. Administrarea concomitentă de ticagrelor cu doze de simvastatină mai mari de 40 mg pe zi poate provoca reacţiile adverse ale simvastatinei şi trebuie evaluată comparativ cu beneficiile potenţiale. Nu a existat niciun efect al simvastatinei asupra concentraţiilor plasmatice de ticagrelor. Nu este recomandată administrarea concomitentă a ticagrelor şi a simvastatinei în doze mai mari de 40 mg. Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Prin urmare, nu este de aşteptat ca simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 3A4. Anticoagulante orale În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi altul la pacienţi cu hipercolesterolemie, simvastatina administrată în doză de 20-40 mg pe zi a crescut moderat efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţi. Au fost raportate cazuri foarte rare de creştere a valorilor INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi în mod frecvent în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După ce timpul de protrombină atinge valori stabile, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat anticoagulante. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Simvacard este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). 13 Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu administrare de simvastatină la gravide. Rareori au fost raportate malformaţii congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, într-o analiză a aproximativ 200 de sarcini urmărite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatină sau la alt inhibitor al HMG-CoA reductazei înrudit în timpul primului trimestru de sarcină, incidenţa anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea estimată la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a incidenţei anomaliilor congenitale comparativ cu incidenţa estimată la populaţia generală. Cu toate că nu există nicio dovadă că incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii pacientelor tratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei similar diferă de cea observată la populaţia generală, tratamentul cu simvastatină al mamei poate reduce concentraţia mevalonatului fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, şi, uzual, întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii, ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, Simvacard nu trebuie utilizat la gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu Simvacard trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu Simvacard nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectele simvastatinei asupra fertilităţii la om. Simvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la șobolani femele sau masculi (vezi pct. 5.3). 4.7 Efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Simvacard nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în considerare faptul că, în experienţa după punerea pe piaţă, în cazuri rare, s-au raportat ameţeli. 4.8 Reacţii adverse Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei acestora în cadrul unor studii clinice ample, pe termen lung, placebo-controlate, incluzând studiul HPS şi studiul 4S în care au fost înrolaţi 20536 și, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru HPS, au fost înregistrate doar evenimentele adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi ale CK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate evenimentele adverse enumerate mai jos. Dacă în aceste studii valorile incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo, şi au existat evenimente adverse raportate spontan, cu legătură cauzală, aceste evenimente adverse au fost clasificate ca „rare”. În studiul HPS (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 de pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg pe zi (n = 10269) sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, în timpul unei perioade medii de 5 ani de studiu. Procentul celor care au încetat tratamentul datorită reacţiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg. Valori crescute ale transaminazelor (> 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. 14 Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice Rare: anemie Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: anafilaxie Tulburări psihice Foarte rare: insomnie. Cu frevenţă necunoscută: depresie. Tulburări ale sistemului nervos Rare: cefalee, parestezie, ameţeli, neuropatie periferică Foarte rare: amnezie Cu frecvență necunoscută: Miastenia gravis Tulburări oculare: Cu frecvență necunoscută: Miastenie oculară Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Cu frevenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4) Tulburări gastrointestinale Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită Tulburări hepatobiliare Rare: hepatită/icter Foarte rare: insuficienţă hepatică letală și non-letală Tulburări oculare: Rare: vedere încețoșată, afectarea funcției vizuale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie Foarte rare: erupții cutanate lichenoide Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare Foarte rare: ruptură musculară Cu frevenţă necunoscută: tendinopatie, uneori complicată cu ruptură, miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI)** * Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină pe zi, comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (respectiv 1,0% comparativ cu 0,02%). **Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI), o miopatie autoimună, în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin: slăbiciune persistentă a musculaturii proximale și printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculară a arătat miopatie necrotizantă fără semne de inflamație semnificativă; observându-se o îmbunătățire după utilizarea medicamentelor imunosupresoare (vezi pct. 4.4). Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Foarte rare: ginecomastie Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă 15 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare: astenie În cazuri rare, s-a raportat un sindrom probabil de hipersensibilitate, care a inclus unele dintre următoarele tulburări: edem angioneurotic, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrite şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, hiperemie cutanată tranzitorie, dispnee şi stare generală de rău. Investigaţii diagnostice Rare: creșteri ale concentraţiei transaminazelor serice (alanin-aminostransferază, aspartat- aminotransferază, gama-glutamil transpeptidază (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), concentraţii plasmatice crescute ale fosfatazei alcaline, concentraţii plasmatice crescute ale CK (vezi pct. 4.4). Creşteri ale valorilor HbA1c şi ale glicemiei serice à jeun au fost raportate la administrarea de statine, inclusiv simvastatina. După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de afectare cognitivă (de exemplu pierdere a memoriei, uitare, amnezie, afectarea memoriei, confuzie) asociate utilizării de statine, inclusiv simvastatină. Raportările nu au fost în general grave şi au fost reversibile la întreruperea tratamentului cu statine, cu timp variabil de debut al simptomelor (1 zi până la ani) şi de rezolvare a simptomelor (mediană de 3 săptămâni). La unele statine, au fost raportate următoarele reacţii adverse: • Tulburări de somn, inclusiv coşmaruri • Disfuncţii sexuale • Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m 2 , hipertrigliceridemie, antecedente de hipertensiune arterială). Copii şi adolescenţi Într-un studiu de 48 săptămâni care a implicat copii şi adolescenţi (băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi fete aflate la cel puţin un an post-menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi de tolerabilitate pentru grupul tratat cu simvastatină a fost în general similar cu cel pentru grupul tratat cu placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale și sexuale sunt necunoscute. Nu există date suficiente disponibile în prezent, după un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Până în prezent, s-au raportat câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g. Toţi pacienţii s-au recuperat fără sechele. Nu există tratament specific pentru supradozaj. În acest caz, trebuie luate măsurile generale de tratament, simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 16 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01 Mecanism de acţiune După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma activă, beta-hidroxiacidul corespondent, care are o activitate puternică în inhibarea HMG – CoA reductazei (3 hidroxi – 3 metilglutaril-CoA-reductază). Această enzimă catalizează conversia HMG- CoA la mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează rata de producere a acestuia. S-a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a concentraţiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină de densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate. Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor de LDL poate fi datorat atât reducerii concentraţiei plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C), cât şi inducţiei receptorului LDL, ducând la reducerea cantităţii produse şi la accelerarea catabolizării LDL-colesterolului. Concentraţia plasmatică a apolipoproteinei B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu simvastatină. În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scad rapoartele colesterol total/HDL-C și LDL-C/HDL-C. Eficacitate şi siguranţă clinică Riscul crescut de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă În cadrul studiului Heart Protection Study (HPS), au fost evaluate efectele terapiei cu simvastatină la 20536 de pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 40 şi 80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet zaharat. În cadrul acestui studiu, 10269 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg pe zi şi la 10267 pacienţi s-a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. Valoarea iniţială a LDL-C a fost sub 116 mg/dl la 6793 dintre pacienţi (33%), între 116 mg/dl şi 135 mg/dl la 5063 dintre pacienţi (25%) şi mai mare de 135 mg/dl la 8680 dintre pacienţi (42%). Tratamentul cu simvastatină 40 mg pe zi a redus semnificativ riscul mortalităţii datorată oricărei cauze comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducerea riscului absolut = 1,2%). Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte mortalitatea noncardiovasculară. Simvastatina reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-fatale sau decesele datorate BCC) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de revascularizare coronariană (incluzând grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia coronariană transluminală percutanată), precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice sau alte proceduri de revascularizare non-coronariene cu 30 % (p < 0,0001), respectiv 16 % (p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrovasculare cu 25% (p < 0,0001), fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrovasculare ischemice (p < 0,0001). Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii procedurilor de revascularizare periferice (intervenţie chirurgicală sau angioplastie), numărul amputărilor membrelor inferioare sau a apariţiei ulceraţiilor la nivelul picioarelor cu 21% (p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor evenimente a fost similară pentru fiecare subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale periferice sau cerebrovasculare, bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 de ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod special, la cei cu valori ale LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l, la data includerii în studiu. 17 În studiul scandinav privind supravieţuirea în cazul administrării simvastatinei ( Scandinavian Simvastatin Survival Study ( 4S)), efectul terapiei cu simvastatină asupra mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC cu o valoare iniţială a colesterolului total de 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, pacienţii diagnosticaţi cu angină sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au urmat un regim alimentar, au primit o îngrijire standard şi li s-a administrat fie simvastatină 20-40 mg pe zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducerea riscului absolut = 3,3%). Riscul de deces datorat BCC a fost redus cu 42% (reducerea riscului absolut = 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul apariţiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase, nonfatale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus semnificativ riscul evenimentelor cerebrovasculare fatale şi non-fatale (accidente cerebrovasculare şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză non-cardiovasculară . Studiul eficacitătii reducerilor suplimentare ale colesterolului și homocisteinei ( Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)) a evaluat efectul tratamentului cu 80 mg simvastatină comparativ cu 20 mg (urmărire medie de 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca BCC fatală, IM nonfatal, procedura de revascularizare coronariană, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, sau procedură de revascularizare periferică) la 12064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost nici o diferenţă semnificativă a incidenţei EVM între cele 2 grupuri; 20 mg simvastatină (n = 1553; 25,7%) faţă de 80 mg simvastatină (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95% : 0,88-1,01 . Diferenţa absolută a LDL colesterolului, între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia faptului că incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină, comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%. Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă În studiile comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze zilnice de 10, 20, 40 şi 80 mg , la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost de 30, 38, 41, respectiv 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu hiperlipidemie combinată (mixtă), trataţi cu simvastatină 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale valorilor trigliceridelor au fost de 28, respectiv de 33% (placebo: 2%), şi creşterile medii ale valorilor HDL-C au fost de 13, respectiv de 16% (placebo: 3%). Copii şi adolescenţi Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, 175 pacienţi (99 băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi 76 fete cu cel puţin un an post-menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (varsta medie de 14.1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) au fost randomizaţi pentru simvastatină sau placebo timp de 24 săptămâni (studiu de bază). Includerea în studiu a necesitat un nivel de bază a LDL colesterol între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu un nivel de LDL colesterol >189 mg/dl. Doza de simvastatină (o dată pe zi, seara) a fost de 10 mg pentru primele 8 săptămâni, 20 mg pentru următoarele 8 săptămâni şi, ulterior, 40 mg. După 24 de săptămâni, 144 pacienţi au fost aleşi să continue tratamentul şi au primit 40 mg simvastatină sau placebo. Simvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL colesterol, TG şi Apo B. Rezultatele provenite din extensia la 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază. După 24 de săptămâni de tratament, valoarea medie LDL colesterol atinsă a fost 124,9 mg/dl (interval: 64,0 - 289,0 mg/dl) în grupul de 40 mg simvastatină, comparativ cu 207,8 mg/dl (interval: 128,0 - 334,0 mg/dl) în grupul la care s-a administrat placebo. După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (cu doze crescute de la 10, 20 şi până la 40 mg pe zi la intervale de 8 săptămâni), simvastatina a scăzut valorile medii ale LDL colesterol cu 36,8% (placebo: 1,1% creştere faţă de valoarea iniţială), Apo B cu 32,4% (placebo: 0,5%), şi valorile 18 mediane ale TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut concentraţiile plasmatice medii de HDL colesterol cu 8,3% (placebo: 3,6%). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor cardiovasculare la copii cu HFhe sunt necunoscute. Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg simvastatină pe zi nu au fost studiate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului în copilărie cu simvastatină, pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat; viteza hidrolizei în plasma umană este foarte mică. Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Absorbţie La om, simvastatina este bine absorbită şi suferă metabolizare marcată la primul pasaj hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este principalul loc de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s-a constatat o disponibilitate a beta-hidroxiacidului în circulaţia sistemică mai mică de 5% din doză. Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu afectează absorbţia. Farmacocinetica administrării de doze unice şi multiple de simvastatină a arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea unor doze multiple. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%. Eliminare Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în plasma umană sunt beta-hidroxiacidul şi alţi patru metaboliţi activi. La om, după administrarea orală de simvastatină radiomarcată, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi 60% în materiile fecale, în decurs de 96 de ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă echivalenţi ai medicamentului absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbit. După administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului beta-hidroxiacid, timpul mediu de înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar 0,3% din doza administrată intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori. Acidul simvastatinic este transportat activ în hepatocite de transportorul POTA1B1. Grupe speciale de pacienţi Polimorfism SLCO1B1 Purtătorii genelor alele SLCO1B1 c.521T>C au o activitate a POTA1B1 mai scăzută. Expunerea medie (ASC) la metabolitul activ principal, acid simvastatinic este de 120% la purtătorii heterozigoţi (CT) ai alelei C şi 221% la purtătorii homozigoţi (CC) fată de pacienţii care au cel mai frecvent întâlnit genotip (TT). Frecvența apariției alelei C este de 18% în populația europeană, iar frecvența genotipului homozigot CC este de 1,5%. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 există risc de creştere a expunerii la acidul simvastatinic, care poate să ducă la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pact 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Pe baza studiilor convenţionale farmacologice efectuate la animale, privind evaluarea farmacodinamiei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte riscuri potenţiale pentru pacient, cu excepţia celor anticipate ca urmare a mecanismului farmacologic. 19 După administrarea dozelor maxime tolerate atât la şobolan, cât şi la iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformaţii fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau dezvoltării neonatale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Simvacard 10 mg, 20 mg, 40 mg comprimate filmate Nucleu Lactoză anhidră Amidon pregelatinizat Talc Celuloză microcristalină Butilhidroxianisol Stearat de magneziu Film Hidroxipropilceluloză Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Talc 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Simvacard 10 mg comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate. Simvacard 20 mg comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate. Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate. Simvacard 40 mg comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate. Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 20 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva, k.s. U. kabelovny 130, 102 37 Praga 10 Dolni Mecholupy Republica Cehă 8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ Simvacard 10 mg comprimate filmate: 1757/2009/01 Simvacard 20 mg comprimate filmate: 1758/2009/01-02 Simvacard 40 mg comprimate filmate: 1759/2009/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare-Iunie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.