AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 3612/2011/01-13 Anexa 2 3613/2011/01-13 3614/2011/01-13 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Valsacor 40 mg comprimate filmate Valsacor 80 mg comprimate filmate Valsacor 160 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 40 mg. Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 80 mg. Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg. Excipient(ți) cu efect cunoscut: comprimate filmate 40 mg comprimate filmate 80 mg comprimate filmate 160 mg Lactoză 14,25 mg/comprimat 28,5 mg/comprimat 57 mg/comprimat Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimatele filmate de 40 mg sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare galben-brun, cu linie mediană pe una dintre feţe. Comprimatele filmate de 80 mg sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz, cu linie mediană pe una dintre feţe. Comprimatele filmate de 160 mg sunt ovale, biconvexe, de culoare galben-brun, cu linie mediană pe una dintre feţe. Comprimatele de toate cele trei concentraţii pot fi divizate în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune arterială Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani. Infarct miocardic recent Tratamentul pacienţilor adulţi stabili clinic cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă, după un infarct miocardic recent (12 ore – 10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Insuficienţă cardiacă Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1). Hipertensiune arterială Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani. Infarct miocardic recent Tratamentul pacienţilor adulţi stabili clinic cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă, după un infarct miocardic recent (12 ore – 10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Insuficienţă cardiacă Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Infarct miocardic recent La pacienţii stabili din punct de vedere al stării clinice, tratamentul poate fi iniţiat nu mai devreme de 12 ore după un infarct miocardic. După o doză iniţială de 20 mg, de două ori pe zi, în săptămânile următoare, doza de valsartan trebuie crescută treptat la 40 mg, 80 mg şi 160 mg, de două ori pe zi. La iniţierea tratamentului va fi utilizat comprimatul divizabil de 40 mg. Doza ţintă maximă este de 160 mg de două ori pe zi. În general, se recomandă creşterea dozei la 80 mg de două ori pe zi, în 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului şi atingerea dozei maxime de 160 mg de două ori pe zi, după 3 luni de tratament, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice sau a disfuncţiei renale, trebuie luată în considerare reducerea dozei de medicament. Valsartanul poate fi utilizat la pacienţi la care se administrează şi alte medicamente în perioada post- infarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Asocierea cu inhibitori ECA nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale. Insuficienţă cardiacă Doza iniţială recomandată de Valsacor este de 40 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi crescută gradat până la 80 sau 160 mg, de două ori pe zi, la intervale de cel puţin două săptămâni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În timpul tratamentului trebuie luată în considerare reducerea dozelor de diuretice. Doza zilnică maximă administrată în studiile clinice a fost de 320 mg, fracţionată în două prize zilnice. Valsartan poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate acestea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, valsartan şi un beta-blocant sau un diuretic care economiseşte potasiul (vezi pct. 4.4. şi 5.1). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale. Hipertensiune arterială Doza iniţială recomandată de Valsacor este de 80 mg, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv devine evident în cursul primelor 2 săptămâni, iar cel maxim se observă după 4 săptămâni de tratament. În cazul pacienţilor la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg şi până la maxim 320 mg. Valsacor poate fi utilizat în asociere cu alte antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Pentru o scădere mai pronunţată a valorilor tensiunii arteriale, se poate adăuga un diuretic tiazidic. Infarct miocardic recent La pacienţii stabili din punct de vedere al stării clinice, tratamentul poate fi iniţiat nu mai devreme de 12 ore după un infarct miocardic. După o doză iniţială de 20 mg, de două ori pe zi, în săptămânile următoare, doza de valsartan trebuie crescută treptat la 40 mg, 80 mg şi 160 mg, de două ori pe zi. La iniţierea tratamentului va fi utilizat comprimatul divizabil de 40 mg. Doza ţintă maximă este de 160 mg de două ori pe zi. În general, se recomandă creşterea dozei la 80 mg de două ori pe zi, în 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului şi atingerea dozei maxime de 160 mg de două ori pe zi, după 3 luni de tratament, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice sau a disfuncţiei renale, trebuie luată în considerare reducerea dozei de medicament. Valsartan poate fi utilizat la pacienţi la care se administrează şi alte medicamente în perioada post- infarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Asocierea cu inhibitori ECA nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale. Insuficienţă cardiacă Doza iniţială recomandată de Valsacor este de 40 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi crescută gradat până la 80 sau 160 mg, de două ori pe zi, la intervale de cel puţin două săptămâni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În timpul tratamentului trebuie luată în considerare reducerea dozelor de diuretice. Doza zilnică maximă administrată în studiile clinice a fost de 320 mg, fracţionată în două prize zilnice. Valsartan poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate acestea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, valsartan şi un beta-blocant sau un diuretic care economiseşte potasiul (vezi pct. 4.4. şi 5.1). