AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9090/2016/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Indapamidă Terapia 1,5 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZITIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine indapamidă 1,5 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 144,22 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate cu eliberare prelungită Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune arterială esenţială la adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Un comprimat la 24 de ore, preferabil dimineaţa, înghiţit întreg cu apă şi fără a fi mestecat. La doze mai mari efectul antihipertensiv al indapamidei nu este crescut, dar efectul saluretic creşte. Grupe speciale de populaţie Insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4) În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), tratamentul este contraindicat. Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar uşor alterată. Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4) În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat. Vârstnici (vezi pct. 4.4) La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu indapamidă în cazul în care funcţia renală este normală sau doar uşor modificată. Copii şi adolescenţi 1 Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Indapamidă Terapia 1,5 mg comprimate cu eliberare prelungită la copii şi adolescenţi. Nu există date disponibile. Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la indapamidă, la alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă renală severă. Encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică severă. Hipokaliemie. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări speciale În caz de insuficienţă hepatică, diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie hepatică, în special în caz de dezechilibru electrolitic. Dacă acesta apare, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat. Fotosensibilitate Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de fotosensibilitate legate de tratamentul cu diuretice tiazidice sau cu substanţe înrudite cu acestea (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului acesta trebuie întrerupt. Dacă este absolut necesară reluarea tratamentului cu indapamidă, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţiile ultraviolete artificiale (UVA). Precauţii speciale pentru utilizare Echilibrul hidro-electrolitic Natremie Concentraţia plasmatică a sodiului trebuie măsurată înaintea începerii tratamentului, apoi la intervale de timp regulate. Scăderea concentraţiei plasmatice a sodiului poate fi iniţial asimptomatică, de aceea este esenţială monitorizarea periodică, chiar mai frecventă în cazul pacienţilor vârstnici sau cu ciroză hepatică (vezi punctele 4.8. şi 4.9.). Orice tratament diuretic poate determina hiponatremie, uneori cu consecinţe foarte grave. Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă de ioni de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare. Kaliemie Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este unul din riscurile majore ale tratamentului cu diuretice tiazidice şi cele înrudite cu acestea. Riscul de instalare a hipokaliemiei (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumite grupe de pacienţi cu risc crescut, cum ar fi pacienţii vârstnici şi/sau subnutriţi şi/sau trataţi cu mai multe medicamente, pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, pacienţii coronarieni şi cei cu insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a digitalicelor, precum şi riscul de tulburări de ritm cardiac. Persoanele cu interval QT prelungit prezintă, de asemenea, risc de apariţie a aritmiilor, indiferent dacă originea acestuia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, sunt factori predispozanţi pentru debutul unor aritmii severe, în special de tipul torsadei vârfurilor, potenţial letală. În toate cazurile de mai sus este necesară monitorizarea mai frecventă a kaliemiei. Primul control al concentraţiei plasmatice a potasiului trebuie efectuat în prima săptămână după începerea tratamentului. În caz de hipokaliemie, se recomandă corectarea acesteia. Calcemie 2 Diureticele tiazidice şi cele înrudite pot să scadă excreţia urinară de calciu şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Hipercalcemia manifestă se poate datora unui hiperparatiroidism nediagnosticat anterior. Tratamentul trebuie întrerupt înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene. Glicemie Monitorizarea glicemiei este importantă la diabetici, în special în prezenţa hipokaliemiei. Acid uric La pacienţii cu hiperuricemie, poate creşte frecvenţa crizelor de gută. Funcţia renală şi diureticele Diureticele tiazidice şi cele înrudite au eficacitate maximă doar când funcţia renală este normală sau doar uşor modificată (creatininemie sub 25 mg/l, respectiv 220 µmol/l pentru un adult). La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie corectate în funţie de vârstă, greutate şi sex. Hipovolemia, secundară pierderii de apă şi sodiu indusă de iniţierea tratamentului cu un diuretic, determină scăderea filtrării glomerulare. Aceasta poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi a creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are nici o consecinţă la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o insuficienţă renală preexistentă. Sportivi Sportivii trebuie atenţionaţi asupra faptului că acest medicament conţine o substanţă activă care poate pozitiva testele anti-doping. Excipienţi Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest produs. