AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12692/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Lovastatină Arena 20 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine lovastatină 20 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 64,50 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate rotunde, de culoare albă, cu linie mediană de rupere. Linia mediană are rol de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipercolesterolemie Lovastatină Arena este indicată pentru reducerea concetraţiilor crescute de colesterol total şi LDL- colesterol la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tipurile IIa şi IIb) şi cu hiperlipidemie mixtă, atunci când răspunsul la dieta hipolipemiantă (în grăsimi saturate) şi colesterol şi la alte tratamente nonfarmacologice nu a determinat scăderea concentraţiilor de colesterol. Eficacitatea terapeutică a lovastatinei la pacienţii cu hiperlipoproteinemie tip III sau la pacienţii cu concentraţii crescute ale colesterolului total datorate concentraţiilor mari ale lipoproteinelor cu densitate intermediară (IDL) nu a fost studiată. Este de asemenea indicat la pacienţii adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, ca un adjuvant al dietei pentru reducerea nivelurilor colesterolului total, al colesterolului LDL şi al apolipoproteinei B. Prevenirea bolilor cardiovasculare Lovastatină Arena este indicată în reducerea mortalităţii şi morbiditătii cardiovasculare la pacienţii cu şi fără boală cardiovasculară aterosclerotică manifestă, dar cu concentraţii crescute ale colesterolului, ca parte a strategiei tratamentului de scădere a valorilor colesterolului total şi al LDL-colesterolului până la valorile normale. 4.2 Doze şi mod de administrare Înainte de administrarea lovastatinei, pacientului i se va institui o dietă standard hipocolesterolemică. Această dietă trebuie continuată pe tot parcursul tratamentului cu lovastatină. Orice cauză de hipercolesterolemie secundară trebuie exclusă înainte de iniţierea tratamentului. Hipercolesterolemie: 1 Doza iniţială este, în general, de 20 mg pe zi, administrată ca doză unică, la masa de seară. S-a demonstrat că dozele zilnice unice administrate la masa de seară sunt mai eficace decât aceeaşi doză administrată la micul dejun, posibil deoarece sinteza colesterolului are loc în principal nocturn. Pacienţii pot fi trataţi cu o doză iniţială de 10 mg lovastatină. Orice ajustări ale dozei trebuie efectuate la intervale de cel puţin 4 săptamâni. O doză maximă de 80 mg trebuie administrată zilnic, în doză unică sau divizată în 2 doze administrate la micul dejun sau la masa de seară. Dozele divizate în două prize par să fie mai eficace decât o singură doză zilnică. Doza de lovastatină trebuie redusă dacă concentraţiile plasmatice de colesterol lipoproteine cu densitate mică (LDL-colesterol) scad sub 1,94 mmol/1, sau dacă concentraţiile serice de colesterol total scad sub 3,6 mmol/1. Alt tratament concomitent: Lovastatina este eficace ca monoterapie sau în asociere cu fixatori ai acizilor biliari. La pacienţii trataţi cu ciclosporină, fibraţi sau acid nicotinic şi în acelaşi timp cu lovastatină, doza maximă recomandată este de 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5). Pacienţi cu insuficienţă renală: Deoarece lovastatina nu are o excreţie renală semnificativă, insuficienţa renală moderată nu necesită nici o reducere a dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), creşterea dozei de lovastatină peste 20 mg pe zi trebuie făcută cu prudenţă şi, dacă este necesar, trebuie începută cu precauţie (vezi pct. 4.4.). Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârste peste 18 ani Nu este recomandată utilizarea lovastatinei la copii, deoarece nu au fost efectuate studiile de siguranţă şi eficacitate. Vârstnici: Într-un studiu clinic controlat privind tratamentul pacienţilor din grupul cu vârsta peste 60 de ani, efectele au părut să fie identice cu cele ale celorlalţi pacienţi, fără creşterea marcată a frecvenţei reacţiilor adverse clinice sau de laborator. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la lovastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1. Boală hepatică activă sau concentraţii persistent crescute ale transaminazelor serice, inexplicabile. Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Înainte de iniţierea tratamentului cu Lovastatină Arena se recomandă controlul hipercolesterolemiei prin dietă, exerciţii fizice, scădere în greutate la pacienţii cu obezitate, tratarea afecţiuniler asociate (diabet zaharat, hipotiroidism etc). Miopatie/Rabdomioliză Lovastatina, ca şi alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, produce ocazional miopatie, manifestată prin durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatin kinazei (CK) de 10 ori mai mari decât limita superioară normală (LSN). Miopatia ia uneori forma rabdomiolizei, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi foarte rar au fost raportate cazuri letale. Riscul de miopatie este crescut de concentraţiile plasmatice ridicate ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Riscul de miopatie/rabdomioliză este determinat de doză. Măsurarea creatin kinazei Creatin kinaza (CK) nu trebuie măsurată după efort intens sau în prezenţa oricărei cauze alternative plauzibilă pentru creşterea CK, deoarece aceasta face dificilă interpretarea valorii CK. Dacă concentraţiile CK sunt semnificativ crescute iniţial (>5 x LSN), concentraţiile trebuie remăsurate în următoarele 5-7 zile, pentru 2 confirmarea rezultatelor. Înainte de începerea tratamentului Toţi pacienţii care încep tratamentul cu lovastatină, sau cei a căror doză de lovastatină este crescută, trebuie informaţi despre riscul de miopatie şi să raporteze prompt orice durere musculară neexplicabilă, sensibilitate sau slăbiciune musculară. Trebuie manifestată precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. În scopul stabilirii unei valori iniţiale de referinţă, concentraţia de CK trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului în următoarele situaţii: -vârstnici (vârsta peste 70 ani), -insuficienţă renală, -hipotiroidism netratat, -antecedente personale sau familiale sau boli musculare ereditare, -antecedente de toxicitate musculară la statină sau fibrat, -alcoolism. În aceste situaţii, riscul tratamentului trebuie considerat în relaţie cu beneficiul posibil şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă pacientul a avut în antecedente o boală musculară la fibrat sau statină, tratamentul membrul diferit al clasei trebuie început numai cu precauţie. Dacă concentraţiile de CK au valori iniţiale semnificativ crescute (>5 x LSN), tratamentul nu trebuie început. În timpul tratamentului Dacă durerea musculară, slăbiciunea sau crampele musculare apar în timpul tratamentului pacientului cu lovastatină, concentraţiile de CK ale acestuia trebuie măsurate. Dacă în absenţa unui efort intens aceste concentraţii sunt semnificativ crescute (>5 x LSN), tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomele musculare sunt severe şi produc discomfort zilnic, chiar dacă concentraţiile de CK sunt < 5 x LSN, întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere. Dacă simptomele dispar şi concentraţiile de CK revin la normal, reintroducerea apoi a statinei sau introducerea unei statine alternative se va face cu cea mai mică doză şi cu supravegherea atentă a pacientului. Tratamentul cu lovastatină trebuie întrerupt temporar cu câteva zile înaintea unei intervenţii chirurgicale şi în cazul în care survine orice stare medicală majoră sau chirurgicală. Măsuri pentru reducerea riscului de miopatie produs de interacţiunile medicamentoase Riscul de miopatie şi rabdomioliză este semnificativ crescut de utilizarea concomitentă a lovastatinei cu inhibitorii CYP3A4 puternici (cum sunt itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV, nefazodonă), cât şi de gemfibrozil, ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.2). Riscul de miopatie şi rabdomioliză este de asemenea crescut de utilizarea concomitentă a altor fibraţi, a dozelor de niacină care scad lipemia (> 1g/zi) sau de utilizarea concomitentă a amiodaronei sau a verapamilului cu doze crescute de lovastatină (vezi pct. 4.5). Prin urmare, referitor la inhibitorii CYP3A4, utilizarea lovastatinei concomitent cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, tratamentul cu lovastatină trebuie suspendat în cursul tratamentului. Mai mult, trebuie manifestată precauţie la asocierea lovastatinei cu unii inhibitori CYP3A4 mai puţin puternici: ciclosporină, verapamil (vezi pct. 4.2. şi pct. 4.5). Trebuie evitată administrarea lovastatinei concomitent cu consumul sucului de grapefruit. Doza de lovastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil, sau doze de niacină (> 1g/zi) care scad lipemia. Utilizarea asociată a lovastatinei cu gemfibrozil trebuie evitată, în afară de cazul când beneficiile par să depăşească riscurile crescute ale acestei asocieri medicamentoase. Beneficiile utilizării a 20 mg