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale. Grupe speciale de pacienți Insuficienţă renală La pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei >10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.3). Diabet zaharat Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat (vezi pct. 4.3). Insuficienţă hepatică Valsartan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan. Copii şi adolescenţi Copii și adolescenți cu hipertensiune arterială Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani Doza iniţială este de 40 mg o dată pe zi, pentru copiii cu greutate corporală sub 35 kg şi de 80 mg o dată pe zi, pentru copiii cu greutate corporală de peste 35 kg. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic. Dozele maxime utilizate în studiile clinice apar în tabelul următor, astfel încât dozele mai mari nu sunt recomandate. Greutate Doza maximă utilizată în studiile clinice ≥18 kg până la 35 kg 80 mg ≥35 kg până la 80 kg 160 mg ≥80 kg până la ≤160 kg 320 mg Copii cu vârsta sub 6 ani Datele existente sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2. Totuşi, siguranţa şi eficacitatea Valsacor la copiii cu vârsta de 1 până la 6 ani nu au fost stabilite. Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani cu insuficienţă renală Nu există date despre utilizarea valsartanului la copiii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la cei dializaţi, prin urmare valsartanul nu este recomandat pentru aceşti pacienţi. Pentru copiii cu clearance- ul creatininei >30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Este necesară monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani cu insuficienţă hepatică Similar adulţilor, Valsacor este contraindicat la copiii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Experienţa clinică privind utilizarea Valsacor la copii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La aceşti pacienţi, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg. Copii și adolescenţi cu insuficienţă cardiacă şi infarct miocardic recent Valsartan nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi insuficienţă cardiacă sau infact miocardic recent, datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. Mod de administrare Valsacor poate fi administrat indiferent de momentul mesei şi trebuie administrat cu apă. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază. - Trimestrul doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). - Administrarea concomitentă a Valsartan cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată cu aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.4 şi 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hiperkaliemie Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de sare ce conţin potasiu sau alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de potasiu (heparină, etc.). Dacă este necesar, se recomandă monitorizarea potasemiei. Insuficienţă renală În prezent, nu există date despre utilizarea în siguranţă la pacienţii cu clearance-ul creatininei <10 ml/min şi la pacienţii dializaţi, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. La pacienţii cu clearance-ul creatininei >10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Utilizarea concomitentă a ARA II - inclusiv valsartan - sau a IECA cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau hipovolemie În cazuri rare, după iniţierea tratamentului cu valsartan la pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau volemică, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică. Înainte de iniţierea tratamentului cu valsartan, trebuie corectate depleţia de sodiu şi/sau depleţia volemică, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic. Stenoza arterei renale La pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic, nu a fost stabilită siguranţa utilizării valsartanului. Administrarea pe termen scurt de valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară secundară unei stenoze renale unilaterale nu a indus nicio modificare semnificativă a hemodinamicii renale, a concentraţiilor plasmatice ale creatininei sau concentraţiilor plasmatice ale ureei (BUN). Totuşi, deoarece medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron pot creşte concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii cu stenoză arterială renală unilaterală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale a pacienţilor trataţi cu valsartan. Transplant renal În prezent nu există date asupra siguranţei utilizării valsartanului la pacienţii cu transplant renal recent. Hiperaldosteronism primar Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul lor renină- angiotensină nu este activat. Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă Similar tuturor vasodilatoarelor, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie specială. Sarcina Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Infarct miocardic recent Asocierea de captopril şi valsartan nu a evidenţiat vreun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul evenimentelor adverse a crescut, comparativ cu tratamentul în monoterapie cu medicamentele respective (vezi pct. 4.8 şi 5.1). De aceea, asocierea de valsartan şi un inhibitor ECA nu este recomandată. Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic. Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2). Utilizarea valsartanului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic determină de obicei o oarecare reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, în cazul respectării schemei de dozaj recomandate, nu este necesară întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.2). Insuficienţă cardiacă Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Valsartan este utilizat în combinaţie cu un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi Valsartan nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această combinaţie creşte aparent riscul apariţiei reacţiilor adverse şi, prin urmare, nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2). Utilizarea Valsartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină, de regulă, scăderea tensiunii arteriale, cu toate acestea, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este, de obicei, necesară cu condiţia să fie respectate instrucţiunile privind dozele (vezi pct. 4.2). La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină- aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea Valsartan să fie asociată cu afectarea funcţiei renale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Infarct miocardic recent Asocierea de captopril şi valsartan nu a evidenţiat vreun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul evenimentelor adverse a crescut, comparativ cu tratamentul în monoterapie cu medicamentele respective (vezi pct. 4.8 şi 5.1). De aceea, asocierea de valsartan şi un inhibitor ECA nu este recomandată. Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic. Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2). Utilizarea valsartanului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic determină de obicei o oarecare reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, în cazul respectării schemei de dozaj recomandate, nu este necesară întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.2). Insuficienţă cardiacă Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Valsartan este utilizat în combinaţie cu un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi Valsartan nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această combinaţie creşte aparent riscul apariţiei reacţiilor adverse şi, prin urmare, nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2). Utilizarea Valsartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină, de regulă, scăderea tensiunii arteriale, cu toate acestea, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este, de obicei, necesară cu condiţia să fie respectate instrucţiunile privind dozele (vezi pct. 4.2). La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină- aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea Valsartan să fie asociată cu afectarea funcţiei renale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică Antecedente de angioedem Angioedemul, inclusiv edemul laringian şi glotic, ce determină obstrucţia căilor aeriene şi/sau edemul feţei, buzelor, faringelui, şi/sau al limbii, a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. Tratamentul cu Valsacor 320 mg trebuie întrerupt imediat la pacienţii care dezvoltă angioedem, şi Valsacor 320 mg nu mai trebuie re-administrat (vezi pct. 4.8). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Copii şi adolescenţi Insuficienţă renală Nu există date despre utilizarea valsartanului la copiii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la cei dializaţi, prin urmare valsartanul nu este recomandat pentru aceşti pacienţi. Pentru copiii cu clearance- ul creatininei >30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Este necesară monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei, mai ales în prezenţa altor stări clinice (hipertermie, deshidratare) care pot modifica funcţia renală. Utilizarea concomitentă a ARAII - inclusiv valsartan - sau a IECA cu aliskiren la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m 2 ) este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Insuficienţă hepatică Similar adulţilor, valsartanul este contraindicat la copiii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Experienţa clinică privind utilizarea valsartanului la copii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La aceşti pacienţi, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg. Atenţionări speciale privind excipienţii medicamentului Valsacor conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) cu ARAII, IECA sau aliskiren Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Utilizare concomitentă nerecomandată Litiu În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ECA, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia. Datorită lipsei datelor asupra utilizării concomitente de valsartan şi litiu, această combinaţie nu este recomandată. În cazul în care combinaţia se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale litiului. Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu, care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Utilizare concomitentă care necesită precauţie Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective. Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina atenuarea efectului antihipertensiv. Mai mult, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina creşterea riscului de agravare a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. De aceea, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului. Transportori hepatici Datele in vitro indică faptul că valsartanul este substrat metabolic al transportorului hepatic de influx OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestui fapt nu este cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de influx (de exemplu rifampicina, ciclosporină) sau transportorului de eflux (de exemplu ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la valsartan. Se recomandă atenţie adecvată la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu astfel de medicamente. Alte interacţiuni În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă. Copii şi adolescenţi În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, în care tulburările renale consecutive sunt obişnuite, se recomandă precauţie la utilizarea concomitentă de valsartan şi alte medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care pot determina creşterea potasemiei. Trebuie monitorizată cu atenţie funcţia renală şi potasemia. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea valsartanului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou- născutului sau prematurului. Fertilitatea Valsartan nu prezintă efecte adverse asupra performanţei reproductive la masculii sau femelele de şobolan, după administrarea unor doze de până la 200 mg/kg corp pe zi, ceea ce reprezintă de 6 ori doza maximă recomandată la om, în mg/m 2 (calculele presupun utilizarea unei doze orale de 320 mg/zi la un pacient cu greutatea de 60 kg). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii despre efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul conducerii vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau fatigabilităţii. 