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Asocieri nerecomandate Litiul Asocierea indapamidei cu litiul determină creşterea concentraţiei plasmatice de litiu cu semne de supradozaj, ca şi în cazul unui regim desodat (scade excreţia urinară de litiu). Cu toate acestea, dacă totuşi este necesară administrarea diureticelor la pacienţi trataţi cu litiu, se impune monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozelor. Asocieri care necesită precauţie la utilizare Medicamente care pot determina torsada vârfurilor - - - - antiaritmice din clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă) antiaritmice din clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă) unele antipsihotice: neuroleptice fenotiazinice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină); benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă); butirofenone (droperidol, haloperidol) alte medicamente: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină i.v. Risc crescut de aritmie ventriculară, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia este un factor de risc). Se monitorizează şi se corectează hipokaliemia, dacă este necesar, înainte de a introduce în medicaţie aceste asocieri. Se recomandă monitorizarea clinică, a electroliţilor plasmatici şi a ECG. 3 În prezenţa hipokaliemiei, trebuie utilizate medicamente care nu au dezavantajul de a determina torsada vârfurilor. AINS (administrate sistemic), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, doze mari de acid salicilic (≥ 3 g/zi) Posibilă reducere a efectului antihipertensiv al indapamidei. La pacienţii deshidrataţi, asocierea indapamidei cu AINS poate determina insuficienţă renală acută (prin scăderea filtrării glomerulare). Se recomandă hidratarea pacientului şi monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA) Risc de hipotensiune arterială apărută brusc şi/sau insuficienţă renală acută când tratamentul cu un inhibitor al ECA este iniţiat în prezenţa unei depleţii de sodiu preexistente (în special la pacienţii cu stenoză de arteră renală). În cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială, când tratamentul cu diuretice administrat anterior ar fi putut determina depleţie de sodiu, este necesară: - fie întreruperea administrării diureticului cu 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu un inhibitor al ECA şi dacă este necesar reluarea tratamentului cu un diuretic hipokaliemiant; - fie administrarea iniţială de doze mici de inhibitor al ECA şi apoi, creşterea treptată a dozei. În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă, se începe tratamentul cu doze foarte mici de inhibitor al ECA, eventual după o reducere a dozei diureticului hipokaliemiant asociat. În toate cazurile, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (creatinină plasmatică) în cursul primelor săptămâni de tratament cu un inhibitor al ECA. Alte substanţe care pot determina hipokaliemie, amfotericină B (i.v.), gluco- şi mineralocorticoizi (cu administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea kaliemiei şi corectarea acesteia dacă este nevoie. Aceste măsuri se iau în considerare mai ales în cazul tratamentului digitalic administrat concomitent. Se vor utiliza laxative non-stimulante. Baclofen Creşterea efectului antihipertensiv. Pacientul trebuie hidratat; se monitorizează funcţia renală la începutul tratamentului. Digitalice Hipokaliemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea kaliemiei, a ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului. Asocieri care trebuie luate în considerare Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren) Chiar dacă asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat. Metformin Risc crescut de acidoză lactică determinată de metformin, datorită unei posibile insuficienţe renale funcţionale asociată cu utilizarea diureticelor şi, în special, cu a diureticelor de ansă. Nu se va utiliza metformin când creatininemia depăşeşte 15 mg/l (135 μmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 μmol/l) la femei. Substanţe de contrast iodate În prezenţa deshidratării determinate de diuretice, creşte riscul de insuficienţă renală acută, în special când sunt administrate doze mari de substanţă de contrast iodată. 4 Înaintea administrării substanţei de contrast iodate se recomandă rehidratarea pacientului. Antidepresive asemănătoare imipraminei, neuroleptice Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv). Calciu (săruri de calciu) Risc de hipercalcemie determinat de scăderea eliminării urinare a calciului. Ciclosporină, tacrolimus Risc de creştere a creatininemiei fără altă modificare a concentraţiei plasmatice de ciclosporină, chiar şi în absenţa depleţiei hidrice/sodice. Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică) Scad efectul antihipertensiv al indapamidei (retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern și fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii. Alăptare Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei. Indapamida nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Fertilitatea Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Indapamida nu afectează vigilenţa, dar pot apărea reacţii legate de scăderea tensiunii arteriale, în cazuri individuale, în special la începutul tratamentului sau în cazul asocierii cu un alt medicament antihipertensiv. În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt reacțiile de hipersensibilitate, în special dermatologice, la pacienții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și la erupții macropapulare. În timpul studiilor clinice, hipokaliemia (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l) a fost observată la 10% dintre pacienţi şi o concentraţie plasmatică a potasiului < 3,2 mmol/l a fost 5 observată la 4% dintre pacienţi, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l. Majoritatea reacţiilor adverse privind parametrii clinici sau de laborator sunt dependente de doză. Rezumatul reacțiilor adverse în format tabelar Următoarele reacții adverse au fost observate în timpul tratamentului cu indapamidă și clasificate în funcţie de frecvenţă, după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). MedDRA Reacții adverse Frecvență Aparate, sisteme și organe Tulburări hematologice și limfatice Agranulocitoză Anemie aplastică Anemie hemolitică Leucopenie Trombocitopenie Hipercalcemie Tulburări metabolice și de nutriţie Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Depleţie de potasiu cu hipokaliemie, care poate fi gravă în special la anumite categorii de populaţie cu grad mare de risc (vezi punctul 4.4) Cu frecvență necunoscută Hiponatremie (vezi punctul 4.4) Cu frecvență necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Vertij Fatigabilitate Cefalee Parestezii Sincope Tulburări oculare Miopie Rare Rare Rare Rare Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Vedere încețoșată Cu frecvență