de lovastatină zilnic cu alţi fibraţi, niacină, ciclosporină sau danazol trebuie evaluate cu grijă faţă de riscurile potenţiale ale acestor combinaţii (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5). Utilizarea asociată a lovastatinei la doze mai mari de 40 de mg zilnic cu amiodaronă sau verapamil trebuie 3 evitată, în afară de cazul când beneficiul clinic pare să depăşească riscul crescut de miopatie (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5). Efecte hepatice Creşterea concentraţiilor serice de transaminază (> 3 ori LSN) poate să apară la pacienţii trataţi cu lovastatină, ele apărând în general în cursul a 3-12 luni de la începerea tratamentului. Este recomandată efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de tratament şi periodic în timpul tratamentului (de exemplu la 6 luni), în special la pacienţii cu boală hepatică, la pacienţii cu consum crescut de alcool etilic şi la pacienţii trataţi cu doze zilnice de lovastatină de 40 mg sau mai mari. Dacă concentraţia plasmatică de transaminază creşte mai mult de trei ori decât limita superioară a valorilor normale, beneficiul continuării tratamentului cu Lovastatină Arena trebuie evaluat faţă de riscul potenţial. Dacă concentraţiile transaminazei rămân ridicate sau chiar cresc în continuare, tratamentul trebuie întrerupt. Ca şi în cazul altor medicamente care scad lipemia după tratamentul cu Lovastatină Arena au fost raportate creşteri (< 3 x LSN) moderate ale transaminazelor serice. Aceste modificări au apărut curând după începerea tratamentului cu lovastatină, au fost adesea tranzitorii, nu au fost însoţite de nici un simptom iar întreruperea tratamentului nu a fost necesară. Lovastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boală hepatică. Boala hepatică activă este o contraindicaţie pentru utilizarea Lovastatină Arena (vezi pct. 4.3). Examinări oftalmologice Posibilitatea opacifierii cristalinului datorită îmbătrânirii poate creşte fără tratamentul cu un medicament. Rezultatele studiilor clinice pe termen lung nu indică faptul că lovastatina are un efect dăunător asupra cristalinului la om. Hipercolesterolemie familială homozigotică Lovastatină Arena nu este atât de eficace comparativ cu alte statine pentru pacienţii care suferă de hipercolesterolemie familială homozigotică rară. Aceasta poate fi datorată faptului că aceşti pacienţi nu au receptori LDL funcţionali. Lovastatină Arena pare mai mult decât uzual să crească concentraţiile transaminazei serice la aceşti pacienţi homozigotici. Hipertrigliceridemie Lovastatină Arena scade concentraţia trigliceridelor doar moderat şi, de aceea, utilizarea sa nu este indicată în cazurile în care hipertrigliceridemia este principala indicaţie terapeutică (în hiperlipidemia tip I, IV şi V). Comprimatele de lovastatină conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacodinamice Interacţiuni cu medicamente care scad lipemia care pot produce miopatie când sunt administrate ca monoterapie Riscul de miopatie, incluzând rabdomioliza, este crescut în timpul administrării concomitente cu gemfibrozil, fibraţi şi niacină (acid nicotinic) (> 1g/zi). Interacţiuni farmacocinetice Efecte ale altor medicamente asupra lovastatinei Interacţiuni ce implică CYP3A4 Lovastatina este un substrat al citocromului P450 3A4, dar nu are efect inhibitor asupra HMG-CoA 4 reductazei, de aceea nu pare să afecteze concentraţiile plasmatice ale altor medicamente metabolizate de CYP3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul miopatiei şi rabdomiolizei, prin creşterea concentraţiei plasmatice de HMG-CoA reductază cu activitate inhibitorie în timpul tratamentului cu lovastatină. Asemenea inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV şi nefazodonă. De aceea, asocierea cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină; claritromicină, telitromicină şi nefazodonă este contraindicată. Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină este inevitabil, tratamentul cu lovastatină trebuie suspendat în cursul tratamentului. Trebuie manifestată precauţie la asocierea lovastatinei cu unii inhibitori CYP3A4 mai puţin puternici: ciclosporină, verapamil (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5.). Ciclosporina Riscul miopatiei/rabdomiolizei este crescut prin administrarea concomitentă a ciclosporinei, în special cu doze mari de lovastatină (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). De aceea, doza de lovastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină. Deşi mecanismul nu este complet înţeles, ciclosporina creşte ASC a lovastatinei acid, probabil datorită în parte inhibiţiei CYP3A4. Danazol Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă a danazolului cu doze mari de lovastatină (vezi pct. 4.4 ). Amiodaronă şi verapamil Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut prin administrarea concomitentă de amiodaronă şi verapamil cu doze mari de inhibitori înrudiţi ai HMG-CoA reductazei (vezi pct. 4.4). De aceea, doza de lovastatină nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă sau verapamil, în afară de cazul când beneficiul clinic pare să depăşească riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză. Sucul de grapefruit Sucul de grapefruit inhibă citocromul P450 3A4. Ingerarea concomitentă a unor cantităţi mari (peste 1 litru pe zi) de suc de grapefruit şi lovastatină au scăzut semnificativ activitatea inhibitorie a HMG-CoA în plasmă. De aceea, trebuie evitată consumarea sucului de grapefruit în timpul tratamentului cu lovastatină. Anticoagulante orale Atunci când lovastatina şi derivaţii de cumarină sunt utilizaţi concomitent, timpul de protrombină poate fi prelungit la unii pacienţi. La pacienţii cu tratament anticoagulant, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea lovastatinei şi suficient de frecvent în timpul tratamentului iniţial, pentru a fi sigur că nu are loc o alterare semnificativă a timpului de protrombină. Imediat ce timpul de protrombină stabil a fost documentat, el poate fi determinat la intervalele recomandate uzual pentru pacienţii trataţi cu terapie cumarinică. Dacă doza de lovastatină este schimbată sau întreruptă, aceeaşi procedură trebuie să fie repetată. Tratamentul cu lovastatină nu a fost asociat cu sângerări sau alte schimbări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu sunt trataţi cu anticoagulante. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcină Lovastatină Arena este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu lovastatină la femeile gravide. Rareori au fost primite rapoarte privind anomaliile congenitale după expunerea intrauterină. Oricum, într-o analiză prospectivă a 200 de sarcini expuse în timpul primului trimestru la lovastatină sau la un alt inhibitor înrudit de HMG-CoA reductază, incidenţa anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea observată în populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient statistic pentru excluderea din incidenţa de fond a incidenţei de 2,5 ori sau mai mare a anomaliilor congenitale. Deşi nu există nici o dovadă că incidenţa anomaliilor congenitale la fătul pacientelor tratate cu lovastatină sau cu alt inhibitor înrudit de HMG-CoA reductază diferă de cea observată la populaţia generală, tratamentul 5 mamei cu lovastatină poate reduce concentraţiile fătului de mevalonat, care este un precursor în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de obicei, întreruperea în timpul sarcinii a medicamentelor care scad lipemia trebuie să aibă un mic impact asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară. Din aceste motive, Lovastatină Arena nu trebuie utilizată la femeile gravide, care încearcă să devină gravide sau suspectate a fi gravide. Tratamentul cu Lovastatină Arena va fi suspendat pe durata sarcinii sau până s-a stabilit că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3 ). Alăptare Nu se cunoaşte dacă lovastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită potenţialului de reacţii adverse severe, femeile tratate cu Lovastatină Arena trebuie să întrerupă alăptarea (vezi pct. 4.3). 4.7 Efecte aspura capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Lovastatina nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conducere vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Sunt prezentate frecvenţele următoarelor reacţii adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau a utilizării post-autorizare, pe baza proporţiei incidenţei din studiile clinice mari, pe termen lung, controlate cu placebo. Frecvenţele reacţiilor adverse enumerate mai jos sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1000, < 1/100), rare (> 1/10000, < 1/1000), sau foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţii adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tulburări metabolice şi de nutriţie: Rare: anorexie Tulburări ale sistemului nervos: Rare: cefalee, parestezie, ameţeală, neuropatie periferică, disgeuzie, insomnie, anxietate, tulburări ale somnului. Tulburări oculare Rare: vedere înceţoşată, diplopie. Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente: constipaţie, dispepsie Rare: durere abdominală, flatulenţă, diaree, greaţă, vărsături, uscăciunea gurii Tulburări hepato-biliare Rare: hepatită/icter Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: prurit Rare: alopecie, urticarie, eritem multiform, incluzând sindromul Steven Johnson şi necroliză epidermică toxică. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Rare: miopatie, rabdomioliză, mialgie, crampe musculare. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare: astenie Un sindrom aparent de hipersensibilitate s-a raportat rareori, care a inclus unele din următoarele trăsături: anafilaxie, angioedem, sindrom similar lupusului eritematos, polimialgie reumatică, vasculită, 6 trombocitopenie, leucopenie, euzinofilie, anemie hemolitică, anticorpi nucleari pozitiv, ESR crescut, artrită şi artralgie, urticarie, astenie, fotosensibilitate, febră, înroşire, dispnee şi stare de rău indefinit. Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente: creşteri ale transaminazelor serice (> 3 x LSN) (vezi pct. 4.4). Rare: alte anomalii ale testelor funcţiei hepatice, incluzând creşteri ale fosfatazei alcaline şi ale bilirubinei; creşteri ale concentraţiilor serice de CK (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 4.9 Supradozaj Nu poate fi recomandat nici un tratament specific până când nu se va obţine o experienţă cu supradozajul lovastatinei. Trebuie adoptate măsurile normale şi monitorizarea funcţiei hepatice. Capacitatea lovastatinei şi a metaboliţilor săi pentru dializă nu este încă cunoscută. La cinci voluntari sănătoşi li s-a administrat până la 200 mg lovastatină, ca o doză unică, fără reacţii adverse semnificative clinic. Au fost raportate cazuri izolate de supradozare accidentală. Nici unul dintre pacienţii nu a avut simptome specifice şi toţi şi-au revenit fără sechele. Cea mai mare doză a fost 5-6 g. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipertrigliceridemiante, inhibitori ai CoA-REDUCTAZEI, codul ATC: C10AA02. Lovastatina, o lactonă inactivă, este hidrolizată la forma corespunzătoare hidroxiacid după administrare orală. Acest acid inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductaza, o enzimă care catalizează etapa primară şi limitativă a biosintezei colesterolului. În studiile clinice, lovastatina a redus concentraţiile plasmatice de colesterol total, de LDL-colesterol şi de VLDL-colesterol (lipoproteină cu densitate mică şi lipoproteină cu densitate foarte mică). Lovastatina a determinat de asemenea o creştere moderată a HDL-colesterol (lipoproteină cu densitate mare) şi reducerea trigliceridelor plasmatice. Forma activă a lovastatinei este un inhibitor specific al HMG-CoA reductazei, enzima care catalizează conversia HMG-CoA reductazei în mevalonat. Deoarece conversia HMG-CoA reductazei în mevalonat este o etapă primară a biosintezei colesterolului, se crede că tratamentul cu lovastatină nu determină acumularea unor steroli toxici. Mai mult, însăşi HMG-CoA reductaza este rapid convertită în acetil-CoA, care este parte a multor procese de biosinteză în organism. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Lovastatina este o lactonă rapid hidrolizată in vivo în forma corespunzătoare β - hidroxiacid, un inhibitor potent de HMG – CoA reductază. După administrarea orală de lovastatină marcată cu C14, 10% din doză a fost excretată în urină şi 83% în fecale. Proporţia excretată în fecale, reprezentând echivalentul medicamentului absorbit excretat în bilă, 7 apreciat prin radioactivitate (lovastatina şi metaboliti C14), atinge un maxim la 2 ore şi scade rapid la aproximavix 10% din valoarea maximă la 24 ore după administrare. Absorbţia lovastatinei estimată relativ la o doza intravenoasă de referinţă a fost de aproximativ 30% din doza orală la fiecare dintre cele 4 specii de animale testate. În studiile la animale, după administrare orală, lovastatina a avut o selectivitate mare pentru ficat, unde a atins concentraţii substanţial mai mari decât în alte ţesuturi. Lovastatina prezintă fenomen extensiv de prim pasaj hepatic, principalul său loc de acţiune, cu excreţia ulterioară a metaboliţilor săi în bilă. Ca o consecinţă a extracţiei hepatice extensive a lovastatinei, disponibilitatea medicamentului în circulaţia generală este mică şi variabilă. Într-un studiu la 4 pacienţi hipercolesterolemici care au primit o singură doză, s-a estimat că mai puţin de 5% din doza orală de lovastatina a ajuns în circulatia generală ca inhibitor