4.8 Reacţii adverse În studiile clinice controlate la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu incidenţa în grupul la care s-a administrat placebo şi corespunde farmacologiei valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să depindă de doză sau de durata tratamentului şi, de asemenea, nici de sex, vârstă sau rasă. RA raportate în studiile clinice, în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de laborator sunt prezentate mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, în ordine descrescătoare, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), incluzând raportări izolate. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii. Pentru RA raportate în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de laborator, nu este posibilă clasificarea în funcţie de frecvenţă, de aceea sunt prezentate cu menţiunea “cu frecvenţă necunoscută”. Hipertensiune arterială Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinemiei, scăderea hematocritului, neutropenie, trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului Tulburări metabolice şi de nutriţie Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij Tulburări vasculare Cu frecvenţă necunoscută Vasculită Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Tuse Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Durere abdominală Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice, incluzând creşterea bilirubinemiei Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie, prurit Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută Mialgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Cu frecvenţă necunoscută Deficienţă şi insuficienţă renală, creşterea creatininemiei Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente Fatigabilitate Copii şi adolescenţi Hipertensiune arterială Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în două studii randomizate, dublu-orb, cu 561 pacienţi copii, cu vârsta de 6 până la 18 ani. Cu excepţia unor tulburări izolate gastrointestinale (cum ar fi durere abdominală, greaţă, vărsături) şi ameţeli, între profilul de siguranţă pentru copiii cu vârsta de 6 până la 18 ani şi cel pentru adulţi nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse. Evaluarea neurocognitivă şi dezvoltarea la pacienţii copii cu vârsta de 6 până la 16 ani nu a determinat un impact clinic relevant al reacţiilor adverse în timpul unui tratament cu valsartan cu durata de până la un an. Într-un studiu dublu-orb, randomizat la 90 copii cu vârsta de 1 pînă la 6 ani, urmat de o perioadă de extensie deschisă de un an, au fost raportate două decese şi un caz izolat de creşteri marcate ale transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut într-o grupă de populaţie cu afecţiuni comorbide semnificative. Relaţia cauzală cu valsartanul nu a putut fi determinată. În alt studiu randomizat cu 75 copii cu vârsta de 1 până la 6 ani, în timpul tratamentului cu valsartan, nu au apărut creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice şi nici decese. Hiperkaliemia a fost mai frecvent observată la copii şi adolescenţii cu vârsta de 6 până la 18 ani cu afecţiuni cronice renale. Profilul de siguranţă observat în studiile clinice controlate la pacienţi adulţi în perioada post-infarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă este diferit de profilul de siguranţă total observat la pacienţii hipertensivi. Acest fapt poate fi atribuit afecţiunii de fond a pacienţilor. RA apărute în perioada post- infarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă la pacienţi adulţi sunt prezentate mai jos: Perioada post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (numai pentru pacienţi adulţi) Tulburări hematologice şi limfatice Frecvenţă necunoscută Trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Hiperkaliemie Frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică Cu frecvenţă necunoscută Vasculită Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Tuse Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Greaţă, diaree Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Angioedem Cu frecvenţă necunoscută Dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie, prurit Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută Mialgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Deficienţă şi insuficienţă renală Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei Cu frecvenţă necunoscută Creşterea uremiei Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente Astenie, fatigabilitate Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate induce scăderea nivelului conştienţei, colaps circulator şi/sau şoc. Tratament Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingestie şi tipul şi severitatea simptomelor, stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră. În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia volemiei. Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA03. Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT 1 care este responsabil de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea receptorului AT 1 prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT 2 , care prezintă funcţii antagoniste efectelor receptorilor AT 1 asupra vaselor sanguine. Valsartanul nu are nicio activitate parţial agonistă asupra receptorilor AT 1 şi prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul AT 1, decât pentru receptorul AT 2 . Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară. Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi degradează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau substanţa P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică (p< 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu 7,9%). Într-un studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p<0,05). Post-infarct miocardic Studiul privind utilizarea valsartanului în infarctul miocardic acut (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial - VALIANT) a fost randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, efectuat la 14703 pacienţi cu infarct miocardic acut şi semne de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă (manifestată ca fracţie de ejecţie ≤ 40% la ventriculografie cu radionuclid sau ≤ 35% la ecografie cardiacă sau angiografie ventriculară de contrast). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat, la interval de 12 ore până la 10 zile de la debutul simptomelor infarctului miocardic, într- unul din cele trei grupuri de tratament, pentru un timp mediu de tratament de doi ani cu: valsartan, captopril, sau asocierea de valsartan şi captopril. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul final principal de evaluare a fost timpul până la mortalitatea de toate cauzele. Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii de toate cauzele după infarct miocardic. Mortalitatea de toate cauzele a fost similară în grupurile valsartan (19,9%), captopril (19,5%), şi valsartan + captopril (19,3%). Asocierea valsartan şi captopril nu a prezentat un beneficiu suplimentar faţă de captopril în monoterapie. Nu a existat vreo diferenţă în ceea ce priveşte mortalitatea de toate cauzele în funcţie de vârstă, sex, rasă, tratamentele iniţiale sau afecţiunile preexistente. Valsartanul a fost, de asemenea, eficace în prelungirea perioadei de până la decesul de cauză cardiovasculară, reducerea mortalităţii cardiovasculare, a spitalizării pentru insuficienţă cardiacă, infarct miocardic recurent, stop cardiac resuscitat şi hemoragie cerebrală non-fatală (criteriu secundar compus). Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor în tratament în perioada post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, dublarea creatininemiei a fost observată la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratamentului datorită unor tipuri diverse de disfuncţii renale a apărut la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 0.8% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale. Nu a apărut vreo diferenţă în mortalitatea de toate cauzele sau în morbiditate la administrarea de beta- blocante împreună cu asocierea valsartan + captopril, valsartan în monoterapie sau captopril în monoterapie. Indiferent de tipul de tratament, mortalitatea a fost mai scăzută în grupul pacienţilor trataţi cu un beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul cunoscut al beta-blocantului pentru această grupă de populaţie, a fost menţinut şi în acest studiu. Insuficienţă cardiacă Studiul Valsartan Insuficienţă cardiacă (Val-HeFT), multinaţional, dublu-orb, a inclus 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (62% de clasă II NYHA, 36% - clasă III şi 2% - clasă IV), fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 40% şi diametrul intern diastolic al ventriculului stâng intern diastolic (DIDVS) > 2,9 cm/m 2 , cu terapie iniţială standard, care au fost aleşi pentru a compara morbiditatea şi mortalitatea în cazul utilizării valsartanului şi placebo. Terapia de bază a inclus inhibitori ECA (93%), diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Pacienţii au fost urmăriţi în medie aproximativ 2 ani. Doza medie zilnică de valsartan din studiul Val-HeFT a fost de 254 mg. Au fost stabilite două criterii finale principale de evaluare: mortalitatea de toate cauzele (timp până la deces) şi morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timp până la primul eveniment), definită ca mortalitate, moarte subită cu resuscitare, spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, precum şi necesitate de medicamente inotrope administrate i.v. sau de vasodilatatoare pentru cel puţin 4 ore (fără spitalizare). Mortalitatea de toate cauzele a fost comparabilă (p=NS) pentru grupul valsartan (19,7%) şi grupul placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea riscului cu 27,5% (95% IÎ: 17 până la 37%) înainte de prima spitalizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (13,9% vs. 18,5%). Rezultatele grupului placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% în grupul placebo vs. 25,4% în grupul valsartan) au fost mai bune la pacienţii cu terapie triplă: un inhibitor ECA, un beta- blocant şi valsartan. Într-un subgrup al pacienţilor care nu au primit un inhibitor ECA (n=366), beneficiile asupra morbidităţii au fost cele mai mari. În acest subgrup, mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ mai scăzută, cu 33% (95% IÎ: –6% până la 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) în cazul tratamentului cu valsartan, comparativ cu placebo, iar riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a fost redus semnificativ cu 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo). La pacienţii care au primit un inhibitor ECA, fără un beta-blocant, mortalitatea de toate cauzele a fost asemănătoare (p=NS) cu cea a grupului valsartan (21,8%) şi grupului placebo (22,5%). Riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a fost semnificativ redus cu 18,3% (95% IÎ: 8% până la 28%) cu valsartan, comparativ cu placebo (31,0% vs. 36,3%). În studiul Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au arătat ameliorări semnificative ale clasei NYHA, comparativ cu cei din grupul placebo, precum şi ale simptomelor şi semnelor clinice ale insuficienţei cardiace, inclusiv dispneea, fatigabilitatea, edemele şi murmurul respirator. Conform scalei de evaluare "Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life", calitatea vieţii la pacienţii trataţi cu valsartan este superioară faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo. Fracţia de ejecţie la pacienţii trataţi cu valsartan a crescut semnificativ iar diametrul intern diastolic al ventriculului stâng (DIDVS) a scăzut semnificativ, faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo. Hipertensiune arterială Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină reducerea presiunii sanguine, fără modificarea frecvenţei pulsului. La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 2-4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale. Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de rebound sau alte evenimente adverse clinice. La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a observat că valsartanul a redus excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a evaluat reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani; 265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipine: 55,4 μg/min), cu tensiune arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24 săptămâni de tratament, EUA a fost scăzută (p<0.001) cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la – 19.1) în grupul valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; 95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul amlodipină, cu toate că viteza de reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri. Un alt studiu (The Diovan Reduction of Proteinuria - DROP) a continuat evaluarea eficacităţii valsartanului în reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie (valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (creatininemie medie = 80 μmol/l). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze diferite de valsartan (160, 320 şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni. Obiectivul studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse semnificativ cu 36% faţă de valorile de bază cu valsartan 160 mg (95%IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44% cu valsartan 320 mg (95%IÎ: 31 până la 54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg, a determinat reduceri clinic semnificative ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2. Post-infarct miocardic Studiul privind utilizarea valsartanului în infarctul miocardic acut (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial - VALIANT) a fost randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, efectuat la 14703 pacienţi cu infarct acut de miocard şi semne de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă (manifestată ca fracţie de ejecţie ≤ 40% la ventriculografie cu radionuclid sau ≤ 35% la ecografie cardiacă sau angiografie ventriculară de contrast). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat, la interval de 12 ore până la 10 zile de la debutul simptomelor infarctului miocardic, într- unul din cele trei grupuri de tratament, pentru un timp mediu de tratament de doi ani cu: valsartan, captopril, sau asocierea de valsartan şi captopril. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul final principal de evaluare a fost timpul până la mortalitatea de toate cauzele. Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii de toate cauzele după infarct de miocard. Mortalitatea de toate cauzele a fost similară în grupurile valsartan (19,9%), captopril (19,5%), şi valsartan + captopril (19,3%). Asocierea valsartan şi captopril nu a prezentat un beneficiu suplimentar faţă de captopril în monoterapie. Nu a existat vreo diferenţă în ceea ce priveşte mortalitatea de toate cauzele în funcţie de vârstă, sex, rasă, tratamentele iniţiale sau afecţiunile preexistente. Valsartanul a fost, de asemenea, eficace în prelungirea perioadei de până la decesul de cauză cardiovasculară, reducerea mortalităţii cardiovasculare, a spitalizării pentru insuficienţă cardiacă, infarct miocardic recurent, stop cardiac resuscitat şi hemoragie cerebrală non-fatală (criteriu secundar compus). Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor în tratament în perioada post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, dublarea creatininemiei a fost observată la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratamentului datorită unor tipuri diverse de disfuncţii renale a apărut la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale. Nu a apărut vreo diferenţă în mortalitatea de toate cauzele sau în morbiditate la administrarea de beta- blocante împreună cu asocierea valsartan + captopril, valsartan în monoterapie sau captopril în monoterapie. Indiferent de tipul de tratament, mortalitatea a fost mai scăzută în grupul pacienţilor trataţi cu un beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul cunoscut al beta-blocantului pentru această grupă de populaţie, a fost menţinut şi în acest studiu. Insuficienţă cardiacă Studiul Valsartan Insuficienţă cardiacă (Val-HeFT), multinaţional, dublu-orb, a inclus 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (62% de clasă II NYHA, 36% - clasă III şi 2% - clasă IV), fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 40% şi diametrul intern diastolic al ventriculului stâng intern diastolic (DIDVS) > 2,9 cm/m 2 , cu terapie iniţială standard, care au fost aleşi pentru a compara morbiditatea şi mortalitatea în cazul utilizării valsartanului şi placebo. Terapia de bază a inclus inhibitori ECA (93%), diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Pacienţii au fost urmăriţi în medie aproximativ 2 ani. Doza medie zilnică de valsartan din studiul Val-HeFT a fost de 254 mg. Au fost stabilite două criterii finale principale de evaluare: mortalitatea de toate cauzele (timp până la deces) şi morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timp până la primul eveniment), definită ca mortalitate, moarte subită cu resuscitare, spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, precum şi necesitate de medicamente inotrope administrate i.v. sau de vasodilatatoare pentru cel puţin 4 ore (fără spitalizare). Mortalitatea de toate cauzele a fost comparabilă (p=NS) pentru grupul valsartan (19,7%) şi grupul placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea riscului cu 27,5% (95% IÎ: 17 până la 37%) înainte de prima spitalizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (13,9% vs. 18,5%). Rezultatele grupului placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% în grupul placebo vs. 25,4% în grupul valsartan) au fost mai bune la pacienţii cu terapie triplă: un inhibitor ECA, un beta- blocant şi valsartan. Într-un subgrup al pacienţilor care nu au primit un inhibitor ECA (n=366), beneficiile asupra morbidităţii au fost cele mai mari. În acest subgrup, mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ mai scăzută, cu 33% (95% IÎ: –6% până la 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) în cazul tratamentului cu valsartan, comparativ cu placebo, iar riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a fost redus semnificativ cu 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo). La pacienţii care au primit un inhibitor ECA, fără un beta-blocant, mortalitatea de toate cauzele a fost asemănătoare (p=NS) cu cea a grupului valsartan (21,8%) şi grupului placebo (22,5%). Riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a fost semnificativ redus cu 18,3% (95% IÎ: 