necunoscută Tulburări de vedere Cu frecvență necunoscută Tulburări cardiace Aritmii Foarte rare Torsada vârfurilor (potențial letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5) Cu frecvență necunoscută 6 Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Foarte rare Tulburări gastro- intestinale Vărsături Greață Constipație Xerostomie Pancreatită Tulburări hepatobiliare Afectare a funcției hepatice Mai puțin frecvente Rare Rare Rare Foarte rare Foarte rare În caz de insuficienţă hepatică există posibilitatea instalării encefalopatiei hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4) Cu frecvență necunoscută Hepatită Cu frecvență necunoscută Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Reacții de hipersensibilitate Erupții maculopapulare Purpură Angioedem Urticarie Necroliză epidermică toxică Sindrom Stevens-Johnson Posibilitatea agravării lupusului eritematos sistemic acut diseminat preexistent Reacții de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4) Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Foarte rare Foarte rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Tulburări renale și ale căilor urinare Investigații diagnostice Insuficiență renală Foarte rare Interval QT prelungit pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și 4.5) Cu frecvență necunoscută Creștere a glicemiei (vezi pct. 4.4) Cu frecvență necunoscută Creștere a uricemiei (vezi pct. 4.4) Cu frecvență necunoscută Valori crescute ale enzimelor hepatice Cu frecvență necunoscută Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de 7 raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Indapamida nu a demonstrat toxicitate la doze de până la 40 mg, adică de 27 ori doza terapeutică. Semnele intoxicaţiei acute se manifestă prin dezechilibre hidro-electrolitice (hiponatremie şi hipopotasemie). Clinic, pot să apară greţuri, vărsături, hipotensiune arterială, dureri musculare, vertij, somnolenţă, stare confuzională, poliurie sau oligurie până la anurie (datorită hipovolemiei). Tratament Măsurile terapeutice imediate constau în eliminarea rapidă a substanţei(lor) ingerate prin lavaj gastric şi/sau administrarea de cărbune activat, urmate de reechilibrare hidro-electrolitică într-o unitate medicală specializată. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: diuretice cu acţiune de intensitate redusă, exclusiv tiazide; sulfonamide, cod ATC: C03B A11 Mecanism de acţiune Indapamida este un derivat sulfonamidic având un inel indolic, înrudită farmacologic cu diureticele tiazidice care acţionează prin inhibarea reabsorbţiei sodiului în segmentul cortical de diluţie. Indapamida creşte excreţia urinară de sodiu şi clor şi, în măsură mai mică, excreţia de potasiu şi magneziu, crescând astfel diureza şi exercitând o acţiune antihipertensivă. Efecte farmacodinamice Studii clinice de fază II şi III au evidenţiat că indapamida administrată în monoterapie are efect antihipertensiv pe o durată de 24 ore. Acesta a fost prezent la doze la care efectul diuretic a fost de intensitate mică. Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de o îmbunătăţire a complianţei arteriale şi de o reducere a rezistenţei arteriolare şi periferice totale. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă. Diureticele tiazidice şi cele înrudite după o anumită doză au un efect terapeutic în platou, în timp ce reacţiile adverse cresc ca frecvenţă. De aceea, dacă tratamentul nu este eficace, doza nu trebuie crescută. De asemenea, s-a demonstrat că la pacienţii hipertensivi, tratamentul cu indapamidă pe termen scurt, mediu şi lung - - nu interferă cu metabolismul lipidic: trigliceridele, LDL-colesterolul şi HDL-colesterolul; nu interferă cu metabolismul carbohidraţilor, nici chiar în cazul pacienţilor diabetici hipertensivi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Indapamidă Terapia 1,5 mg se prezintă într-o formă farmaceutică cu eliberare prelungită bazată pe o matrice în care este dispersată substanţa activă astfel încât să permită eliberarea susţinută a indapamidei. Absorbţie: 8 Cantitatea de indapamidă eliberată se absoarbe total şi rapid din tractul digestiv. Alimentele cresc uşor viteza de absorbţie dar nu influenţează cantitatea de medicament absorbită. Concentraţia plasmatică maximă după o doză unică se atinge după aproximativ 12 ore de la administrare, administrarea repetată permiţând limitarea variatiilor concentratiilor serice ȋntre 2 prize. Există variabilitate intra-individuală. Distribuţie: Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 79%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14-24 ore (cu o medie de 18 ore). Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 7 zile. Administrarea repetată nu determină acumularea indapamidei. Metabolizare şi eliminare: Se elimină prin urină (70% din doza administrată) şi fecale (22%) sub formă de metaboliţi inactivi. Pacienţi cu grad mare de risc La pacienţii cu insuficienţă renală parametrii farmacocinetici nu sunt modificaţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Testele de mutagenitate şi carcinogenitate efectuate pentru indapamidă au avut rezultate negative. Cele mai mari doze administrate pe cale orală la diferite specii de animale (de 40 până la 8000 ori mai mari decât doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, adică bradipnee şi vasodilataţie periferică. Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au demonstrat embriotoxicitate și teratogenitate. Fertilitatea nu a fost afectată la femelele și masculii de șobolan. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Lactoză monohidrat Amidon pregelatinizat Hipromeloză (K100MCR) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film: Hipromeloză 6 cPs Macrogol 6000 Dioxid de titan (E 171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 9 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original. 6.5 Natura si conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere Al/PVC a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Nu sunt necesare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia S.A. Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9090/2016/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie, 2025 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 10