activ. După administrarea comprimatelor de lovastatina, coeficientul de variaţie, calculat ca medie a variaţiilor individuale, a fost de aproximativ 40% din AUC a activitătii inhibitorii totale în circulaţia generală. Atât lovastatina cât şi metabolitul său β-hidroxiacid sunt legaţi de proteinele plasmatice umane în proporţie mare (>95%). Studiile la animale au arătat că lovastatina traversează bariera hematoencefalică şi placentară. Principalii metaboliţi activi prezenţi în plasma umană sunt β-hidroxiacidul lovastatinei şi derivatul său 6’- hidroxi şi doi metaboliţi suplimentari. Concentraţiile plasmatice maxime, atât ale inhibitorilor activi cât şi ale celor totali, au fost atinse în 2-4 ore de la administrare. În timp ce dozele terapeutice recomandate sunt între 20 şi 80 mg/zi, linearitatea activităţii inhibitorii în circulatia generală a fost stabilită printr-un studiu ce a utilizat o singură doză de lovastatina de 60-120 mg. Cu doza zilnică unică, concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor totali au atins un nivel constant între a doua şi a treia zi de tratament. Atunci când lovastatina a fost administrată pe stomacul gol, concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor totali au fost în medie de două treimi faţă de cele observate în cazul administrării lovastatinei după o masă test standard. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei de 10-30 ml/min), concentraţia plasmatică a inhibitorilor totali după o singură doză de lovastatină a fost de aproximativ două ori mai mare decât cea obţinută la voluntarii sănătoşi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Administrarea repetată a lovastatinei în doze mari a avut efecte toxice la diferite specii de animale, care au fost atribuite unei acţiuni farmacologice excesive. Principalele organe ţintă au fost ficatul şi SNC. In studiile la câini, după administrarea lovastatinei în doze mari a apărut cataracta; oricum, pe baza concentraţiilor ASC, pare să fie o margine de siguranţă suficient de mare în legătură cu doza terapeutică la om. În studii toxicologice genetice in vitro şi in vivo, nu s-a obţinut dovada potenţialului genotoxic. O incidenţă crescută a tumorilor s-a observat după administrarea lovastatinei în studiile pe termen lung efectuate la şoarece şi şobolan, pentru detectarea potenţialului tumorigen. Specii Şobolan Şoarece Expunere relativă (prin comparaţie cu doza terapeutică la om) pe baza concentraţiilor ASC 2-7 1-2 Şoarece Şoarece 3-4 4 Tumori observate Carcinoame hepatocelulare Papiloame în epiteliul scuamos (non- glandular) al mucoasei gastrice* Carcinoame hepatocelulare şi adenoame Adenoame pulmonare * La om mucoasa gastrică constă exclusiv din epiteliu glandular. Semnificaţia acestor rezultate pentru tratamentul pe termen lung la om nu este clară încă. În studiile toxicologice privind reproducerea, după administrarea dozelor mari (800 mg/kg/zi) la şobolani şi şoareci au apărut la fetuşi malformaţii scheletale. La iepuri, cu doze de până la 15 mg/kg/zi nu au fost observate malformaţiii la puii născuţi. Fertilitatea a fost afectată la câini, cu doze de la 20 mg/kg/zi, dar studiile privind fertilitatea efectuate la şobolani s-au dovedit negative. 8 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Amidon de porumb pregelatinizat Celuloză microcristalină Butilhidroxianisol (E 320) Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Nu sunt necesare condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC / Al a 10 comprimate Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC / Al a 20 comprimate Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC / Al a 14 comprimate Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC / Al a 10 comprimate Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC / Al a 10 comprimate Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC / Al a 20 comprimate Cutie cu 6 blistere din PVC-PVDC / Al a 14 comprimate Cutie cu 7 blistere din PVC-PVDC / Al a 14 comprimate Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC / Al a 20 comprimate Cutie cu 8 blistere din PVC-PVDC / Al a 14 comprimate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ARENA GROUP S.A Str. Ştefan Mihăileanu, Nr. 31, Etaj 1, Ap. 1 Sector 2, cod 024022, Bucureşti România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12692/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare –Martie 2006 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2019 9 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2019 10