8% până la 28%) cu valsartan, comparativ cu placebo (31,0% vs. 36,3%). În studiul Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au arătat ameliorări semnificative ale clasei NYHA, comparativ cu cei din grupul placebo, precum şi ale simptomelor şi semnelor clinice ale insuficienţei cardiace, inclusiv dispneea, fatigabilitatea, edemele şi murmurul respirator. Conform scalei de evaluare "Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life", calitatea vieţii la pacienţii trataţi cu valsartan este superioară faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo. Fracţia de ejecţie la pacienţii trataţi cu valsartan a crescut semnificativ iar diametrul intern diastolic al ventriculului stâng (DIDVS) a scăzut semnificativ, faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Copii şi adolescenţi Hipertensiune arterială Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în patru studii randomizate, dublu-orb, cu 561 pacienţi copii, cu vârsta de 6 până la 18 ani şi 165 copii cu vârsta de 1 pînă la 6 ani. Tulburările renale şi urinare, precum şi obezitatea au fost afecţiunile clinice principale care ar fi putut contribui la dezvoltare hipertensiunii arteriale la copiii participanţi la studii. Studii clinice la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste Într-un studiu clinic cu 261 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 16 ani, pacienţii cu greutatea corporală <35 kg au primit 10, 40 sau 80 mg valsartan pe zi (doze scăzute, medii şi crescute), iar pacienţii cu greutate corporală ≥35 kg au primit 20, 80 şi 160 mg valsartan pe zi (doze scăzute, medii şi crescute). După două săptămâni de tratament, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât şi pe cea diastolică, cu valori dependente de doză. Per total, cele trei nivele de dozare ale valsartanului (doze scăzute, medii şi crescute) au redus semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10, 12 mmHg faţă de valorile de bază. Pacienţii au fost redistribuiţi randomizat în două grupe de tratament, cu valsartan sau placebo. La pacienţii care au continuat tratamentul cu doze medii sau crescute de valsartan, tensiunea arterială sistolică a fost, la sfârşitul studiului, cu -4 până la -7 mmHg mai scăzută decât la pacienţii din grupul placebo. La pacienţii care au primit doze scăzute de valsartan, tensiunea arterială sistolică a fost, la sfârşitul studiului, similară pacienţilor din grupul placebo. Per total, efectul antihipertensiv dependent de doză al valsartanului a fost prezent la toate subgrupurile demografice. Într-un alt studiu clinic cu 300 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani, pacienţii eligibili au fost distribuiţi randomizat pentru tratament cu comprimate de valsartan sau enalapril timp de 12 săptămâni. Copii cu greutatea corporală ≥18 kg şi <35 kg au primit valsartan 80 mg sau enalapril 10 mg; cei cu greutatea corporală ≥35 kg şi <80 kg au primit valsartan 160 mg sau enalapril 20 mg; cei cu greutatea corporală ≥80 kg au primit valsartan 320 mg sau enalapril 40 mg. Scăderea tensiunii arteriale sistolice a fost similară la pacienţii care au primit valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mmHg) (valoare de non-inferioritate p<0,0001). Rezultate relevante au fost observate pentru valorile tensiunii arteriale diastolice cu reduceri de 9,1 mmHg şi 8,5 mmHg cu valsartan şi, respectiv, enalapril. Studii clinice la copii cu vârsta sub 6 ani Au fost efectuate două studii clinice, cu 90, respectiv, 75 pacienţi cu vârsta de 1 până la 6 ani. La studiu nu a participat niciun copil cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, eficacitatea valsartanului a fost confirmată comparativ cu placebo, fără a se putea demonstra dependenţa de doză. În al doilea studiu, utilizarea unor doze mai mari de valsartan a fost asociată cu reduceri mai mari ale valorilor tensiunii arteriale sistolice, însă această tendinţă, precum şi eficacitatea tratamentului comparativ cu placebo, au fost fără semnificaţie statistică. Datorită acestor rezultate, valsartanul nu este recomandat la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8). Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia transmiterii rezultatelor studiilor cu valsartan la copii în insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă după infarct de miocard recent (pentru informaţii privind utilizarea la copii, vezi pct. 4.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală a valsartanului, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore în cazul comprimatelor şi după 1-2 ore în cazul soluţiei orale. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23% în cazul comprimatelor şi de 39% în cazul soluţiei orale. Alimentele scad expunerea (măsurată prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C max ) cu aproximativ 50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în cazul administrării cu sau fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic, de aceea valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente. Distribuţie La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice. Metabolizare Valsartanul nu este intens metabolizat, lucru dovedit prin procentul de metaboliţi de aproximativ 20%. În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv farmacologic. Excreţie Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t 1/2 <1 oră şi t 1/2β de aproximativ 9 ore). Valsartanul este eliminat prin excreţie în fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul renal este de 0,62l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatic al valsartanului este de 6 ore. Insuficienţă cardiacă Timpul mediu de atingere al concentraţiei plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică al valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt asemănătoare cu cei ai voluntarilor sănătoşi. Valorile ASC şi C max ale valsartanului sunt aproximativ proporţionale cu creşterea dozei în intervalul clinic de dozaj recomandat (40 până la 160 mg, de două ori pe zi). Factorul mediu de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrare orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul aparent nu este influenţat de vârstă. Insuficienţă