1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9170/2016/01-11 Anexa 2 9171/2016/01-11 9172/2016/01-11 9173/2016/01-11 9174/2016/01-11 9175/2016/01-11 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Roswera 5 mg comprimate filmate Roswera 10 mg comprimate filmate Roswera 15 mg comprimate filmate Roswera 20 mg comprimate filmate Roswera 30 mg comprimate filmate Roswera 40 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică). Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică). Fiecare comprimat filmat conţine 15 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică). Fiecare comprimat filmat conţine 20 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică). Fiecare comprimat filmat conţine 30 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică). Fiecare comprimat filmat conţine 40 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică). Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine lactoză 41,9 mg. Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză 41,9 mg. Fiecare comprimat filmat de 15 mg conţine lactoză 62,9 mg. Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză 83,8 mg. Fiecare comprimat filmat de 30 mg conţine lactoză 125,7 mg. Fiecare comprimat filmat de 40 mg conţine lactoză 167,6 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. 5 mg: comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 7 mm), uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu “5” pe una dintre feţe. 10 mg: comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 7,5 mm), uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu “10” pe una dintre feţe. 15 mg: comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 9 mm), uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu “15” pe una dintre feţe. 20 mg: comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 10 mm), cu margini teşite. 2 30 mg: comprimate filmate de culoare albă, în formă de capsulă, biconvexe, marcate cu o linie mediană pe ambele feţe (dimensiuni: 15 mm x 8 mm). Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. 40 mg: comprimate filmate de culoare albă, biconvexe, alungite (dimensiuni: 16 mm x 8,5 mm). 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipercolesterolemiei Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, inclusiv hipercolesterolemia familială - forma heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al regimului alimentar la pacienţii care nu răspund adecvat numai la regim alimentar şi la alte metode de tratament non- farmacologic (cum sunt exerciţiile fizice, scăderea în greutate). Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate. Prevenţia evenimentelor cardiovasculare Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc major pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant în controlul altor factori de risc. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard care trebuie continuat şi în timpul tratamentului. Doza trebuie adaptată pentru fiecare pacient, în funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, respectând recomandările din ghidurile actuale de tratament. Roswera poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Este posibil să nu fie disponibile toate concentraţiile de Roswera. Tratamentul hipercolesterolemiei Doza iniţială recomandată este de 5 sau 10 mg administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care iau pentru prima dată statine, cât şi la pacienţii care trec de pe un tratament cu alt inhibitor de HMG CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de nivelul individual al colesterolemiei şi aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, doza poate fi crescută după 4 săptămâni la următorul nivel de doză (vezi pct. 5.1). Datorită creşterii incidenţei reacţiilor adverse la utilizarea dozei de 40 mg comparativ cu dozele mai scăzute (vezi pct. 4.8), o tatonare a dozei de 30 mg sau până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în particular, la pacienţii cu hipercolesterolemie familială), care nu ating valoarea stabilită ca obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg, aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu dozele de 30 mg sau 40 mg este necesară monitorizare de specialitate. 3 Prevenţia evenimentelor cardiovasculare În studiul clinic al reducerii riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Copii şi adolescenţi Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate. Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V) Hipercolesterolemie familială heterozigotă La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza recomandată iniţială este de 5 mg pe zi. − La copiii cu vârsta de 6 până la 9 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza orală iniţială recomandată este de 5 mg-10 mg o dată pe zi. Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu doze mai mari de 10 mg nu au fost încă stabilite la aceste grupe de populaţie. − La copiii şi adolescenţii cu vârsta de 10 până la 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza orală iniţială recomandată este de 5-20 mg o dată pe zi. Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu doze mai mari de 20 mg nu au fost încă stabilite la aceste grupe de populaţie. Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a copiilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii și adolescenții trebuie să urmeze un regim alimentar standard de scădere a colesterolului; acest regim alimentar trebuie continuat pe toată perioada tratamentului cu rosuvastatină. Hipercolesterolemie familială homozigotă La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza maximă recomandată este 20 mg o dată pe zi. Se recomandă o doză inițială de 5 mg până la 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea prealabilă a statinelor. Creșterea la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de răspunsul individual și de tolerabilitatea la copii și adolescenți, conform recomandărilor de tratament la copii (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii și adolescenții trebuie să fie trecuți pe un regim alimentar standard de scădere a colesterolului; acest regim alimentar trebuie continuat și în timpul tratamentului cu rosuvastatină. Există experiență limitată cu alte doze decât 20 mg la această grupă de vârstă. Comprimatele de 30 şi 40 mg nu sunt recomandate la copii și adolescenți. Copii cu vârsta sub 6 ani Siguranţa şi eficacitatea tratamentului la copiii cu vârsta sub 6 ani nu au fost studiate. Prin urmare, Roswera nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani. Pacienţi vârstnici La pacienţii cu vârsta >70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4). Pacienţi cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) este de 5 mg. Utilizarea dozelor de 30 mg şi 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. 4 Utilizarea Roswera la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată la orice doză (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină. Totuşi, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Roswera este contraindicată la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3). Rasă La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii de origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la aceşti pacienţi. Polimorfism genetic Se ştie că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism, se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină. Doze la pacienţi cu factori de risc de miopatie La pacienţi cu factori de risc de miopatie doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4). Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Tratament concomitent Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în consideraţie a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, terapia cu rosuvastatină poate fi întreruptă. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5). 4.3 Contraindicaţii Roswera este contraindicat: - la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 - la pacienţi cu afecţiune hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a transaminazelor plasmatice şi orice creştere a transaminazelor plasmatice care depăşeşte de 3 ori limita superioară a normalului (LSN) - la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) - la pacienţi cu miopatie - la pacienții care primesc tratament concomitent cu combinația sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5) - la pacienţi care primesc tratament concomitent cu ciclosporină - în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive corespunzătoare. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la pacienţi cu factori de risc de miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori de risc sunt: - insuficienţa renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) - hipotiroidism 5 - antecedente personale sau familiale de afecţiuni ereditare musculare - antecedente personale de toxicitate musculară la un alt inhibitor al HMG-CoA reductază sau fibraţi - consum de alcool în cantitate mare - situaţii în care poate să apară o creştere a concentraţiei plasmatice a medicamentului - pacienți cu origine asiatică - utilizare concomitentă de fibraţi. (Vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Efecte renale Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi, de cele mai multe ori, de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular 40 mg şi, în cele mai multe cazuri, a fost tranzitorie sau intermitentă. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi un factor predictiv al unei boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Incidenţa raportărilor de reacţii adverse severe renale la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, este mai mare. În cazul pacienţilor trataţi cu doze de 30 mg sau 40 mg, la efectuarea controlului de rutină trebuie avută în vedere şi evaluarea funcţiei renale. Efecte la nivelul musculaturii scheletice La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra muşchilor scheletici, ca mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză la toate dozele şi, în special la doze de peste 20 mg. În foarte rare cazuri, a fost raportată rabdomioliza la asocierea de ezetimib şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Interacţiunea farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi, la utilizarea acestei asocieri, este necesară precauţie. Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa rabdomiolizei asociate cu utilizarea Roswera este mai mare la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului. În câteva cazuri, s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Administrarea Roswera trebuie întreruptă în cazul agravării simptomelor. S-au raportat recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită. Determinarea valorilor creatinkinazei Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială de > 5 x LSN, atunci tratamentul nu trebuie început. Înainte de tratament Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Roswera trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ: - insuficienţă renală - hipotiroidism - antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare - antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibraţilor - consum exagerat de alcool - vârstă > 70 ani - situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2) - utilizarea concomitentă a fibraţilor. La asemenea pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale (> 5 x LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat. 6 În timpul tratamentului Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentrațiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă: concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 ori limita superioară a normalului). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu Roswera sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imunitar (IMNM) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. IMNM este caracterizat clinic prin astenie musculară proximală şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale CK, care persistă, chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt. În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibraţi cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolidice, s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie, atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. De aceea, asocierea Roswera şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentrației plasmatice de lipide prin administrarea asociată de Roswera şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizare concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acid fusidic, administrat sistemic, sau în 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic administrat sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la pacienții care au primit această combinație de acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală în cazul în care prezintă simptome cum sunt slăbiciune musculară, durere, sensibilitate. Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după șapte zile de la ultima doză de acid fusidic. În situații excepționale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru tratarea infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Roswera și a acidului fusidic poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă. Roswera nu trebuie utilizată la nici un pacient care prezintă o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice, endocrine şi electrolitice; crize convulsive necontrolate). Efecte hepatice Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Roswera trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au antecedente de boală hepatică. Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după începerea tratamentului. În cazul în care concentrația plasmatică a transaminazelor este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului, tratamentul cu Roswera trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă. Incidenţa reacţiilor hepatice severe (în principal constând în creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, pentru doza de 40 mg. La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, afecţiunea de bază trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu Roswera. 7 Rasa Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică, comparativ cu cei de rasă albă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2). Inhibitorii de proteaze La pacienţii la care s-au administrat concomitent rosuvastatină şi diverşi inhibitori ai proteazelor în asociere cu ritonavir a fost observată creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV, care primesc inhibitori de protează, cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată. (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Pneumonie interstiţială La utilizarea unor statine, în special la utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi hipertermie). Dacă se suspectează că un pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Diabet zaharat Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar între 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC > 30kg/m 2 , valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale. În studiul clinic JUPITER, frecvenţa totală raportată a apariţiei diabetului zaharat a fost de 2,8% în grupul tratat cu rosuvastatină şi de 2,3% pentru grupul tratat cu placebo, mai ales în cazul pacienţilor cu glicemia à jeun de 5,6 – 6,9 mmol /l. Copii şi adolescenţi Evaluarea înălţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale şi a caracteristicilor sexuale secundare conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 până la 17 ani în tratament cu rosuvastatină, este limitată la perioada de 2 ani. După un studiu de 2 ani, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1). Într-un studiu clinic la copii şi adolescenţi în tratament cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni, creşterile CK peste LSN x 10 şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau activitate fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8). Reacții adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens- Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Roswera trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Roswera, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Roswera nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv. 8 Roswera comprimate filmate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei Inhibitorii proteinelor de transport Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incluzând transportorul hepatic de captare OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, şi 4.5, Tabelul 1). Ciclosporină În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Inhibitorii proteazelor Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari sănătoși de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg), a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi, respectiv, C max a rosuvastatinei la starea de echilibru. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi unele combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a dozelor de rosuvastatină, în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1). Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a C max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, totuşi poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie, atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, probabil din cauza faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă a fibraţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să utilizeze doza iniţială de 5 mg. Ezetimib Administrarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între Roswera şi ezetimib (vezi pct. 4.4). Antiacide Administrarea simultană de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei cu aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Roswera. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni. 9 Eritromicină Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea cu 30% a C max a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale de către eritromicină. Enzimele citocromului P450 Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P 450 . În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul P 450 . Nu s- au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1) Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care determină creşterea cunoscută a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină trebuie scăzute. În cazul în care creşterea aşteptată a ASC este de aproximativ 2 ori sau mai mare, tratamentul trebuie iniţiat cu doza zilnică unică de 5 mg rosuvastatină. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât concentraţiile plasmatice de rosuvastatină aşteptate să nu depăşească pe cele care apar după administrarea de rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de exemplu, la administrarea concomitentă cu gemfibrozil, trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg rosuvastatină (creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg rosuvastatină, în cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a ASC). Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreţia renală a rosuvastatinei, crescând riscul acumulării acesteia. Deşi mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor şi rosuvastatină a dus la scăderea funcţiei renale, creşterea nivelului CPK şi rabdomioliză. Dacă se observă că medicamentul crește aria de sub curbă (ASC) a rosuvastatinei de mai puțin de 2 ori, nu trebuie scăzută doza inițială, dar trebuie să se acorde prudență în cazul creșterii dozei de rosuvastatină peste 20 mg. Tabelul 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate Creșterea de 2 ori sau mai mare de 2 ori a ASC a rosuvastatinei Schema terapeutică pentru medicamentul cu care interacționează Schema terapeutică pentru rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei * Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi, timp de 15 zile 10 mg, doză unică de 7,4 ori ↑ Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de două ori pe zi, timp de 6 luni 10 mg o dată pe zi, timp de 10 zile de 7,1 ori ↑ Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile 5 mg, doză unică de 5,2 ori ↑ Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, timp de 14 zile 5 mg doză unică de 3,8 ori ↑ Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică de 3,1 ori ↑ Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică de 2,7 ori ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg o dată pe zi/ 5 mg, doză unică de 2,6 ori ↑ 10 dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg o dată pe zi, timp de 11 zile 10 mg, doză unică de 2,3 ori ↑ Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, timp de 7 zile 5 mg o dată pe zi, timp de 7 zile de 2,2 ori ↑ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 17 zile 20 mg o dată pe zi, timp de 7 zile de 2,1 ori ↑ Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, urmată de 75 mg la interval de 24 ore 20 mg, doză unică de 2 ori ↑ Creșterea de mai puțin de 2 ori a ASC a rosuvastatinei Schema terapeutică pentru medicamentul cu care interacționează Schema terapeutică pentru rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei * Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑ Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de 5 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑ Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile 10 mg o dată pe zi, timp de 7 zile de 1,5 ori ↑ Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 11 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑ Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă de 1,4 ori ↑ Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 5 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑** Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14 zile 10 mg, o dată pe zi, timp de 14 zile de 1,2 ori ↑** Scăderea ASC a rosuvastatinei Schema terapeutică pentru medicamentul cu care interacționează Schema terapeutică pentru rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei * Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, timp de 7 zile 80 mg, doză unică 28%  Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de 14 zile 20 mg, doză unică 47%  *Datele prezentate prin „de x ori” reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual „%”, reprezintă diferenţa procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină. Creşterea este indicată prin „”, scăderea prin „”. **Au fost efectuate mai multe studii de interacțiune cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul indică cel mai semnificativ raport ASC= aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp Următoarele medicamente/combinaţii nu au avut un efect clinic semnificativ asupra ASC pentru rosuvastatină în timpul administrării concomitente: Aleglitazar 0,3 mg administrare la 7 zile; fenofibrat 67 mg, de 3 ori pe zi, 7 zile; fluconazol 200 mg, o dată pe zi, 11 zile; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, de două ori pe zi, 8 zile; ketoconazol 200 mg, de două ori pe zi, 7 zile; rifampicină 450 mg, o dată pe zi, 7 zile; silimarină 140 mg, de trei ori pe zi, 5 zile. Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrate concomitent Antagonişti de vitamină K 11 Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de Roswera la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de Roswera poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy) Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentrațiilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, de aceea, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată. Alte medicamente: Digoxină Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină. Acid fusidic Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit această combinație. Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat pe cale sistemică este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor medicamentoase la copii şi adolescenţi nu este cunoscut. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Roswera este contraindicat în sarcină şi alăptare. Sarcina Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare. Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul administrării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Alăptarea Rosuvastatina se excretă în lapte, la şobolan. Nu există date privind excreţia în lapte, la om (vezi pct. 4.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă 12 Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza reacţiilor adverse. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Pe baza datelor din studiile clinice şi experienţa vastă după punerea pe piaţă, următorul tabel prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi sisteme de organe (SO). - Foarte frecvente ( 1/10) - Frecvente ( 1/100 la < 1/10) - Mai puţin frecvente ( 1/1 000 la < 1/100) - Rare ( 1/10 000 la < 1/1 000) - Foarte rare (< 1/10 000), - Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Tabelul 2. Reacţiile adverse pe baza datelor din studiile clinice şi după punerea pe piaţă Sisteme de organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de hipersenbilitate, inclusiv angioedem Tulburări endocrine Diabet zaharat 1 Tulburări psihice Depresie Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeli Polineuropatie Pierderea memoriei Neuropatie periferică Tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi coşmaruri) Miastenia gravis Tulburări oculare Miasternie oculară Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse Dispnee Tulburări gastrointestinal e Constipaţie Greaţă Durere abdominală Pancreatită Diaree Tulburări hepatobiliare Creşterea concentraţiilor transaminazelor hepatice Icter Hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit Erupţie cutanată tranzitorie Sindrom Stevens- Johnson 13 Urticarie Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie Miopatie (inclusiv miozită) Rabdomioliză Sindrom asemănător lupusului Ruptură musculară Artralgie Miopatie necrozantă mediată imunitar Tulburări tendinoase, uneori complicate prin ruptură de tendon Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie Tulburări ale aparatului genital şi sânului Ginecomastie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Edeme 1 Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥ 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC > 30kg/m 2 , valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială ). Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză. Descrierea reacţiilor adverse selectate Efecte renale: proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi, de cele mai multe ori, de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la “absente” sau “urme”, la “++” sau mai mult, au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o perioadă de tratament cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv de afecţiune renală acută sau progresivă. La pacienţi trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că apariţia este rară. Efecte la nivelul musculaturii scheletice: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai frecvent la doze > 20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia (inclusiv miozită), şi, rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentrațiilor plasmatice de CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.4). 14 Efecte la nivel hepatic: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse: - Disfuncţii sexuale - Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi pct. 4.4). Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice grave (reprezentate mai ales de creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg. Copii şi adolescenţi Creşterea creatinkinazei de peste 10 x LSN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic de 52 săptămâni, în care s-au facut comparaţii între copii, adolescenți şi adulţi (vezi pct. 4.4). Din alt punct de vedere, profilul siguranţei rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi a concentrațiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun beneficiu. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante; inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07. Mecanism de acţiune Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în procesul de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului. Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al particulelor de VLDL şi LDL Efecte farmacodinamice Rosuvastatina scade concentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte HDL- colesterolul. De asemenea, rosuvastatina scade Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, rapoartele LDL- C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I și crește ApoA-I. (vezi Tabelul 3). 15 Tabelul 3. Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată) Doză N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins, de obicei, după 4 săptămâni şi se menţine ulterior. Eficacitate şi siguranţă clinică Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi la anumite populaţii cum sunt diabeticii, sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială. Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l), atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg au atins nivelele ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (< 3 mmol/l). Într-un studiu mare care a inclus 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma heterozigotă au fost trataţi cu rosuvastatină în doze între 20 mg şi 80 mg cu proiect de tatonare a dozelor. Toate dozele au demonstrat a avea efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor ţintă terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament), concentraţia LDL-C s-a redus cu 53%. 33% din pacienţi au atins valorile recomandate pentru LDL-C de către EAS (< 3 mmol/l). Într-un studiu deschis, cu proiect de tatonare a dozelor, 42 pacienţi (inclusiv 8 copii) cu hipercolesterolemie familială - forma homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul lor la tratamentul cu doze de 20-40 mg rosuvastatină. În toată populaţia, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%. În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor, atunci când a fost administrată în asociere cu fenofibrat şi în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C atunci când a fost administrat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, placebo-controlat (METEOR) la 984 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 45 şi 70 ani, cu risc scăzut de boală coronariană (definit ca risc Framingham < 10% pe o perioadă de 10 ani), cu valori medii ale LDL-colesterolului de 4,0 mmol/l (154.5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică (detectată prin testul CIMT - Carotid Intima Media Thickness) au fost repartizaţi randomizat la tratament cu rosuvastatină 40 mg o dată pe zi sau placebo, timp de 2 ani. Rosuvastatina a încetinit semnificativ rata de evoluţie a grosimii intimei arterei carotidiene (CIMT) comparativ cu placebo cu -0,0145 mm/an [IÎ 95% - 0.0196, -0.0093; p < 0,0001]. Modificarea faţă de valorile bazale a fost de -0,0014 mm/an (-0.12%/an (fără semnificaţie statistică)) pentru rosuvastatină, comparativ cu evoluţia de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p < 0,0001)) pentru cei din grupul placebo. Nu a fost încă demonstrată relaţia directă între scăderea CIMT şi reducerea riscului evenimentelor cardiovasculare. Grupele de populaţie studiate în METEOR prezintă risc scăzut pentru boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru doza de rosuvastatină de 40 mg. Această doză trebuie prescrisă numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2). 16 Pentru justificarea utilizării statinelor în prevenţia primară, a fost efectuat un studiu de evaluare intervenţională cu rosuvastatină (JUPITER), asupra efectelor rosuvastatinei asupra incidenţei evenimentelor majore cardiovasculare aterosclerotice la 17 802 bărbaţi ( 50 ani) şi femei ( 60 ani). Participanţii la studiu au fost repartizaţi randomizat la tratament cu placebo (n = 8 901) sau rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n = 8 901) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 2 ani. Concentraţia de LDL-colesterol a fost redusă cu 45% (p < 0,001) în grupul tratat cu rosuvastatină, comparativ cu grupul tratat cu placebo. Într-o analiză post-hoc a unor subgrupe de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc Framingham de bază de > 20% (1 558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combinat de mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p = 0,028) la tratamentul cu rosuvastatină versus placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1 000 pacient-ani a fost de 8,8. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p = 0,193). Într-o analiză post-hoc a unor subgrupe de pacienţi cu risc crescut (9 302 subiecţi) cu un scor de risc de bază de  5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combinat final de mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p = 0,0003) la grupul tratat cu rosuvastatină, faţă de cel tratat cu placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1 000 pacient-ani a fost de 5,1. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p = 0,076). În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii trataţi cu placebo au întrerupt studiul din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% la rosuvastatină, 0,2% la placebo), durere abdominală (0,03% la rosuvastatină, 0,02% la placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% la rosuvastatină, 0,03% la placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu proporţie mai mare sau egală cu grupul placebo au fost: infecţie urinară (8,7% la rosuvastatină, 8,6% la placebo), nazofaringită (7,6% la rosuvastatină, 7,2% la placebo), durere dorsală (7,6% la rosuvastatină, 6,9% la placebo) şi mialgie (7,6% la rosuvastatină, 6,6% la placebo). Copii şi adolescenţi Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multicentric, placebo-controlat, de 12 săptămâni (n = 176, 97 de sex masculin şi 79 de sex feminin) urmat de o fază deschisă de încă 40 săptămâni (n = 173, 96 de sex masculin şi 77 de sex feminin), au participat pacienţi cu vârsta de 10 până la 17 ani (în stadiu Tanner II-V, iar fetele la cel puţin 1 an după menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, la care s-a administrat rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg pe zi sau placebo, timp de 12 săptămâni, după care la toţi s-a administrat rosuvastatină o dată pe zi, timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta între 10−13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40%, şi 25% au fost în stadii Tanner II, III, IV, şi V. Concentraţia LDL-colesterolului a fost redusă cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% în urma tratamentului cu rosuvastatină în doză de 5, 10 şi, respectiv, 20 mg, comparativ cu 0,7% pentru cei din grupul placebo. La sfârşitul celor 40 săptămâni de fază deschisă, cu creşterea dozei de până la maxim 20 mg o dată pe zi, 70 din cei 173 pacienţi (40,5%) au atins nivelul ţintă al concentraţiei LDL-colesterolului de sub 2,8 mmol/l. După cele 52 săptămâni de tratament ale studiului, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau a maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n = 176) nu a fost conceput pentru comparaţii ale reacţiilor adverse rare. Rosuvastatina a fost studiată, de asemenea, într-un studiu deschis, de determinare a dozelor, cu durata de 2 ani, la 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă și vârsta cuprinsă între 6 ani și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadii Tanner < II-V). Doza inițială pentru toți pacienții a fost de 5 mg rosuvastatină, o dată pe zi. La pacienții cu vârsta de 6 până la 9 ani (n = 64), doza a fost crescută până la doza 17 maximă de 10 mg o dată pe zi, iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 ani și 17 ani (n = 134), până la doza maximă de 20 mg o dată pe zi. După 24 luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie a lipidemiei față de valoarea inițială a LDL-C a fost de -43% (valoare de referință: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerea procentuală medie a lipidemiei față de valoarea inițială a LDL-C a fost -43% (valoare de referință: 234 mg/dl, luna 24: 124 mg/dl), -45% (valoare de referință: 234 mg/dl, 124 mg/dl), și -35% (valoare de referință: 241 mg / dl, luna 24: 153 mg/dl), la grupele de vârstă 6 ani până la < 10 ani, 10 ani până la < 14 ani, și, respectiv, 14 ani până la < 18 ani. Dozele de rosuvastatină de 5 mg, 10 mg și 20 mg au determinat, de asemenea, modificări medii semnificative statistic comparativ cu valorile de referință pentru următorii parametrii secundari ai lipidelor și lipoproteinelor: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL -C, TG/HDL-C, non HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Aceste modificări au fost fiecare în direcția ameliorării răspunsului lipidemiei și s-au menținut peste 2 ani. După 24 luni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau a maturizării sexuale (vezi pct 4.4). Rosuvastatina a fost studiată într-un studiu încrucișat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric randomizat, în care au fost incluși 14 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină cu 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. Studiul a inclus o fază inițială cu dietă hipocalorică cu durata de 4 săptămâni în timpul căreia pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 10 mg, o fază încrucișată care a inclus un tratament cu rosuvastatină 20 mg cu durata de 6 săptămâni precedată sau urmată de o perioadă de tratament de 6 săptămâni cu placebo, și o fază de menținere de 12 săptămâni în timpul căreia toți pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 20 mg. Pentru pacienții care au intrat în studiu cu terapia cu ezetimib sau afereză au continuat aceste tratamente pe perioada întregului studiu. O reducere semnificativă statistic (p = 0,005) și clinic a LDL-colesterol [LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl sau 2,2 mmol/l) a fost observată după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Au fost observate reduceri semnificative statistic ale nivelurilor colesterolulului total [CT (20,1%, p = 0,003)], non-HDL-colesterol [non-HDL-C (22,9%, p = 0,003)], și Apoproteina B [ApoB (17,1%, p = 0,024)] după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Reducerile au fost, de asemenea, observate pentru trigliceride (TG), LDL-colesterol/HDL-colesterol (LDL- C/HDL-C), Colesterol total/ HDL-colesterol (Total-C/HDL-C), non-HDL-colesterol /HDL-colesterol (nonHDL-C/HDL-C), și Apoproteina B/Apoproteina A-1 (ApoB/ApoA-1) după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Reducerea în ceea ce privește LDL-colesterol după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg urmat de 6 săptămâni de tratament cu placebo a fost menținută după 12 săptămâni de tratament continuu la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Un pacient a avut o reducere suplimentară a LDL-colesterol (8,0%), colesterol total (6,7%) și non-HDL-colesterol (7,4%) după 6 săptămâni de tratament cu 40 mg, după creșterea dozei. În timpul unui tratament extins, deschis cu 20 mg rosuvastatină timp de până la 90 de săptămâni, la 9 dintre acești pacienți, reducerea LDL-C a fost menținută în intervalul -12,1% până la -21,3%. Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei la 7 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi mai sus) reducerea procentuală de LDL-colesterol [LDL-C (21,0%)], Colesterol Total-C [CT(19,2%)], și non-HDL-colesterol [non-HDL-C (21,0%) față de valoarea inițială după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg a fost în concordanță cu cea observată în studiul menționat mai sus la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă. 18 Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rosuvastatină la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare mixte și prevenirea evenimentelor cardiovasculare (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%. Distribuţie Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Metabolizare Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolismului, în care s-au folosit hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea dependentă de citocromul P 450 . Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9, iar izoenzimele 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil şi lacton- metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic. Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza circulantă. Eliminare Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată în materiile fecale (constând în substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este excretată prin urină. Aproximativ 5% este excretată nemodificat prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 20 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei. Liniaritate/non-liniaritate Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici. Grupe speciale de populație: Vârstă şi sex Nu s-a constatat nici o modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă este similară sau mai mică decât cea la adulți cu dislipidemie (vezi “Copii şi adolescenţi”, de mai jos). Rasă Studii de farmacocinetică au arătat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi C max la pacienţii asiatici (Japonia, China, Filipine, Vietnam şi Coreea) comparativ cu pacienţii de rasă albă; populaţiile asiatice-indiene prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C max . O analiză populaţională de farmacocinetică la pacienţii de rasă albă şi neagră nu a arătat diferenţe clinic relevante ale parametrilor farmacocinetici. 19 Insuficienţă renală Într-un studiu efectuat la pacienţi în diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară până la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N - desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoşi. Insuficienţă hepatică Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, doi pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9. Polimorfism genetic Distribuția inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a rosuvastatinei, presupune implicarea transportorilor proteici OATP1B1 și BCRP. La pacienţii cu polimorfism genetic SLCO1B1 (OATP1B1) și/sau ABCG2 (BCRP) apare riscul creşterii concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei. Polimorfismele individuale ale SLCO1B1 c.521CC și ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o expunere mai mare a rosuvastatinei (ASC) comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT or ABCG2 c.421CC. Această specificitate genotipică nu a fost observată în practica clinică, însă, la pacienții care prezintă aceste tipuri de polimorfisme diagnosticate, se recomandă o doză zilnică mai mică de rosuvastatină. Copii şi adolescenţi Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate), la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, în vârstă de 10 ani până la 17 ani sau 6 ani până la 17 ani (în total, 214 pacienți), au demonstrat că nivelul concentraţiei plasmatice la copii și adolescenți este comparabil sau mai mic decât la pacienții adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul, pentru o perioadă de 2 ani. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate, de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat nici un risc deosebit pentru om. Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă au fost prezente la animale la administrarea unor doze similare celor recomandate, au fost următoarele: în studiile de toxicitate la doze repetate, s-au produs modificări histopatologice hepatice probabil datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul veziculei biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze crescute, a fost observată toxicitate testiculară. Într-un studiu efectuat la şobolan, pre- şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, ţinând cont de dimensiunile, greutatea feţilor şi supravieţuirea puilor reduse. Aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mame la o expunere sistemică de câteva ori mai mare decât nivelul terapeutic de expunere sistemică. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Lactoză Celuloză microcristalină Crospovidonă 20 Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Film: Lactoză monohidrat Dioxid de titan (E171) Macrogol 6000 Copolimer bazic de metacrilat de butil 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din OPA/Al/PVC//Al): cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale la eliminare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9170/2016/01-11 9171/2016/01-11 9172/2016/01-11 9173/2016/01-11 9174/2016/01-11 9175/2016/01-11 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări - Iulie 2011 Data reînnoirii autorizaţiei - Iulie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2024