cardiacă Timpul mediu de atingere al concentraţiei plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică al valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt asemănătoare cu cei ai voluntarilor sănătoşi. Valorile ASC şi C max ale valsartanului sunt aproximativ proporţionale cu creşterea dozei în intervalul clinic de dozaj recomandat (40 până la 160 mg, de două ori pe zi). Factorul mediu de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrare orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul aparent nu este influenţat de vârstă. Grupe speciale de pacienți Vârstnici La unii pacienţi vâstnici activitatea antihipertensivă a valsartanului a fost mai mare decât la pacienţii tineri; totuşi, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică. Insuficienţă renală Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament la care clearance-ul renal reprezintă numai 30% din clearance-ul plasmatic total, nu a fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei: 20-50 ml/min). În prezent, la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 10 ml/min şi la pacienţi dializaţi nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea în siguranţă a medicamentului, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precauţie pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Valsartanul este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie îndepărtat prin dializă. Insuficienţă hepatică Aproximativ 70% din valsartan este eliminat prin bilă, în principal sub formă nemodificată. Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. Aria de sub curba concentraţiilor plasmatice ale valsartanului în funcţie de timp, ASC, a fost în medie de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, în comparaţie cu voluntarii sănătoşi. Totuşi, nu s-a observat o corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Administrarea valsartanului nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Copii şi adolescenţi Într-un studiu cu 26 pacienţi hipertensivi copii cu vârsta de 1 până la 16 ani, la care s-a administrat o doză unică de valsartan suspensie (în medie 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost acelaşi în cadrul întregii grupe de vârstă 1-16 ani şi similar adulţilor care au primit aceeaşi formulare farmaceutică. Insuficienţă renală Nu a fost studiată utilizarea valsartanului la pacienţi copii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la cei dializaţi, de aceea valsartanul nu este recomandat la aceste grupe de pacienţi. La pacienţi copii cu clearance-ul creatininei >30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii la doze repetate, genotoxicităţii si potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun pericol deosebit pentru om. Puii de şobolani din mame tratate cu doze toxice zilnice de 600 mg/kg în timpul ultimului trimestru de gestaţie şi în perioada de alăptare, au prezentat o rată de supravieţuire uşor redusă, o creştere mai redusă în greutate şi o uşoară întârziere a dezvoltării (detaşare auriculară şi deschiderea canalului extern) (vezi pct. 4.6). Dozele administrate la şobolani (600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m 2 suprafaţă (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg). În studiile non-clinice asupra siguranţei farmacologice, dozele mari de valsartan (200 până la 600 mg/kg greutate corporală) administrate la şobolani, au determinat o reducere a parametrilor hematologici eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi semne de modificare a hemodinamicii renale (concentraţii plasmatice uşor crescute ale ureei şi hiperplazia tubulilor renali, precum şi bazofilie la masculi). Dozele administrate la şobolani (200 şi 600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 6 şi 18 ori mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m 2 suprafaţă (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg). La marmosete, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au dus la nefropatie, cu creşterea valorilor concentraţiilor ureei şi creatininei. La ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular. Toate modificările sunt atribuite acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune prelungită, în special la marmosete. Pentru om, în cazul administrării dozelor recomandate de valsartan, hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular nu pare a avea semnificaţie clinică. Copii şi adolescenţi Administrarea unor doze zilnice orale de valsartan de 1 mg/kg/zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată la copii de 4 mg/kg/zi) la puii de şobolani a determinat leziuni renale persistente, ireversibile. Aceste efecte reprezintă un rezultat aşteptat şi exagerat al efectului farmacologic al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi al blocantelor de tip 1 al angiotensinei II; aceste efecte au apărut dacă şobolanii au fost trataţi în primele 13 zile de viaţă. Această perioadă corespunde la 36 săptămâni de sarcină la om, şi ar putea fi extinsă până la 44 săptămâni după concepţie. Puii de şobolan din studiu au fost trataţi până în ziua a 70-a, iar efectele asupra dezvoltării renale (postnatal, la 4-6 săptămâni) nu pot fi excluse. Dezvoltarea funcţională renală este un proces continuu în primul an de viaţă la om. De aceea, importanţa clinică pentru copiii cu vârsta de <1 an nu poate fi exclusă, în timp ce datele nonclinice nu indică probleme de siguranţă pentru copii cu vârsta de peste 1 an. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Povidonă Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Macrogol 4000 Oxid galben de fer (E 172)* Oxid roşu de fer (E 172)** * în Valsacor 40 mg şi 160 mg comprimate filmate ** în Valsacor 80 mg şi 160 mg comprimate filmate 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PVC-PE-PVDC/Al 40 mg, 80 mg, 160 mg: cutii a 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 120 şi 180 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale la eliminare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 3612/2011/01-13 3613/2011/01-13 3614/2011/01-13 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: - Iulie 2011 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2018